L'induction de DeltaFosB dans le cortex orbitofrontal potentialise la sensibilisation locomotrice malgré l'atténuation du dysfonctionnement cognitif provoqué par la cocaïne. (2009)

COMMENTAIRES: Une étude montre que DelatFosB peut causer tous les deux sensibilisation et désensibilisation (tolérance). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, S Chakravarty, Nestler EJ.

Source

Département de psychiatrie, Centre médical Southwestern de l'Université du Texas, 5323, boulevard Harry Hines, Dallas, TX, 75390-9070, États-Unis. [email protected]

Abstrait

Les effets de dépendance les médicaments changent au fil des utilisations répétées: de nombreuses personnes deviennent tolérantes à leurs effets agréables mais également plus sensibles aux séquelles négatives (par exemple, anxiété, paranoïa et besoin impérieux de drogue). Comprendre les mécanismes qui sous-tendent cette tolérance et cette sensibilisation peut fournir des informations précieuses sur les fondements de la toxicomanie et dépendance. Nous avons récemment montré que l’administration chronique de cocaïne réduit la capacité d’une injection aiguë de cocaïne à influer sur l’impulsivité chez le rat. Cependant, les animaux deviennent plus impulsifs lors du retrait de l'auto-administration de cocaïne. Nous avons également montré que l'administration chronique de cocaïne augmente l'expression du facteur de transcription DeltaFosB dans le cortex orbitofrontal (OFC). Imiter cette élévation du DeltaFosB OFC induite par le médicament par transfert de gène à médiation virale imite ces changements comportementaux: la surexpression de DeltaFosB dans l'OFC induit une tolérance aux effets d'une exposition aiguë à la cocaïne, mais sensibilise les rats aux séquelles cognitives du sevrage. Nous rapportons ici de nouvelles données démontrant que l'augmentation de DeltaFosB dans l'OFC sensibilise également les animaux aux propriétés locomotrices de la cocaïne. UNEL'analyse du tissu du noyau accumbens prélevé sur des rats surexprimant DeltaFosB dans l'OFC et traités de manière chronique avec une solution saline ou de la cocaïne ne permet pas de soutenir l'hypothèse selon laquelle l'augmentation de l'OFC DeltaFosB potentialise la sensibilisation via le noyau accumbens. Ces données suggèrent que la tolérance et la sensibilisation aux nombreux effets de la cocaïne, bien que des processus apparemment opposés, peuvent être induites en parallèle via le même mécanisme biologique dans la même région cérébrale, et que les changements induits par la drogue dans l'expression des gènes dans l'OFC jouent un rôle important. dans de multiples aspects de dépendance.

1. Introduction

TLes phénomènes de tolérance et de sensibilisation sont au cœur des théories actuelles sur la toxicomanie. Lorsqu’on considère les critères (1994) du trouble de la toxicomanie du Manuel diagnostique et statistique (American Psychiatric Association DSM IV), l’un des principaux symptômes est que le toxicomane devient tolérant aux effets agréables du médicament et qu’il a besoin de plus de médicament pour atteindre le même objectif. "haute". Cependant, la tolérance ne se développe pas avec la même rapidité pour l’ensemble des effets d’un médicament, ce qui entraîne des surdoses fatales lorsque les utilisateurs augmentent leur consommation de drogue. Les usagers de drogues chroniques deviennent également sensibilisés, plutôt que tolérants, à d'autres aspects de l'expérience de la drogue. Bien que le plaisir procuré par la consommation de drogue diminue progressivement, le désir de prendre de la drogue augmente et les toxicomanes sont souvent sensibilisés aux effets négatifs de la drogue (par exemple, anxiété, paranoïa) ainsi qu'au pouvoir des signaux associés à la drogue pour déclencher la drogue. comportement de gravure et de recherche (Robinson et Berridge, 1993). En comprenant les mécanismes biologiques qui sous-tendent la sensibilisation et la tolérance à une drogue, on espère trouver des moyens de renverser ou d’empêcher le processus de toxicomanie.

En conséquence, le phénomène de sensibilisation locomotrice a fait l’objet de nombreuses recherches, en particulier chez les rongeurs de laboratoire (voir (Pierce et Kalivas, 1997) pour évaluation). Les drogues psychostimulantes comme la cocaïne et l’amphétamine augmentent l’activité locomotrice. Après une administration répétée, cette réponse devient sensibilisée et l'animal devient nettement plus hyperactif après une provocation aiguë par le médicament. Il est maintenant bien établi que la sensibilisation locomotriceCela dépend des modifications de la signalisation dopaminergique et glutamatergique dans le noyau accumbens (NAc) (voir (Kalivas et Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Wolf, 1998). Une pléthore de protéines de signalisation moléculaires ont également été identifiées qui pourraient contribuer à l'expression de cette réponse motrice sensibilisée. Une de ces protéines est le facteur de transcription ΔFosB, qui est augmenté dans le NAc et le striatum dorsal après l’administration chronique, mais non aiguë, de nombreux médicaments addictifs (Nestler, 2008). jeL'augmentation des niveaux de NAc de ΔFosB augmente la sensibilisation locomotrice à la cocaïne, augmente la préférence de lieu conditionnée pour la drogue et facilite également l'auto-administration de cocaïne (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Il semblerait donc que l'induction de ΔFosB dans l'ANc facilite le développement de l'état dépendant.

