Toxicomanie en tant que pathologie de la neuroplasticité par étapes (2007)

1. ¹Départements de neurosciences, université de médecine de Caroline du Sud, Charleston, Caroline du Sud, États-Unis
2. ²Département de psychiatrie, Centre médical VA de Philadelphie, Université de Pennsylvanie, Philadelphie, PA, États-Unis

Correspondance: Dr P. Kalivas, départements de neurosciences, université de médecine de Caroline du Sud, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, États-Unis. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; Email: [email protected]

Abstract

NEUROPLASTICITE ET LES ETAPES DE LA TOXICOMANIE

Pour cet examen, la neuroplasticité sera analysée de manière opérationnelle en deux catégories: premièrement, les modifications relativement transitoires de la fonction neuronale qui se poursuivront pendant des heures, voire des semaines d'abstinence, et deuxièmement, des modifications relativement stables pouvant durer de plusieurs semaines à des modifications relativement permanentes. La neuroplasticité transitoire correspond aux changements nécessaires antécédents pour développer un nouveau comportement, tandis que la neuroplasticité stable correspond aux informations stables extraites pour guider l'exécution du comportement appris. Pour la toxicomanie, ces étapes sont généralement décrites comme développant une dépendance (c'est-à-dire apprendre à devenir toxicomane) et comme un état relativement stable de grande vulnérabilité à la rechute après l'arrêt de la prise de drogue. Le développement de la dépendance résulte généralement d’une utilisation sociale répétée du médicament et implique de nombreux changements relativement brefs dans la chimie et la physiologie du cerveau, fondés en grande partie sur la pharmacologie moléculaire du médicament lui-même (Nestler, 2005). En Figure 1a, cette étape est appelée utilisation sociale. La deuxième étape est provoquée par des injures répétées liées à la drogue et repose sur des changements durables dans la physiologie synaptique des circuits cérébraux régulant les réactions cognitives et émotionnelles en réponse à des stimuli environnementaux importants. Ceci est illustré dans Figure 1a comme deux phases de rechute. La première phase de la rechute est définie comme une rechute réglementée, la seconde comme une rechute compulsive. La rechute réglementée fait référence à un processus décisionnel relativement déclaratif dans lequel le toxicomane décide consciemment de rechuter. Par exemple, la personne peut choisir entre aider son enfant à faire ses devoirs ou boire un verre de vin. À cette étape, le toxicomane fait souvent le choix socialement approprié. En cas de rechute compulsive, le toxicomane ne fait pas un choix conscient. Par exemple, bien que le fait d’aider l’enfant à faire ses devoirs ait pu être l’un des points à l’ordre du jour de la soirée, l’exposition à divers signaux environnementaux ou facteurs de stress qu’un individu a associés à une consommation répétée de drogue active la recherche de drogue et si une décision consciente n’est jamais prise, rechute automatiquement.

De toute évidence, la rechute compulsive est une phase plus sévère qui, comme nous le verrons, contient des cibles neuropathologiques potentielles pour la mise au point d’interventions pharmacothérapeutiques. Comme illustré dans Figure 1, nous proposerons vers la fin de cette étude que la psychopharmacologie, dans le traitement de la toxicomanie, a pour rôle essentiel de développer des médicaments qui favorisent la rechute régulée par rapport à la récidive compulsive. En d’autres termes, les pharmacothérapies les plus utiles seront celles qui facilitent la prise de décision active, permettant au toxicomane de choisir de ne pas prendre le médicament. En revanche, la transition d'une rechute réglementée à un usage social ou à l'abstinence est mieux traitée par une combinaison d'interventions pharmacologiques et comportementales qui renforcent et soutiennent les décisions correctes (Centonze et al2005). Par exemple, les interventions comportementales peuvent aller des approches classiques telles que la formation à l'extinction et la thérapie cognitivo-comportementale, à la recherche d'un emploi stable ou à la réunion avec des êtres chers.

