DeltaFosB intervient dans la désensibilisation épigénétique du gène c-fos après une exposition chronique à l'amphétamine (2008)

Abstrait

Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la transition de la consommation de drogues à des fins récréatives à une dépendance chronique restent mal compris. Une molécule impliquée dans ce processus est ΔFosB, un facteur de transcription qui s’accumule dans le striatum après une exposition répétée à la drogue et qui intervient dans les réactions comportementales sensibilisées aux psychostimulants et à d’autres drogues abusives. Les mécanismes de transcription en aval par lesquels ΔFosB régule les comportements induits par un médicament ne sont pas complètement compris. Nous avons précédemment signalé les mécanismes de remodelage de la chromatine par lesquels ΔFosB active l'expression de certains gènes, mais les mécanismes sous-jacents à la répression génique médiée par ΔFosB restent inconnus. Ici, on identifie c-fos, un gène précoce immédiat rapidement induit dans le striatum après une exposition psychostimulante, en tant que nouvelle cible en aval réprimée par ΔFosB. Nous montrons que l’accumulation de ΔFosB dans le striatum après un traitement chronique aux amphétamines désensibilise c-fos induction de l'ARNm à une dose de médicament ultérieure. ΔFosB se désensibilise c-fos expression en recrutant l'histone désacétylase 1 (HDAC1) dans la c-fos promoteur de gène, qui à son tour désacétyle les histones environnantes et atténue l'activité du gène. En conséquence, la désactivation locale de HDAC1 dans le striatum supprime la désensibilisation induite par l'amphétamine du c-fos gène. En concert, l’amphétamine chronique augmente la méthylation de l’histone H3 sur c-fos promoteur, une modification de la chromatine également connue pour réprimer l'activité des gènes, ainsi que les niveaux d'expression de l'histone méthyltransférase H3, KMT1A / SUV39H1. Cette étude révèle une nouvelle voie épigénétique par laquelle ΔFosB intervient dans des programmes de transcription distincts et, en définitive, dans la plasticité comportementale associée à une exposition chronique à l'amphétamine.

Mots clés: dépendance, amphétamine, striatum, chromatine, modification de l'histone, régulation génique

Introduction

L’usage répété de psychostimulants tels que l’amphétamine et la cocaïne entraîne souvent le passage de l’usage de drogues à des fins récréatives à un état de dépendance chronique). Un des mécanismes impliqués dans ce processus implique le facteur de transcription ΔFosB, un produit d’épissage hautement stable du gène précoce immédiat. FOSB, qui dimérise avec les protéines de la famille Jun pour former des complexes transcriptionnels fonctionnels AP-1 (). Le ΔFosB s'accumule plusieurs fois dans le striatum après une exposition répétée à des drogues d'abus, et cette accumulation a été liée à une récompense accrue de la cocaïne, à une sensibilisation locomotrice et à une auto-administration (; ; ), qui ensemble suggèrent un rôle dans les mécanismes neuronaux impliqués dans la transition entre consommation de drogues à usage récréatif et toxicomanes. Selon cette hypothèse, ΔFosB fonctionne dans une boucle de rétroaction positive en augmentant les comportements de recherche de drogue, ce qui induit davantage de ΔFosB. L'une des principales questions en suspens est de savoir comment ΔFosB atténue ses effets sur les comportements liés à la drogue. Des études sur des micropuces à l’échelle du génome menées chez des souris surexprimant ΔFosB dans le striatum ont permis de mieux comprendre les cibles potentielles en aval (). Cette étude a suggéré que ΔFosB peut servir d’activateur ou de répresseur de transcription, selon le gène cible. Toutefois, l’étude a examiné les transcrits régulés dans un contexte de surexpression, de sorte qu’il est difficile de déterminer lesquels de ces gènes sont des cibles ΔFosB physiologiques directes.