Il est de plus en plus reconnu que l'exposition répétée à des drogues entraînant une dépendance affecte des fonctions cognitives supérieures, telles que la prise de décision et le contrôle de l'impulsion, et que cela a un impact crucial sur la rechute à la recherche de drogue (Bechara, 2005; Garavan et Hester, 2007; Jentsch et Taylor, 1999). Des déficits de contrôle de l’impulsion ont été observés chez des toxicomanes à la cocaïne récemment abstinents, ainsi que chez des consommateurs d’autres drogues (par exemple (Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). On a émis l'hypothèse que cette impulsivité provenait de l'hypoactivité dans le cortex orbitofrontal (OFC) observée dans ces populations (Kalivas et Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow et Fowler, 2000). Nous avons récemment observé que l'administration répétée de cocaïne augmentait les niveaux de ΔFosB dans l'OFC, et que le fait de simuler cette induction en infusant un virus adéno-associé (AAV) conçu pour surexprimer AFAb dans l'OFC (transfert de gène à médiation virale) semble activer les inhibiteurs locaux. circuits (Winstanley et al., 2007). Des niveaux élevés de OFC ΔFosB peuvent donc théoriquement contribuer aux changements induits par le médicament dans le contrôle des impulsions.

Nous avons récemment terminé une série d'études pour vérifier cette hypothèse et déterminer les effets de l'administration aiguë et chronique de cocaïne sur deux mesures de l'impulsivité chez le rat: le niveau de réponse prématurée (impulsive) à la tâche de temps de réaction en série à cinq choix ( 5CSRT) et la sélection d’un petit immédiat par rapport à une récompense différée plus importante dans une tâche d’escompte de retard (Winstanley et al., 2007). Nous avons observé que la cocaïne aiguë augmentait la réponse impulsive sur le 5CSRT tout en diminuant le choix impulsif de la petite récompense immédiate dans le paradigme de la réduction des délais, imitant les effets de l’amphétamine. Ce type de comportement - augmentation de l’action impulsive et diminution du choix impulsif - a été interprété comme une augmentation de la motivation incitative à la récompense (Uslaner et Robinson, 2006). Cependant, après une administration répétée de cocaïne, les rats ne présentaient plus de tels changements prononcés dans l'impulsivité, comme s'ils étaient devenus tolérants à ces effets cognitifs du médicament. Ceci contraste avec la réponse locomotrice sensibilisée à la cocaïne observée après l'administration chronique décrite ci-dessus. En outre, la surexpression de ΔFosB dans l'OFC imitait les effets du traitement chronique de la cocaïne: les effets de la cocaïne aiguë sur la performance du 5CSRT et des tâches de réduction de délai étaient atténués chez ces animaux, comme s'ils avaient déjà développé une tolérance aux drogues. ' effets.

Cependant, bien que l'augmentation de ΔFosB dans l'OFC ait empêché la cocaïne aiguë d'augmenter l'impulsivité, cette même manipulation a en fait augmenté l'impulsivité pendant le sevrage. un régime d’auto-administration de la cocaïne à long accès (Winstanley et al., 2008). La performance cognitive de ces animaux était donc moins affectée lorsque la cocaïne était à bord, mais ils étaient plus vulnérables aux déficits de contrôle des impulsions pendant le sevrage. La même manipulation - augmentation de ΔFosB dans l'OFC - peut donc accroître la tolérance ou la sensibilité aux aspects des effets de la cocaïne. Nous rapportons ici de nouvelles données supplémentaires montrant que les animaux ayant montré une réponse émoussée à une provocation aiguë à la cocaïne dans les tests d’impulsivité à la suite de la surexpression de ΔFosB dans l’OFC ont également été sensibilisés aux actions stimulantes locomotrices de la cocaïne. Ainsi, une tolérance et une sensibilisation à différents aspects des effets de la cocaïne ont été observées chez les mêmes sujets. Etant donné le rôle prononcé de l'ANc dans la sensibilisation locomotrice et l'absence de données impliquant l'OFC dans la régulation motrice, nous avons émis l'hypothèse que l'augmentation de ΔFosB dans l'OFC aurait pu améliorer la réponse motrice à la cocaïne en modifiant la fonction dans cette région striatale. Nous avons donc mené une expérience distincte utilisant la PCR en temps réel pour déterminer si l’augmentation de ΔFosB dans l’OFC modifiait l’expression génique dans le NAc de manière à améliorer la sensibilisation locomotrice.

2. Méthodes

Toutes les expériences ont été effectuées en stricte conformité avec le Guide des soins de santé et d’utilisation des animaux de laboratoire du NIH et ont été approuvées par le Comité pour l’utilisation et le traitement des animaux en établissement à UT Southwestern.