Étapes de la toxicomanie et étapes de l'apprentissage normal par récompense

Figure 1b tente de faire correspondre notre compréhension actuelle de la mémoire de récompense biologique et des processus d’apprentissage aux étapes de la dépendance (Kelley, 2004; LaLumiere et Kalivas, 2006). Ainsi, l’acquisition de souvenirs et le développement de réponses comportementales adaptatives à des stimuli importants sont appelés «acquisitions» et correspondent à la consommation sociale de drogues. La contrepartie de la rechute réglementée est la récupération de mémoires déclaratives, c'est-à-dire de mémoires verbalisées et utilisées dans la prise de décision consciente. Enfin, une rechute compulsive peut être considérée comme équivalente à des souvenirs d’habitude ou de procédure. La récupération des mémoires procédurales n'est pas verbalisée et guide l'exécution inconsciente des comportements moteurs adaptatifs. Ces comportements sont bien appris et se déroulent plus efficacement sans prise de décision en continu (p. Ex. Faire du vélo ou ouvrir la porte du réfrigérateur en cas de faim).

Au cours de la dernière décennie, notre compréhension des circuits cérébraux sous-jacents et des neurotransmetteurs jouant un rôle clé dans l’acquisition de la mémoire de motivation et dans l’exécution des comportements appris a considérablement progressé. Il est intéressant de noter qu'une grande partie de ces connaissances est issue d'un processus de découverte itératif entre des chercheurs étudiant les mécanismes d'un apprentissage motivé normal et ceux qui étudient la toxicomanie en tant que pathologie d'un apprentissage normal. Figure 1b illustre la manière dont les circuits cérébraux clés et les neurotransmetteurs correspondants s’alignent sur les étapes de la dépendance. Ainsi, l’apprentissage de la dépendance par le biais de l’usage de drogues à des fins sociales implique de manière critique la présence de cellules dopaminergiques dans la région tegmentale ventrale (VTA) qui libèrent de la dopamine dans le cortex préfrontal (PFC), l’amygdale et le noyau accumbens (NA) (Berridge et Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Sage, 2004; Jones et Bonci, 2005). Une séquence raisonnable corroborée par les modèles animaux est la suivante: à mesure que la recherche de drogue devient bien apprise, une dépendance du comportement à l’égard des projections glutamatergiques du PFC à l’AN apparaît (Pierce et Kalivas, 1997; Cardinal et Everitt, 2004; Loup et al2004). Ainsi, la rechute réglementée dépend fortement de la récupération des mémoires associées à la drogue et de l'intégration de ces mémoires déclaratives par le biais de projections glutamatergiques du PFC à l'AN. Tandis que le glutamate continue de jouer un rôle dominant dans la rechute compulsive dans ce modèle, le circuit glutamatergique passe de circuits déclaratifs préantraux à un circuit d’habitude impliquant des générateurs de motifs moteurs cortico-striato-thalamiques classiques, et les mémoires procédurales qui sous-tendent l’engagement comportements bien appris (Barnes et al2005; Everitt et Robbins, 2005).

Le reste de cette revue implique une dissection plus profonde de la neuroplasticité sous-jacente aux étapes de la toxicomanie, et une intégration de cette neuroplasticité dans les perspectives de développement de nouveaux médicaments pour les toxicomanes en transition passant d'une rechute compulsive à une récidive régulée.

L'ACQUISITION D'ADDICTION PAR L'EXPOSITION REPETEE DE MEDICAMENTS

Comme indiqué dans Figure 1, la prise répétée de drogues (usage social de drogues) implique la libération répétée de dopamine à partir de cellules de la VTA dans le PFC, le complexe striatal (y compris la NA) et l’amygdale. Ce circuit est illustré dans Figure 2a. Comme avec des stimuli biologiques pertinents sur le plan de la motivation, tous les médicaments entraînant une dépendance augmentent la libération de dopamine dans ce circuit, bien que par différents mécanismes d'action moléculaires (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Cette association entre une transmission accrue de la dopamine et des comportements d'apprentissage visant à obtenir des récompenses a permis de comprendre que la libération de dopamine est un événement clé pour faciliter l'apprentissage. Ainsi, de nombreuses études montrent que l'inhibition de la transmission de la dopamine diminue la motivation et l'apprentissage, alors que la stimulation de la dopamine favorise généralement l'acquisition des comportements appris. La libération de dopamine a été supposée conférer une importance particulière à un événement, créant ainsi un sentiment interne qu’il s’agit d’un événement relativement important nécessitant la mise au point d’une réaction comportementale (Berridge et Robinson, 1998). Il existe des distinctions importantes entre la dopamine libérée par des drogues addictives vs motivations environnementales pertinentes sur le plan de la motivation, et ces distinctions sont considérées comme essentielles au développement de la recherche de drogues réglementée et compulsive.