Nous avons récemment identifié la kinase dépendante des cyclines 5 (cdk5) gène comme cible directe du ΔFosB endogène, qui favorise la Cdk5 transcription en striatum (). Cependant, les mécanismes impliqués dans la répression des gènes cibles par ΔFosB sont restés insaisissables. Un candidat attrayant est c-fos, gène induit dramatiquement par des psychostimulants aigus, mais faiblement après une exposition répétée (; ; ), lorsque les niveaux de complexes AP-1 contenant ΔFosB et ΔFosB sont élevés (, ). Depuis le c-fos gène contient un site analogue à AP-1 dans son promoteur proximal (), c’est un candidat plausible pour la répression médiée par ΔFosB. Induction de c-fos est traditionnellement considéré comme un marqueur précoce de l’activation neurale, car il est rapidement et transitoirement induit en réponse à divers stimuli (). La c-fos Le gène est également important pour les réponses comportementales à la cocaïne, car les souris sont dépourvues de c-fos neurones contenant le récepteur D1 de la dopamine, type de cellules neuronales où ΔFosB est induit par des psychostimulants (), ont réduit la sensibilisation comportementale à la cocaïne () Ces résultats nous ont amenés à rechercher si les contrôles ΔFosB c-fos activité des gènes après une exposition chronique aux amphétamines. Nous décrivons ici un nouveau mécanisme épigénétique par lequel l’accumulation de ΔFosB en réponse à une amphétamine chronique alimente la désensibilisation. c-fos induction aux doses de médicament suivantes. Cette nouvelle interaction entre ΔFosB et les événements de remodelage de la chromatine sur le c-fos Le promoteur peut être un mécanisme homéostatique important pour réguler la sensibilité d'un animal à une exposition répétée au médicament.

Matériels et méthodes

Isolement et quantification de l'ARN

Du tissu cérébral congelé a été décongelé dans du TriZol (Invitrogen, Carlsbad, CA) et traité conformément au protocole du fabricant. L'ARN a été purifié avec des colonnes RNAesy Micro (Qiagen, Valencia, CA). L'ARN total a été soumis à une transcription inverse en utilisant Superscript III (Invitrogen). La PCR en temps réel a ensuite été réalisée à l'aide de SYBR Green (ABI, Foster City, Californie) et quantifiée à l'aide de la méthode ΔΔCt. Voir Table supplémentaire pour une liste complète des amorces.

Immunoprécipitation de la chromatine (ChIP)

La chromatine a été soniquée puis immunoprécipitée (voir Méthodes supplémentaires) en utilisant des anticorps histones acétylés (Millipore, Billerica, MA), anti-HDAC1 ou anti-H3KXNXXXXUMX de Abcam (Cambridge, Royaume-Uni), anti-FosB (C-terminus) (), anti-FosB (extrémité N-terminale) (Biotechnologie de Santa Cruz, Santa Cruz, Californie, État) ou un témoin IgG de lapin (Millipore). Les IP ont été recueillies à l'aide de billes de protéine A de Millipore. Après lavage, la chromatine a été éluée des billes et réticulée de manière inverse en présence de protéinase K. L'ADN a ensuite été purifié et quantifié par PCR en temps réel.

Immunoprécipitation

Les cellules PC12 ont été transfectées avec HDAC5 (V1)), FosB ou ΔFosB comme décrit précédemment () Les lysats de cellules ont été divisés et incubés avec des anticorps IgG non immunisés (Sigma) ou anti-FosB (sc-48, Santa Cruz) pendant une nuit à 4 ° C. L'immunoprécipitation a été réalisée avec des billes de protéine G (Sigma). Les protéines immunoprécipitées ont été analysées avec SDS-PAGE et analysées par Western blot en utilisant un anticorps polyclonal anti-FosB (N-terminal) personnaliséet anti-V5 (Abcam). Déterminer si HDAC1 et ΔFosB sont des partenaires de liaison in vivo, nous avons utilisé des crises convulsives électroconvulsives répétées pour induire des taux élevés de protéine ΔFosB () Le tissu cortical a été disséqué à partir de rats ayant subi une crise d'épilepsie ou traité de façon simulée (7 par jour), lysé et immunoprécipité comme décrit ci-dessus avec des anticorps anti-HDAC1 (Abcam).