2.1. Sujets

Des rats mâles Long Evans (poids initial: 275 – 300 g; Charles River, Kingston, RI) ont été logés deux par deux sous un cycle d'éclairage inversé (les lumières de 21.00 – 09.00) dans une salle de colonie à climat contrôlé. Animaux dans l'expérience comportementale (n= 84) étaient des aliments limités à 85% de leur poids en alimentation libre et maintenus à 14 g de nourriture pour rat par jour. L'eau était disponible ad libitum. Des tests comportementaux ont eu lieu entre 09.00 et 19.00 cinq jours par semaine. Les animaux utilisés pour générer du tissu cérébral lors des expériences de qPCR avaient librement accès à la nourriture et à l’eau (n= 16). Ces animaux avaient libre accès à la nourriture et à l'eau.

2.2. Chirurgie

Les rats ont reçu des injections intra-OFC de AAV-GFP, AAV-AFOSB ou AAV-AAJD en utilisant les techniques stéréotaxiques standard décritesWinstanley et al., 2007). Les rats ont été anesthésiés avec de la kétamine (Ketaset, 100, mg / kg, injection intramusculaire) et de la xylazine (10, mg / kg, les deux médicaments de Henry Schein, Melville, NY). Les AAV ont été injectés dans l'OFC en utilisant un injecteur en acier inoxydable de calibre 31 (Small Parts, Floride, États-Unis) fixé à une pompe à micro-perfusion Hamilton par un tube en polyéthylène (Instech Solomon, Pennsylvanie, États-Unis). Les vecteurs viraux ont été perfusés à un débit de 0.1 μl / min selon les coordonnées suivantes extraites d’un atlas stéréotaxique (Paxinos et Watson, 1998): site 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV −3.4, 0.4 μl: site 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV −3.6 μl: site 0.6 AP ± 3, L ± 3.2, DV −XNX, DV −XN, 2.6 μl (voir (Hommel et al., 2003) pour plus de détails sur la préparation de l'AAV). La coordonnée AP (antéropostérieure) a été prise de bregma, la coordonnée L (latérale) de la ligne médiane et la coordonnée DV (dorsoventral) de la dure-mère. Les animaux ont eu une semaine pour se remettre de l'opération avant le début de tout test de comportement (expérience 1) ou de l'administration du médicament (expérience 2).

2.3. Conception expérimentale

Les données sur la sensibilisation locomotrice ont été obtenues chez des animaux ayant subi une série de tests comportementaux pour mesurer les séquelles cognitives d'une exposition chronique au médicament. Ces données ont déjà été publiées (Winstanley et al., 2007). En bref, les rats ont été entraînés à exécuter le 5CSRT ou la tâche de réduction de délai. Ils ont ensuite été divisés en trois groupes appariés pour obtenir des performances de base. Un virus adéno-associé (AAV2) surexprimant ΔFosB (Zachariou et al., 2006) a été perfusé sélectivement dans le COF d'un groupe à l'aide de techniques chirurgicales stéréotaxiques standard (voir ci-dessous), imitant ainsi l'induction de cette protéine par une administration chronique de cocaïne. Un deuxième groupe a reçu des perfusions intra-OFC de AAV-ΔJunD. AAV-GFP (protéine fluorescente verte) a été utilisé pour le groupe témoin. Une fois la base postopératoire stable établie, les effets de la cocaïne aiguë (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) ont été déterminés à la tâche. Pour évaluer si une administration chronique de cocaïne modifie les effets cognitifs d'une exposition aiguë à la cocaïne, les animaux ont ensuite été appariés à la fois dans et entre leurs groupes de chirurgie en deux groupes égaux. Un groupe a été traité de façon chronique avec une solution saline, l'autre avec de la cocaïne (2 × 15 mg / kg) pendant les jours 21. Deux semaines après la fin du traitement pour toxicomanes, les problèmes de cocaïne aiguë ont été répétés à la tâche. Une semaine plus tard, la réponse locomotrice à la cocaïne était évaluée.

2.4. Réponse locomotrice à la cocaïne

L'activité locomotrice a été évaluée dans des cages individuelles (25 cm × 45 cm × 21 cm) en utilisant un système d'activité photobeam (PAS) (PAS: San Diego Instruments, San Diego, Californie). L'activité dans chaque cage a été mesurée par des photobeams 7 traversant la largeur de la cage, 6 cm et 3 cm du fond de la cage. Les données ont été rassemblées sur des corbeilles min 5 à l'aide du logiciel PAS (version 2, San Diego Instruments, San Diego, Californie). Après 30 min, les animaux ont reçu une injection de cocaïne (15 mg / kg ip) et l’activité locomotrice a été surveillée pendant une période supplémentaire de 60 min.