Figure 2b illustre deux distinctions majeures entre la libération de dopamine suite à des stimuli biologiques de motivation vs suivant l'exposition à une drogue provoquant une dépendance. Premièrement, la libération de dopamine par des drogues entraînant une dépendance est d’une amplitude et d’une durée plus grandes que celles pouvant être obtenues par des mécanismes physiologiques. En termes simples, la pharmacologie des médicaments entraîne la libération de dopamine au-delà des limites physiologiques en surmontant les mécanismes homéostatiques normaux de contrôle de la libération de dopamine. Par exemple, les psychostimulants de type amphétamine inhibent l'élimination de la dopamine des synapses et, dans certains cas, favorisent la libération présynaptique de la dopamine (Seiden et al1993), alors que d'autres médicaments tels que la nicotine ou les opioïdes agissent en altérant la régulation en retour des cellules dopaminergiques, entraînant une augmentation de l'activité des cellules dopaminergiques. Ainsi, la nicotine favorise la transmission de glutamate excitateur dans la VTA, alors que les opioïdes réduisent la libération de GABA inhibiteur sur les neurones dopaminergiques (Nader et van der Kooy, 1997; Laviolette et van der Kooy, 2004; Pierce et Kumaresan, 2006). La deuxième différence majeure montrée dans Figure 2b entre la libération de dopamine induite par un médicament et celle produite par des stimuli biologiques, c’est que la tolérance à la libération de dopamine par des stimuli biologiques se développe, tandis que les drogues provoquant une dépendance libèrent de la dopamine chaque fois que le médicament est pris. Chez les utilisateurs chroniques, une augmentation de la posologie est nécessaire en raison de la tolérance, mais avec une dose suffisante, une augmentation fiable de la dopamine se produit. Les psychostimulants semblables à l’amphétamine, qui peuvent causer une diminution à court terme de la dopamine et des stimulants chroniques ayant signalé une insensibilité extrême ou une tolérance aux effets activants du médicament par le biais de mécanismes encore inconnus (Martinez et al2007). Ainsi, pour les récompenses biologiques, une fois que la personne a appris le comportement le plus efficace pour obtenir une récompense, la libération de dopamine facilitant la poursuite de l'apprentissage n'est pas nécessaire et ne se produit pas (Deutch et Roth, 1990; Schultz, 2004). Cependant, il est important de noter que la dopamine continue de signaler l’arrivée d’une récompense par des stimuli conditionnés (Schultz, 1998). Par exemple, alors que la distribution de récompense alimentaire en réponse à un signal conditionné ne peut plus activer la transmission de la dopamine chez un animal dressé, l'apparition d'un signal précédemment associé à la distribution de nourriture augmentera la mise à feu des cellules de dopamine, préparant vraisemblablement l'animal à l'initiation de la nourriture adaptative. -recherche de réponse. Ainsi, dans les paramètres physiologiques, la dopamine remplit deux fonctions (1) pour faciliter l'apprentissage initial de la réponse adaptative à des stimuli importants et (2) pour guider la récupération des informations nécessaires à l'exécution de la réponse comportementale adaptative lorsque les conditions environnementales prédisent que la nourriture est imminent. En revanche, chaque administration d’une récompense liée à une drogue provoquant une dépendance est associée à une libération importante de dopamine qui devrait favoriser de nouveaux apprentissages (par exemple, de nouvelles associations entre la drogue et l’environnement) ou renforcer les acquis, ainsi que pour inciter le toxicomane à adopter un comportement de recherche de drogue (c.-à-d. une rechute). Dans les modèles animaux, les signaux peuvent également augmenter la réponse aux stimulants, produisant ainsi une réponse sensibilisée à une dose donnée du stimulant. De cette manière, l’utilisation répétée de drogues entraînant une dépendance favorise la multiplication des associations entre la drogue et les événements de la vie, alors que ce n’est pas le cas des stimuli biologiquement importants. Cela peut expliquer pourquoi l’usage répété d’une drogue fait que les comportements de recherche de drogue empiètent sur tous les aspects de la vie quotidienne à mesure que la personne devient plus dépendante.