Microdissection par capture laser

En utilisant la chirurgie stéréotaxique, le striata ventral de souris a été infecté par un virus adéno-associé (AAV) exprimant le gène indiqué ou GFP sur les côtés opposés du cerveau. Après le traitement à l'amphétamine, les cerveaux congelés ont été transformés en sections coronales de 8 d'une épaisseur de µm et montés sur des lames de membrane (Lieca, Wetzlar, Allemagne). Les régions infectées par un AAV ont été disséquées au laser (Leica) pour exclure les cellules non infectées et traitées avec le kit d'extraction d'ARN PicoPure (MDS, Sunnyvale, CA). L'ARN a été amplifié avec le kit RiboAmp HS (MDS) et transcrit de manière inverse comme décrit ci-dessus. Voir Méthodes supplémentaires pour plus de détails.

Resultats

ΔFosB se désensibilise c-fos Induction d'ARNm dans le striatum après une exposition chronique à l'amphétamine

Explorer si la désensibilisation des c-fos L’expression de l’ARNm étant une adaptation cellulaire contrôlée par ΔFosB, nous avons traité des rats avec une solution saline ou une amphétamine aiguë ou chronique et les avons laissés dans leur cage d’accueil pour les jours 1 à 10. Les rats ont ensuite été analysés 1 h après une dose d’épreuve saline ou d’amphétamine. Comme démontré précédemment (voir Introduction), c-fos L'ARNm a été induit par le pli de 4 dans le striatum par une administration aiguë d'amphétamine. Chez les rats précédemment exposés à l'amphétamine chronique, toutefois, l'expression de c-fos en réponse à la provocation médicamenteuse a été significativement atténué pendant un maximum de 5 jours de sevrage médicamenteux (Figure 1A), un point où ΔFosB reste élevé dans cette région du cerveau () De plus, chez les rats qui ont été retirés de l’amphétamine chronique pendant plusieurs jours 5, nous avons constaté que c-fos L’expression de l’ARNm était inférieure aux niveaux retrouvés chez les témoins traités avec une solution saline (Figure 1A) Fait important, la magnitude de c-fos l'induction à une exposition à l'amphétamine était significativement atténuée au jour 1 de retrait par rapport aux animaux traités avec une solution saline. Ensemble, ces résultats démontrent un effet de l’amphétamine chronique sur les effets de base et induits. c-fos niveaux d'ARNm, bien que les deux effets se produisent avec une évolution complexe dans le temps.

Figure 1  

ΔFosB se désensibilise c-fos Induction d'ARNm dans le striatum après une exposition chronique à l'amphétamine

Déterminer si l’accumulation de ΔFosB après une amphétamine chronique contribue directement à la désensibilisation des c-fos expression, nous avons d’abord effectué ChIP pour ΔFosB sur le c-fos promoteur du gène dans le striatum. Comme représenté sur la Figure 1B, les c-fos Le promoteur a significativement plus de ΔFosB lié après une exposition chronique aux amphétamines, un effet observé pendant au moins 5 jours de sevrage du médicament. Ces données corrèlent l’occupation ΔFosB sur le c-fos promoteur avec la cinétique de réduction c-fos activité des gènes. Ensuite, tester directement si ΔFosB provoque une réduction c-fos induction en réponse à une provocation à l’amphétamine, nous avons utilisé un vecteur AAV pour surexprimer soit le ΔFosB, soit la GFP en tant que témoin, dans le striatum. Nous avons ensuite isolé le striatum infecté par microdissection au laser (Figure 1C) et réalisé qRT-PCR pour c-fos ARNm Nous avons observé beaucoup moins c-fos L’ARNm induit après une dose aiguë d’amphétamine dans le tissu striatal infecté par AAV-ΔFosB par rapport au côté controlatéral infecté par AAV-GFP, alors que les taux de β-tubuline L'ARNm est resté inchangé (Figure 1D). Ces données suggèrent que c-fos la désensibilisation est médiée par l'accumulation de ΔFosB sur son promoteur après une exposition chronique à l'amphétamine.