2.5. Quantification de l'ARNm

Les rats ont reçu des injections intra-OFC d'AAV-GFP ou d'AAV-AFOSB, suivies d'injections 21 deux fois par jour de solution saline ou de cocaïne, exactement comme décrit pour les expériences comportementales. Les animaux ont été utilisés 24 h après la dernière injection de solution saline ou de cocaïne. Les rats ont été tués par décapitation. Les cerveaux ont été extraits rapidement et des poinçons calibrés 1 d'épaisseur 12 bilatéraux en mm d'épaisseur ont été obtenus et immédiatement congelés et stockés à -80 ° C jusqu'à l'isolement de l'ARN. Les poinçons de l’OFC ont également été prélevés pour analyse par micropuce à ADN, ce qui a confirmé la réussite du transfert de gène à médiation virale dans cette région (voirWinstanley et al., 2007) pour des résultats plus détaillés). L'ARN a été extrait des échantillons NAc en utilisant le réactif ARN Stat-60 (Teltest, Houston, TX) conformément aux instructions du fabricant. L'ADN contaminant a été éliminé avec un traitement à la DNase (ADN-Free, numéro de catalogue 1906, Ambion, Austin TX). L'ARN purifié a été soumis à une transcription inverse en ADNc (Synthèse de premier brin Superscript, n ° de catalogue 12371-019; Invitrogen). Les transcriptions des gènes d'intérêt ont été quantifiées à l'aide d'une qPCR en temps réel (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, Californie) sur un thermocycleur à puits Stratagene (La Jolla, Californie) Mx5000p 96. Toutes les amorces ont été synthétisées sur mesure par Operon (Huntsville, AL; voir Tableau 1 pour les séquences) et validés pour la linéarité et la spécificité avant les expériences. Toutes les données de PCR ont été normalisées à des niveaux de glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH), qui n’a pas été modifié par un traitement à la cocaïne, selon la formule suivante: ΔCt =Ct(gène d'intérêt) - Ct (GAPDH). Les niveaux d'expression ajustés à la fois pour les rats AAV-AFOSB et AAV-GFP ayant reçu de la cocaïne et pour les rats AAV-AFOSB ayant reçu une solution saline chronique ont ensuite été calculés par rapport aux témoins (groupe AAV-GFP recevant une solution saline chronique):Ct = ΔCt - ΔCt (groupe de contrôle). Conformément aux pratiques recommandées sur le terrain (Livak et Schmittgen, 2001), les niveaux d'expression relatifs aux contrôles ont ensuite été calculés à l'aide de l'expression suivante: 2−ΔΔCt.

Tableau 1  

Tableau 1

Séquence d'amorces utilisées pour quantifier les niveaux d'ADNc via une PCR en temps réel.

2.6. Drogues

Le chlorhydrate de cocaïne (Sigma, St. Louis, Missouri) a été dissous dans une solution saline% 0.9 dans un volume de 1 ml / kg et administré par injection ip. Les doses ont été calculées en tant que sel.

2.7. L'analyse des données

Toutes les données ont été analysées à l'aide du logiciel SPSS (SPSS, Chicago, IL). Les données locomotrices ont été soumises à une ANOVA multifactorielle avec chirurgie (deux niveaux: GFP vs ΔFosB ou ΔJunD) et un traitement chronique (deux niveaux, sérum physiologique et cocaïne chronique) en fonction du facteur et du facteur temps en tant que facteur intra-sujet. Les données des expériences de PCR en temps réel ont été analysées par ANOVA univariée avec chirurgie (deux niveaux: GFP vs ΔFosB) et traitement chronique (deux niveaux, salin chronique et cocaïne chronique) en tant que facteurs fixes. Les principaux effets ont été suivis par des échantillons indépendants t-tests le cas échéant.

3. Résultats

Expérience 1

L’administration chronique de cocaïne entraîne une sensibilisation aux effets hyperlocomoteurs de la cocaïne aiguë imitée par ΔFosB

Comme on pouvait s’y attendre, une forte sensibilisation locomotrice a été observée chez les animaux témoins après une exposition chronique à la cocaïne, les animaux traités de façon chronique à la cocaïne présentant une hyperactivité accrue en réponse à la provocation aiguë par la cocaïne (Fig. 1A, traitement chronique: F1,34 = 4.325, p<0.045). Animaux surexprimant ΔJunD, un mutant négatif dominant de JunD qui agit comme un antagoniste de ΔFosB (Zachariou et al., 2006), dans l’OFC étaient impossibles à distinguer des animaux témoins (Fig. 1C, GFP vs ΔJunD, groupe: F1, 56 = 1.509, NS). Cependant, les animaux surexprimant ΔFosB dans l’OFC ayant reçu des injections répétées de solution saline semblaient «pré-sensibilisés»: ils présentaient une réponse locomotrice accrue à la cocaïne aiguë, impossible à distinguer de la réponse sensibilisée de leurs homologues traités avec de la cocaïne chronique (Fig. 1B, Chirurgie GFP vs ΔFosB × traitement chronique: F1, 56 = 3.926, p<0.052; ΔFosB uniquement: traitement chronique: F1,22 = 0.664, NS). Les animaux ΔFosB étaient légèrement hyperactifs au cours de la première minute 15 d’être placés dans les loges locomotrices (GFP vs ΔFosB, chirurgie: F1,56 = 4.229, p <0.04), mais les niveaux d'activité locomotrice étaient comparables à ceux des témoins dans les 15 minutes précédant l'administration de cocaïne (chirurgie: F1, 56 = 0.138, NS).