Comme indiqué ci-dessus, différents médicaments d'abus libèrent la dopamine via différents mécanismes moléculaires. L’une des actions de l’éthanol est l’activation du système opioïde endogène. Ainsi, si les récepteurs aux opiacés sont bloqués par un antagoniste tel que la naltrexone, l’augmentation de la dopamine induite par l’alcool ne se produit pas et la récompense est bloquée (Gonzales et Weiss, 1998). Ainsi, les manifestations comportementales de la plasticité chez les toxicomanes humains peuvent différer selon le médicament. Par exemple, chez les héroïnomanes, la consommation répétée de drogues engendre une tolérance marquée avec des signaux conditionnés produisant des réactions opposées à la drogue ou analogues au sevrage (O'Brien, 1975; O'Brien et al1977). La cocaïne chez les toxicomanes provoque un besoin impérieux de cocaïne et une activation limbique (Childress et al1999) associée à une libération de dopamine conditionnée (Volkow et al2006). Dans l’ensemble, chez les toxicomanes, la tolérance est la neuroadaptation la plus souvent observée, même chez les toxicomanes à la cocaïne (O'Brien et al2006). Il en résulte une augmentation des doses de médicaments auto-administrés pour obtenir les effets du médicament initialement obtenus.

Neuroplasticité Induite Par La Dopamine Sous-jacente Développement De La Rechute Réglée Et Compulsive

La cascade de signalisation D1 et delta-FosB

La libération de dopamine par des stimuli importants ou des drogues addictives modifie la manière dont les neurones intègrent la neurotransmission excitatrice et inhibitrice. Les effets de l’activation des récepteurs de la dopamine sont complexes et il existe des distinctions entre l’activation de D1-like vs Les récepteurs de type D2 dépendent de la présence de localisations pré- et post-synaptiques dans les circuits locaux d'un noyau donné. Il existe un certain nombre d'excellentes critiques décrivant l'état actuel des connaissances sur la signalisation de la dopamine en ce qui concerne la toxicomanie et l'apprentissage motivé (Berke et Hyman, 2000; Nicola et al2000; El-Ghundi, 2007). Pour nos besoins, Figure 3 illustre quelques événements clés directement déclenchés par l’activation des récepteurs D1, qui sont considérés comme des antécédents importants pour le développement des changements durables de la physiologie neuronale qui sous-tendent la mise en place de comportements d’adaptation aux événements liés à la motivation, ainsi que de comportements de recherche de drogues mésadaptés. Il est important de noter que cette cascade de signalisation implique des changements dans la transcription des gènes et le remodelage de la chromatine, qui seraient à la base de la transition de l’utilisation sociale à une rechute régulée et compulsive. Ainsi, la stimulation des récepteurs D1 dans le striatum et le cortex augmente l’AMPc, la protéine kinase dépendante de l’AMPP (PKA) et la protéine de liaison aux éléments de réponse à l’AMPc (CREB) qui favorise la transcription de nombreux gènes impliqués dans l’addiction, tels que cfos, deltaFosB, Homer et la préprodynorphine (Hurd et Herkenham, 1993; Nestler et al2001; McClung et Nestler, 2003; Benavides et Bibb, 2004). Il est important de noter que l’essor du CREB dans l’AN et, dans une moindre mesure, de la VTA a été associé à une réduction du renforcement induit par le médicament (Carlezon et al1998; Nestler, 2005). Bien que toutes les drogues entraînant une dépendance ne semblent pas augmenter le taux de CREB chez les accumbens (Pandey et al2004), la surexpression de CREB dans l'accumbens inhibe les effets bénéfiques des psychostimulants, des opioïdes mu et des avantages biologiques, alors que la surexpression d'un mutant de CREB dominant-négatif favorise l'efficacité des médicaments (Barrot et al2002; Lu et al2003; McClung et Nestler, 2003). Il est intéressant de noter que certaines études montrent que le CREB est nécessaire pour compenser les effets néfastes des drogues entraînant une dépendance et du renforcement biologique (Jin et al2005; Walters et al2005; Choi et al2006), posant la possibilité que si une régulation aiguë de CREB est requise pour les comportements motivés, une régulation à la hausse répétée de CREB induit une tolérance aux effets renforçants des stimuli gratifiants. Certains gènes régulés par CREB, tels que la préprodynorphine, NAC-1 et Homer, contribuent sans aucun doute à l’effet compensatoire en augmentant CREB pour réduire la valeur de la récompense médicamenteuse. Par exemple, une augmentation de la dynorphine inhibe l'activité des cellules dopaminergiques et la libération présynaptique de la dopamine (Carlezon et al1998; cadres et al2000; Hyman et al2006), et la surexpression virale de NAC-1 ou Homer1c dans l’accumbens inhibe le développement de comportements moteurs sensibilisés par la cocaïne répétée (Mackler et al2000; Szumlinski et al2006). Il est important de noter que deux de ces protéines, la préprodynorphine et NAC-1, présentent une régulation à la hausse persistante de l'abstinence, ce qui indique une inhibition compensatoire durable du médicament récompense (Hurd et Herkenham, 1993; Cha et al1997). Malheureusement, comme discuté en détail ci-dessous, la dévalorisation de la récompense médicamenteuse peut également s'étendre aux récompenses biologiques.