AFOSB recrute HDAC1 au poste de c-fos promoteur de médiation c-fos répression des gènes

Explorer les mécanismes par lesquels ΔFosB intervient dans la médiation c-fos désensibilisation, nous nous sommes concentrés sur le moment auquel c-fos a été réprimé le plus significativement: jours 5 de sevrage d’une amphétamine chronique. Un mécanisme clé impliqué dans c-fos activation en réponse à une variété de stimuli, y compris la cocaïne (), est l'acétylation des histones. Nous nous sommes donc intéressés à déterminer si l’acétylation des histones sur le c-fos Le promoteur du gène était également induit par une amphétamine aiguë et si une exposition répétée au médicament atténuait cette réponse. En effet, l’amphétamine aiguë augmentait l’acétylation de l’hxone H4 sur le c-fos promoteur et, après traitement chronique par les amphétamines, cette induction n’était plus observée (Figure 2A). L'acétylation de H4 était spécifique, aucun effet n'ayant été observé pour H3 (non présenté). Ces données suggèrent une acétylation réduite des histones, associée à une structure de chromatine plus compacte et inactive (), contribue à la désensibilisation des c-fos gène après exposition chronique aux amphétamines. Pour tester directement cette hypothèse, nous avons traité des rats avec une amphétamine chronique et, après quelques jours de retrait au 5, nous avons administré l'inhibiteur de HDAC, le butyrate de sodium ou son véhicule. Nous avons constaté que le butyrate de sodium inversait la répression induite par l'amphétamine c-fos expression (Figure 2B), soutenant directement l’idée que l’hypoacétylation sur le c-fos Le promoteur est un mécanisme clé sous-jacent à la désensibilisation du gène.

Figure 2  

Le recrutement de HDAC1 induit l’action de ΔFosB sur c-fos

Pour comprendre comment ΔFosB inhibe l’acétylation des histones sur le c-fos promoteur, nous avons examiné si ΔFosB interagit avec des enzymes qui réduisent l’acétylation des histones, à savoir les HDAC. Nous avons d’abord exploré HDAC1 et HDAC2 car ces enzymes forment des complexes avec divers facteurs de transcription afin de réprimer l’expression génique (). Depuis les études préliminaires sur la puce, repéré une liaison significative de HDAC1 sur le c-fos promoteur (voir ci-dessous), mais pas de HDAC2 détectable (non présenté), nous avons effectué des expériences de co-immunoprécipitation pour déterminer si ΔFosB interagit physiquement avec HDAC1. En effet, nous avons constaté que l’immunoprécipitation de ΔFosB réduisait également HDAC1 dans les cellules PC12 (Figure 2D). Il est important de noter que cette interaction est spécifique à ΔFosB, en tant que FosB de longueur complète, qui ne s'accumule pas après l'administration chronique de psychostimulants (), n'a pas interagi avec HDAC1. Nous avons effectué l'expérience inverse in vivo en induisant de grandes quantités de ΔFosB lors de crises convulsives électroconvulsives. Conformément à nos données sur la culture cellulaire, une immunoprécipitation avec un anticorps dirigé contre HDAC1 a éliminé ΔFosB du tissu cérébral (Figure 2E).

Sur la base de ces découvertes, ΔFosB et HDAC1 interagissent physiquement in vitro et in vivo, nous avons émis l’hypothèse que, après l’amphétamine chronique, ΔFosB recrute HDAC1 au c-fos promoteur de gène. En effet, les puces des lysats striataux ont révélé des taux significativement plus élevés de HDAC1 sur la c-fos promoteur après une exposition chronique aux amphétamines (Figure 2C), alors que l’amphétamine n’altère pas la liaison de HDAC1 à la β-actine promoteur de gène. Pour déterminer directement si HDAC1 était suffisant pour atténuer c-fos induction, nous avons transfecté des cellules HEK293T avec HDAC1 ou GFP et les avons stimulées avec 5% sérum (voir Méthodes supplémentaires). Nous avons constaté que le sérum induit c-fos l'expression était nettement atténuée dans les cellules surexprimant HDAC1 (Figure 2F). Ces études ont été prolongées in vivo en utilisant des souris HDAC1 floxed infectées par AAV-GFP sur un côté de leur striatum et par AAV-CreGFP pour induire l’assassinat hdac1 gène dans le striatum controlatéral. AAV-CreGFP réduit Hdac1 Expression de l'ARNm dans le tissu infecté (isolé par microdissection laser) de> 75% par rapport aux témoins injectés par AAV-GFP tandis que Hdac2 l'expression est restée inchangée (Figure 2G). Les souris ont ensuite été traitées avec de l'amphétamine chronique, suivies d'un sevrage du médicament pendant les jours 5. Les souris ont été analysées 30 quelques minutes après la provocation par l'amphétamine et les régions striatales infectées ont été microdissectées. Nous avons constaté que l’amphétamine induisait beaucoup plus c-fos ARNm dans le tissu striatal infecté par AAV-CreGFP par rapport à AAV-GFP (Figure 2G), démontrant que HDAC1 est nécessaire pour la répression chronique de l'amphétamine induite par c-fos expression. Ces données suggèrent que l’accumulation de ΔFosB chez le rat après un traitement chronique aux amphétamines entraîne une plus grande liaison de ΔFosB à la c-fos promoteur, recrutement de HDAC1, diminution de l'acétylation des histones et, finalement, réduction de l'activité du gène.