Fig. 1  

Fig. 1

Sensibilisation locomotrice à la cocaïne. La cocaïne aiguë a entraîné une augmentation plus importante de l'activité locomotrice chez les animaux témoins traités chroniquement avec de la cocaïne par rapport à une solution saline (panneau A). Chez les animaux surexprimant ΔFosB (panneau B), ceux traités avec une solution saline répétée (plus …)

Considérant que, lorsqu’ils ont reçu de la cocaïne lors du 5CSRT, les mêmes animaux ont montré une capacité relativement accrue à empêcher les réponses motrices prématurées, cette hyperactivité semble spécifique à la locomotion ambulatoire, c’est-à-dire le type de mouvement généralement enregistré dans les études de sensibilisation locomotrice. Bien qu'une activité accrue en réponse à des médicaments stimulants puisse refléter un profil anxiogénique, la surexpression de ΔFosB au sein de l'OFC n'augmente pas l'anxiété mesurée à l'aide du test labyrinthe élevé ou en champ ouvert (données non présentées). Les animaux étaient également bien habitués aux injections IP et les injections de solution saline n’altéraient pas leurs performances cognitives (Winstanley et al., 2007), cet effet moteur ne peut donc être attribué à une réponse générale à une injection IP. En résumé, ces résultats indiquent que l’induction de ΔFosB dans l’OFC est suffisante (mais pas nécessaire) pour les réactions locomotrices sensibilisées répondant à la cocaïne, même si ΔFosB dans la même région entraîne une tolérance aux effets de la cocaïne sur la motivation et l’impulsivité (Winstanley et al., 2007).

Expérience 2

L'administration chronique de cocaïne module l'expression des gènes dans le NAc

Si une molécule particulière dans le NAc contribuait à la réponse pré-sensibilisée observée dans le groupe traité avec la solution saline AAV-ΔFosB, alors nous nous attendrions à voir une réponse biochimique similaire chez ces animaux par rapport aux animaux des groupes AAV-GFP et Groupes AAV-AFOSB traités de façon chronique à la cocaïne. De plus, les animaux du groupe AAV-GFP traités avec une solution saline ne devraient pas montrer cette réponse car ils ne sont pas sensibilisés à la cocaïne. Ce schéma de résultats se traduirait par une interaction médicamenteuse × chirurgie significative, étayée par un nombre significatif d'échantillons indépendants t-test comparant les moyennes des groupes traités avec la solution saline AAV-GFP et AAV-AFOSB, plus les groupes traités avec la cocaïne AAV-AFOSB et AAV-GFP. Les principaux effets du traitement médicamenteux ou de la chirurgie confirmeraient que la cocaïne chronique ou la surexpression de ΔFosB dans l’OFC pourrait moduler la molécule cible dans le NAc, mais cette observation est insuffisante pour expliquer la réponse locomotrice sensibilisée observée dans le groupe traité avec le sérum physiologique AAV-ΔFosB. . Les tissus d'un animal ayant reçu des perfusions intra-OFC de AAV-GFP et des injections répétées de cocaïne n'ont pas pu être analysés en raison du rendement exceptionnellement faible en ARN. Dans cette expérience, nous nous sommes concentrés sur plusieurs gènes qui ont été impliqués dans la sensibilisation locomotrice à la cocaïne (voir la discussion).

3.1. ΔFosB / FosB

Les taux d’ARNm de FosB dans la NAc n’ont pas été altérés par un traitement médicamenteux chronique (Fig. 2A, drogue: F1,14 = 1.179, ns) ou expression de ΔFosB dans l’OFC (chirurgie: F1, 14 = 0.235, ns). Cependant, les concentrations de ΔFosB étaient significativement plus élevées chez les animaux traités de façon chronique à la cocaïne, conformément aux rapports antérieurs (Chen et al., 1997); Fig. 2B, drogue: F1,14 = 7.140, p<0.022). Fait intéressant, la quantité d'ARNm de ΔFosB dans la NAc des animaux traités avec une solution saline était plus faible chez ceux chez lesquels ce facteur de transcription avait été surexprimé dans l'OFC (médicament: F1,14 = 9.362, p<0.011). Cependant, l'absence d'interaction médicament-chirurgie indique que le traitement chronique à la cocaïne avait le même effet dans les groupes traités par AAV-GFP et AAV-ΔFosB, augmentant proportionnellement les taux de ΔFosB dans une mesure similaire (médicament × chirurgie: F1, 14 = 0.302, ns).