Parmi les gènes régulés par CREB, l’augmentation du régulateur de transcription, deltaFosB, s’est révélée particulièrement intéressante (Nestler et al2001). L'augmentation de nombreux régulateurs de transcription et de gènes précoces immédiats par des médicaments addictifs ou des stimuli de motivation biologiques, tels que cfos, Arc, Homer1a et narp, diminue après une exposition répétée. Au contraire, deltaFosB s’accumule dans les champs terminaux dopaminergiques du cortex et du striatum (Nestler et al2001; McClung et Nestler, 2003). Cette accumulation se produit en réponse à l’administration chronique de toutes les drogues d’abus testées à ce jour, ainsi qu’en réponse à des stimuli biologiquement motivants répétés. Ainsi, l'accumulation de deltaFosB est probablement critique pour l'apprentissage et le développement de comportements motivés en général. Dans le cas de drogues addictives, la perturbation pharmacologique ou génétique de cette cascade inhibe le développement de certaines formes de plasticité comportementale associée à la dépendance, telles que les comportements moteurs sensibilisés (Nestler et al2001; McClung et Nestler, 2003). Comme pour les gènes régulés par CREB, certains des gènes directement régulés par deltaFosB peuvent être compensatoires et servir à limiter le renforcement des médicaments, voire la recherche de médicaments (Nestler, 2005). Ainsi, l’induction de Cdk5 phsophoryle la phosphatase régulée par la dopamine DARPP-32, empêchant ainsi sa phosphorylation et son activation par la PKA (Benavides et Bibb, 2004). Cependant, l’induction d’autres gènes par deltaFosB favorise vraisemblablement la récompense du médicament, et la majorité des études indiquent que la surexpression de deltaFosB augmente la récompense du médicament (Kelz et al1999; Colby et al2003; Zachariou et al2006). Les exemples de régulation du gène deltaFosB qui favoriseraient la récompense du médicament incluent l’induction de GluR2 dans la coquille d’accumbens (Todtenkopf et al2006) et la suppression de l'expression de la dynorphine (Zachariou et al2006). Fait important, l’induction de deltaFosB et des produits géniques qu’elle régule semble être relativement transitoire et se normalise pendant l’abstinence. Par conséquent, bien qu’il soit important pour l’acquisition de comportements de recherche de drogues, deltaFosB lui-même n’est pas un exemple de neuroplasticité induite par les drogues stable médiant directement l’exécution d’une rechute réglementée ou compulsive. En effet, c’est la nature transitoire de l’expression de deltaFosB qui en fait un candidat idéal pour une protéine facilitant la transition de l’usage social à l’usage récurrent de drogues (Nestler et al2001). En conséquence, alors que l’expression génique régulée par deltaFosB elle-même est transitoire, la neuroplasticité régulée par ces gènes peut être extrêmement stable pendant l’abstinence. Par exemple, une augmentation durable de la densité de la colonne vertébrale dendritique a été rapportée dans les cellules épineuses d’accumbens au cours de l’abstinence prolongée d’administration chronique de psychostimulants (Robinson et Kolb, 2004), et cette augmentation est en partie induite par la stimulation deltaFosB de Cdk5 (Norrholm et al2003).