La méthylation de l'histone est élevée à la c-fos promoteur après exposition chronique aux amphétamines

La répression de l'activité des gènes implique souvent plusieurs modifications épigénétiques qui se produisent en parallèle (; ). L'une des modifications les mieux caractérisées des histones associée à une activité réduite des gènes est la méthylation de l'histone H3 au niveau de la lysine 9 (H3K9). Cette modification de l'histone, lorsqu'elle est trouvée sur les régions promotrices, est associée à la répression transcriptionnelle en recrutant des co-répresseurs tels que HP1 (protéine d'hétérochromatine 1) (). Nous avons donc analysé si l'hypoacétylation de la c-fos Le gène, observé après l’administration chronique d’amphétamine, est également associé à des modifications de la méthylation de H3K9. En accord avec cette hypothèse, la PIP réalisée sur du tissu striatal de rats traités avec une amphétamine chronique a révélé que H3K9 déméthylé (H3K9me2) était significativement augmenté c-fos promoteur (Figure 3A), un effet non observé sur le β-actine promoteur de gène. KMT3A / SUV9H1 est l’un des enzymes clés qui intervient dans la méthylation de H39K1, ce qui a posé la question de savoir si l’expression de cette enzyme était régulée par une exposition chronique à l’amphétamine. Nous avons effectué la qRT-PCR sur le striatum de rats traités avec une amphétamine chronique et avons observé une augmentation significative du taux de Kmt1a / Suv39h1 l'ARNm, tandis que l'enzyme modificatrice distincte de la chromatine, Hdac5, n'est pas affecté (Figure 3B). Contrairement à HDAC1, cependant, les expériences de co-immunoprécipitation n’ont révélé aucune interaction détectable entre ΔFosB et KMT1A / SUV39H1, et nous n’avons pu identifier aucun enrichissement significatif de la méthyltransférase sur la c-fos promoteur par Puce (non montré). Quoi qu’il en soit, ces résultats suggèrent que la régulation à la hausse de KMT1A / SUV39H1 peut hyperméthyler H3 à c-fos et contribuer aux mécanismes réduisant c-fos activité des gènes après une exposition chronique aux amphétamines.

Figure 3  

Méthylation des histones après une exposition chronique aux amphétamines

Discussion

Cette étude a identifié c-fos comme nouveau gène cible en aval de ΔFosB dans le striatum après administration chronique d’amphétamine. Nous fournissons des preuves directes que ΔFosB endogène se lie à la c-fos promoteur in vivooù ΔFosB recrute HDAC1 pour désacétyler les histones environnantes et réduire l’activité de transcription du c-fos gène. L'inhibition pharmacologique des HDAC et l'inactivation inductible de HDAC1 étaient suffisantes pour atténuer c-fos désensibilisation et élever c-fos expression dans le striatum des animaux traités de façon chronique aux amphétamines. Nous avons également constaté une augmentation concomitante de la méthylation répressive de l'histone chez H3K9 au c-fos promoteur, une adaptation associée à la régulation à la hausse induite par l’amphétamine de l’histone méthyltransférase, KMT1A / SUV39H1. Ensemble, ces résultats fournissent des informations fondamentalement nouvelles sur les mécanismes par lesquels ΔFosB réprime l'activité de certains gènes et illustrent une nouvelle interaction entre deux voies clés contrôlant les réponses comportementales aux psychostimulants: L'induction ΔFosB () et le remodelage de la chromatine (). Nos résultats montrent comment ces deux voies convergent vers le c-fos promoteur après une exposition chronique à l’amphétamine pour modifier l’activité du gène.