Fig. 2  

Fig. 2

Changements dans l'ARNm dans la NAc d'animaux surexprimant soit la GFP, soit le ΔFosB dans l'OFC, et traités chroniquement avec une solution saline ou de la cocaïne. Les données indiquent des changements de plis linéaires dans l'expression en proportion des valeurs de contrôle. Les données présentées sont (plus …)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Il n’existait aucune augmentation de l’expression de 24 h après la dernière exposition au médicament dans Arc (protéine liée au cytosquelette liée à l’activité), pas plus que l’augmentation de ΔFosB dans les niveaux de modification par l’OFC de l’ARNm d’arc dans le NAc (Fig. 2C, drogue: F1.14 = 1.416, ns; chirurgie: F1,14 = 1.304, ns). De même, aucun changement n’a été observé dans l’expression de CREB (protéine de liaison à l’élément de réponse de l’AMPP) (Fig. 2D, drogue: F1,14 = 0.004, ns; chirurgie: F1,14 = 0.053, ns). Cependant, l'administration chronique de cocaïne a considérablement augmenté les niveaux d'ARNm de PSD95 (protéine de densité postsynaptique de 95 kD) (Fig. 2E, drogue: F1,14 = 11.275, p <0.006), mais cette augmentation était similaire dans les groupes AAV-GFP et AAV-ΔFosB (chirurgie: F1, 14 = 0.680, ns; médicament × chirurgie: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Niveaux d'ARNm pour la dopamine D2 récepteurs ont augmenté après l'administration chronique de cocaïne (Fig. 2F, drogue: F1,14 = 7.994, p<0.016), mais cette augmentation n'a pas été affectée par la surexpression de ΔFosB dans l'OFC (chirurgie: F1, 14 = 0.524, ns; médicament × chirurgie: F1,14 = 0.291, ns). niveaux d'ARNm du GABAB récepteur présentait un profil similaire, avec des niveaux augmentant légèrement mais significativement après une exposition répétée à la cocaïne, quelle que soit la manipulation virale (Fig. 2G, drogue: F1,14 = 5.644, p <0.037; chirurgie: F1, 14 = 0.000, ns; médicament × chirurgie: F1,14 = 0.463, ns). Toutefois, aucune manipulation n'a eu d'incidence sur les niveaux des sous-unités des récepteurs du glutamate AMPA, GluR1 et GluR2, bien qu'une légère tendance à l'augmentation du nombre de GluR2 à la suite d'un traitement chronique par la cocaïne ait été observée (Fig. 2H, GluR1: drogue: F1,14 = 0.285, ns; chirurgie: F1, 14 = 0.323, ns; médicament × chirurgie: F1,14 = 0.224, ns; Fig. 2I, GluR2: drogue: F1,14 = 3.399, p <0.092; chirurgie: F1, 14 = 0.981, ns; médicament × chirurgie: F1,14 = 0.449, ns).

En résumé, bien que le traitement chronique à la cocaïne ait modifié les niveaux d'ARNm pour un certain nombre de gènes testés dans le NAc, nous n'avons pas constaté d'augmentation correspondante de l'expression de ces gènes chez des rats traités avec une solution saline surexprimant ΔFosB dans l'OFC. Ces résultats suggèrent que ces gènes particuliers ne sont pas impliqués dans l'augmentation de la réponse locomotrice observée dans ce groupe.

4. Discussion

Nous montrons ici que la surexpression de ΔFosB chez les rats sensibilisés par l’OFC aux actions stimulantes locomotrices de la cocaïne, imitant les actions de l’administration chronique de cocaïne. Nous avons précédemment montré que les performances de ces mêmes animaux sur les paradigmes 5CSRT et à retardement sont moins affectées par la cocaïne aiguë et qu'un effet similaire à celui de la tolérance est observé après une exposition répétée à la cocaïne. Ainsi, la sensibilisation et la tolérance à différentes actions de la cocaïne peuvent être observées chez les mêmes animaux, les deux adaptations étant médiées par la même molécule, ΔFosB, agissant dans la même région du cerveau. Le fait que les deux phénomènes puissent être simultanément induits en imitant l'une des actions de la cocaïne sur un seul locus frontocortical souligne l'importance des régions corticales dans les séquelles de la prise chronique de drogue. De plus, ces données suggèrent que la tolérance et la sensibilisation reflètent deux aspects apparemment opposés, mais intimement liés, de la réponse aux drogues entraînant une dépendance.

Etant donné que l'augmentation de l'expression de ΔFosB dans le NAc est essentielle au développement de la sensibilisation locomotrice, une hypothèse plausible aurait été que la surexpression de ΔFosB dans l'OFC pré-sensibilise les animaux à la cocaïne en augmentant les niveaux de ΔFosB dans le NAc. Cependant, le résultat inverse a été trouvé: les niveaux de ΔFosB dans le NAc étaient significativement plus bas chez les animaux surexprimant ΔFosB dans le CFO. Les conséquences comportementales de cette diminution de NAc ΔFosB sont difficiles à interpréter, car inhiber les actions de ΔFosB par la surexpression de ΔJunD dans cette région réduit de nombreux effets de la cocaïne chez la souris (Peakman et al., 2003). Certains parallèles existent entre ces observations et celles faites en référence au système dopaminergique. Par exemple, une déplétion partielle en dopamine dans le NAc peut conduire à une hyperactivité, tout comme une application directe des agonistes de la dopamine dans cette région (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). De même, le fait que l’augmentation des taux corticaux de ΔFosB puisse diminuer l’expression sous-corticale est comparable à la conclusion bien établie selon laquelle une augmentation de la transmission dopaminergique préfrontal s’accompagne souvent d’une diminution réciproque des taux de dopamine striatale (Deutch et al., 1990; Mitchell et Gratton, 1992). Le fonctionnement d'un tel mécanisme de rétroaction pour les molécules de signalisation intracellulaires est actuellement incertain, mais peut refléter des modifications de l'activité générale de certains réseaux neuronaux causées par une modification de la transcription des gènes. Par exemple, l’augmentation de ΔFosB dans l’OFC entraîne une augmentation de l’activité inhibitrice locale, comme en témoigne une augmentation des niveaux de GABA.A récepteur, le récepteur mGluR5 et la substance P, tels que détectés par analyse de microréseau (Winstanley et al., 2007). Ce changement dans l'activité de l'OFC pourrait alors affecter l'activité dans d'autres zones du cerveau, ce qui pourrait à son tour conduire à un changement local de l'expression de ΔFosB. Que les niveaux de ΔFosB reflètent les changements relatifs de l'activité de la dopamine est une question qui mérite une étude plus approfondie.

Tous les animaux ont présenté une augmentation significative du taux d’ARNm du ΔFosB dans le NAc après un traitement chronique à la cocaïne, conformément aux rapports antérieurs sur l’augmentation du taux de protéinesChen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Cependant, un rapport récent a montré que les niveaux d’ARNm de ΔFosB n’avaient plus augmenté de manière significative 24 h après un traitement chronique par amphétamine, bien que des augmentations significatives aient été observées 3 h après la dernière injection (Alibhai et al., 2007). Cette différence peut être due à la différence entre le médicament psychostimulant utilisé (cocaïne et amphétamine), mais étant donné la demi-vie plus courte de la cocaïne, il serait raisonnable de s’attendre à ce que ses effets sur l’expression des gènes se normalisent plus rapidement que ceux de l’amphétamine. plutôt que l'inverse. Une raison plus plausible de ces différents résultats est que les animaux de la présente étude ont reçu une dose modérée de médicament deux fois par jour pendant 21, par rapport à une injection unique à forte dose pendant 7 (Alibhai et al., 2007). Le schéma thérapeutique plus étendu aurait pu entraîner les changements plus prononcés observés ici.

Bien que les changements dans l'expression des gènes observés dans l'ANc après la cocaïne chronique soient en accord avec les résultats rapportés précédemment, l'ampleur des effets est moins importante dans la présente étude. Une des raisons possibles est que les animaux n’ont été sacrifiés que 24 h après la dernière injection de cocaïne, alors que la majorité des études ont utilisé des tissus obtenus deux semaines après la dernière exposition au médicament. Des études explorant l'évolution temporelle de la sensibilisation locomotrice indiquent que des changements plus prononcés du comportement et de l'expression des gènes / protéines sont observés à ce stade ultérieur. Bien que nous rapportions une légère augmentation d’ARNm pour la dopamine D2 récepteur dans le NAc, le consensus général est que les niveaux d'expression du D2 ou D1 récepteur ne sont pas modifiés de façon permanente après le développement de la sensibilisation locomotrice, bien que les deux augmentent et diminuent en D2 nombre de récepteurs ont été signalés peu de temps après la fin du régime de sensibilisation (voir (Pierce et Kalivas, 1997) pour discuter). Notre observation selon laquelle les ARNm de GluR1 et de GluR2 étaient inchangés à la suite d’un traitement chronique à la cocaïne à ce stade précoce est également conforme à un rapport précédent (Fitzgerald et al., 1996), bien qu'une augmentation de l'ARNm de GluR1 ait été détectée à des moments postérieurs à l'arrêt du traitement psychostimulant chronique (Churchill et al., 1999).

Cependant, nous avons observé une légère augmentation de l'ARNm de PSD95 dans le NAc d'animaux traités de façon chronique à la cocaïne. PSD95 est une molécule d'échafaudage et l'une des principales protéines de la densité postsynaptique des synapses excitatrices. Il ancre plusieurs récepteurs du glutamate et les protéines de signalisation associées au niveau de la synapse. On pense qu'une augmentation de l'expression de PSD95 reflète l'augmentation de l'activité synaptique et l'augmentation de l'insertion et de la stabilisation des récepteurs du glutamate au niveau des synapses (van Zundert et al., 2004). Un rôle de PSD95 dans le développement de la sensibilisation locomotrice a été suggéré précédemment (Yao et al., 2004).