Nous avons d’abord observé une désensibilisation des c-fos L'expression de l'ARNm après un traitement chronique à la cocaïne il y a plusieurs années 15 (), mais aucun mécanisme n'a été mis en évidence sur la manière dont des réponses transcriptionnelles aussi différentes pourraient survenir entre l'exposition aiguë à une exposition chronique à un médicament. Dans notre effort pour comprendre les actions en aval de ΔFosB, nous avons revisité le contrôle de c-fos expression en raison de cette régulation différentielle entre exposition aiguë et chronique psychostimulants. Comme ΔFosB est plusieurs fois élevé après une exposition chronique au médicament, cette induction différentielle de c-fos ARNm, ainsi qu’un site semblable à AP-1 dans le c-fos promoteur proximal, a suggéré un rôle régulateur potentiel de ΔFosB. Cela a également fait la c-fos gène est un candidat attrayant avec lequel étudier les effets répressifs de ΔFosB sur l’expression des gènes ().

Amphétamine chronique atténuée c-fos L’induction de l’ARNm ou ses niveaux de base dans le striatum pendant environ 5 jours de sevrage du médicament, une évolution dans le temps compatible avec la stabilité de ΔFosB () et son occupation sur le c-fos promoteur. Bien que ΔFosB puisse être détecté après des périodes de sevrage encore plus longues, il diminue progressivement avec le temps (; ) et peut être insuffisant pour maintenir la répression de la c-fos gène bien au-delà du moment de la journée 5. Néanmoins le cours du temps de c-fos La désensibilisation est complexe, avec suppression de l'induction des plis par une injection d'amphétamine maximale au jour de retrait 1, mais suppression des niveaux de base maximaux aux jours de retrait 5. Nos données de puce montrent que ΔFosB est lié à la c-fos promoteur aux deux moments, ce qui suggère que l'activité différentielle du c-fos Le gène observé entre 1 et 5 jours de sevrage peut être dû à des régulateurs de transcription supplémentaires recrutés pour le gène avec une évolution très compliquée dans le temps. Des études complémentaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes détaillés impliqués.

La signification comportementale de médiée par ΔFosB c-fos désensibilisation peut être homéostatique, comme souris sans c-fos dans les neurones contenant le récepteur D1 de la dopamine, les réponses comportementales à la cocaïne sont réduites (). De plus, les inhibiteurs de HDAC, qui bloquent la désensibilisation à médiation par ΔFosB c-fos, augmente la sensibilité d'un animal aux effets comportementaux de la cocaïne (; ). Ces résultats suggèrent que si l’effet net de ΔFosB est de promouvoir des réactions comportementales sensibilisées aux psychostimulants (; ), il initie également un nouveau programme de transcription par c-fos désensibilisation pour limiter l’ampleur de ces mêmes comportements. En effet, ΔFosB titrerait les réponses comportementales aux psychostimulants via une série complexe d’événements transcriptionnels en aval, impliquant l’induction ou la répression de nombreux gènes cibles (), qui, outre le gène codant pour c-Fos présenté ici, incluent également la sous-unité du récepteur AMPA du glutamate, GluR2 (), la sérine-thréonine kinase Cdk5 () et la dynorphine, un peptide opioïde (), entre autres (). Certains de ces gènes sont activés par ΔFosB (où ΔFosB recrute des co-activateurs de la transcription) (), alors que d’autres sont réprimées par ΔFosB (où ΔFosB, comme indiqué ici, recrute des co-répresseurs transcriptionnels). Un effort majeur des recherches futures consiste à identifier les facteurs qui déterminent si ΔFosB active ou réprime un gène cible lorsqu'il se lie au promoteur du gène.

Ensemble, nos résultats identifient un nouveau mécanisme épigénétique par lequel ΔFosB médie une partie de ses effets transcriptionnels dans le striatum après une exposition chronique à l'amphétamine. Cette étude fournit également de nouvelles informations importantes sur les mécanismes transcriptionnels et épigénétiques de base in vivo impliqué dans la désensibilisation (c.-à-d. la tolérance) d'un gène crucial pour les réponses comportementales induites par les psychostimulants.

 

Matériel complémentaire

Supp1

Remerciements

Ce travail a été soutenu par des subventions de NIDA

Références

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