L'augmentation de l'expression de l'arc a également été liée à l'augmentation de l'activité synaptique. Cependant, bien qu’une augmentation de l’expression de l’Arc dans le NAc ait été observée 50 min après l’injection d’amphétamine (Klebaur et al., 2002), nos données indiquent que l’administration chronique de cocaïne ne régule pas positivement l’arc dans l’ANc, bien que des augmentations d’Arc aient été observées 24 h après l’administration chronique d’antidépresseurs (Larsen et al., 2007) et d'amphétamine (Ujike et al., 2002). On observe également une augmentation de la phosphorylation de CREB dans le NAc après une administration aiguë de cocaïne et d’amphétamine (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), mais il n’est peut-être pas surprenant qu'aucune augmentation d'ARNm de CREB n'ait été observée après l'administration chronique de cocaïne. La signalisation via la voie CREB est considérée comme plus importante dans les phases initiales de la prise du médicament, les facteurs de transcription tels que ΔFosB devenant prédominants à mesure que la dépendance s'accroît (McClung et Nestler, 2003). Bien que CREB ait été impliqué dans les effets bénéfiques de la cocaïne (Carlezon et al., 1998), il n’a pas été rapporté d’augmentation de l’expression de CREB affectant la sensibilisation locomotrice, bien que des augmentations à médiation virale de l’antagoniste négatif dominant endogène de CREB, la protéine inductible du répresseur AMPc ou ICER, augmentent l’hyperactivité provoquée par une injection aiguë d’amphétamine (Green et al., 2006).

En résumé, bien que la majorité des changements induits par le médicament que nous avons observés concordent avec les prédictions de la littérature, nous n’avons trouvé aucun changement dans l’expression génique dans le NAc qui pourrait expliquer la réponse locomotrice sensibilisée à la cocaïne observée chez des animaux naïfs au médicament traités. avec intra-OFC AAV-ΔFosB. Cela soulève la possibilité que l'augmentation de ΔFosB dans l'OFC ne soit pas susceptible d'affecter la sensibilisation motrice via le NAc, bien que de nombreux autres gènes, non étudiés ici, puissent éventuellement être impliqués. Des preuves considérables suggèrent que la modulation du cortex préfrontal médian (mPFC) peut modifier l’activité du striatal et ainsi contribuer à la sensibilisation comportementale aux psychostimulants (Steketee, 2003; Steketee et Walsh, 2005), bien que le rôle des régions préfrontales plus ventrales comme l’OFC soit moins connu. L’ANC reçoit des projections de l’OFC (Berendse et al., 1992). Cependant, une étude plus récente et détaillée a identifié très peu de projections directes OFC-NAc: un marquage clairsemé de la partie la plus latérale de la coquille de NAc a été observé à la suite d'injections de traceur antérograde dans les zones latérale et ventrolatérale de l'OFC et de l'OFC le plus ventral région envoie des projections minimales au cœur de l’ANc (Schilman et al., 2008). Le putamen central caudé reçoit une innervation beaucoup plus dense. À la lumière de ces preuves anatomiques, la majorité des tissus NAc analysés dans nos réactions de PCR n'auraient pas été directement innervés par l'OFC, ce qui réduirait les chances que tout changement dans l'expression des gènes soit détecté avec succès.

L'OFC projette beaucoup dans des régions qui sont elles-mêmes fortement liées à l'ANc, telles que la mPFC, l'amygdale basolatérale (BLA), le putamen caudé et le noyau sous-thalamique (STN). La question de savoir si des changements au sein de l'OFC pourrait indirectement moduler le fonctionnement de l'ANc par son influence dans ces domaines est une question ouverte. Il a été démontré que l’activité de la BLA est altérée après des lésions OFC, ce qui contribue de manière significative aux déficits de l’apprentissage par renversement provoqués par les dommages causés par l’OFC (Stalnaker et al., 2007), mais aucun effet dans des zones telles que la NAc n’a encore été signalé. Il serait peut-être plus productif d’attirer l’attention sur d’autres domaines plus étroitement liés au COF et fortement impliqués dans le contrôle moteur. Le STN est une cible particulièrement prometteuse, car non seulement les lésions du STN et de l’OFC produisent des effets similaires sur l’impulsivité et l’apprentissage pavlovien (Baunez et Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner et Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), mais la sensibilisation locomotrice induite par les psychostimulants est associée à une augmentation de l'expression de c-Fos dans cette région (Uslaner et al., 2003). Des expériences futures conçues pour étudier la manière dont les modifications induites par les médicaments dans l'expression des gènes au sein de l'OFC affectent le fonctionnement des zones en aval telles que le STN sont justifiées. L’OFC envoie également une projection mineure à la région tegmentale ventrale (Geisler et al., 2007), une région connue pour son implication critique dans le développement de la sensibilisation locomotrice. Il est possible que la surexpression de ΔFosB dans l'OFC puisse donc influencer la sensibilisation locomotrice par cette voie.

La nature exacte de la relation entre les modifications induites par le médicament de la fonction cognitive et la sensibilisation locomotrice n’est pas encore claire et nous nous sommes concentrés jusqu’à présent sur le CFO. Compte tenu de ces découvertes, il est possible que des modifications de l'expression des gènes associées au développement d'une sensibilisation locomotrice dans d'autres régions du cerveau puissent également avoir un impact sur la réponse cognitive à la cocaïne. Les expériences qui explorent l’interaction entre les zones corticales et sous-corticales après l’administration de drogues provoquant une dépendance peuvent jeter un nouvel éclairage sur la manière dont l’état dépendant est généré et maintenu, ainsi que sur les rôles interactifs joués par la sensibilisation et la tolérance dans ce processus.

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