En résumé, l'activation de la cascade de signalisation D1, CREB et deltaFosB est clairement nécessaire pour stimuler la neuroplasticité sous-jacente à la fois à l'apprentissage motivé par des facteurs biologiques et au développement de comportements de recherche de drogues (Nestler, 2001; Hyman et al2006). Cependant, les rôles des adaptations induites par les drogues dans cette cascade dans l'exécution de la recherche de drogues ou dans la vulnérabilité à la rechute sont complexes. Par exemple, la neuroplasticité durable et à court terme induite par l'activation de CREB se révèle le plus souvent avoir une fonction compensatoire visant à réduire la transmission de la dopamine ou du glutamate dans l'accumbens, alors qu'une augmentation de deltaFosB régule l'expression génique de manière à la fois compensatoire (augmentation de Cdk5). ) et favorable à la récompense du médicament (augmentation de GluR2; diminution de la dynorphine). En général, ces adaptations réduiraient la valeur relative des stimuli biologiques de motivation, ce qui pourrait indirectement contribuer à la vulnérabilité persistante à la rechute de recherche de drogue. Ainsi, en fonctionnant de manière compensatoire pour dévaluer toutes les récompenses, les conséquences moléculaires persistantes de la potentialisation transitoire de la cascade de signalisation D1-CREB (par exemple, augmentation de la dynorphine, NAC1 et Homer1c) favorisent la recherche de médicaments en faveur de l'obtention de récompenses biologiques.

Régulation Des Facteurs Neurotrophiques Dérivés Du Cerveau De La Plasticité Synaptique Dans La Addiction

Un autre changement dépendant de la dopamine dans la synthèse des protéines qui apparaît particulièrement important pour l'établissement de la neuroplasticité tant physiologique que médicamenteuse est l'augmentation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Le BDNF appartient à la classe des gènes précoces immédiats régulés par les psychostimulants, notamment Arc, c-fos et zif / 268 (Dunais et McGinty, 1994; Moratalla et al1996). Cependant, BDNF et Arc semblent uniques car leur ARNm est fortement induit et transporté dans les dendrites par l’activité cellulaire (Steward et Worley, 2001). D'un intérêt particulier et apparemment distincts des gènes régulés par deltaFosB, ainsi que d'autres gènes dépendants de l'activité et régulés positivement par les psychostimulants, les changements durables du BDNF s'accumulent avec des périodes d'abstinence croissantes (Grimm et al2003; Lu et al, 2004a; Filip et al2006). En outre, la stimulation des récepteurs BDNF dans l’amygdale, la NA ou la VTA favorise (Horger et al1999; Lu et al, 2004b; Graham et al2007; Pu et al2006), alors que la microinjection de BDNF dans le PFC inhibe la recherche de drogue (Berglind et al2007), ce qui indique qu’apparemment à l’activation de deltaFosB, le BDNF joue un rôle physiologique général dans le soutien de la neuroplasticité qui est usurpé par des drogues provoquant une dépendance pour finalement établir une récidive régulée et compulsive.

Le BDNF est bien connu pour favoriser les formes de plasticité synaptique excitatrice, telles que la potentialisation à long terme (LTP) en phase précoce et tardive, ainsi que pour la formation d'épines dendritiques (Bramham et Messaoudi, 2005). Les mécanismes sous-jacents à ce qui est généralement une amélioration de la transmission excitatrice sont variés et incluent l'augmentation de l'accouplement des vésicules synaptiques, l'augmentation de la libération de glutamate et la promotion de la signalisation post-synaptique NMDA. Compte tenu de ces mécanismes cellulaires, il n’est pas surprenant que le BDNF ait été impliqué dans la neuroplasticité sous-jacente aux processus normaux d’apprentissage et de mémoire. En ce qui concerne la toxicomanie, le BDNF intervient dans la potentialisation durable de la transmission excitatrice sur les cellules dopaminergiques dans la VTA induite par l'administration répétée de cocaïne (Pu et al2006) et avec orexin release (Borgland et al2006), pourraient contribuer à la série passionnante d'observations de la PLT potentialisée dans les cellules de la dopamine VTA après l'administration unique d'un médicament entraînant une dépendance (pour un examen de ces résultats et de la manière dont ils pourraient contribuer à l'induction de formes durables de neuroplasticité qui sous-tendent les rechutes, voir Jones et Bonci, 2005). Il est important de noter que le niveau de BDNF dans la VTA, ainsi que celui de NA et de l’amygdale, augmente progressivement pendant l’abstinence (Grimm et al2003). On a émis l'hypothèse que cette augmentation progressive est à la base de l'augmentation progressive de la recherche de drogue qui survient pendant le sevrage de la cocaïne, ce qui peut se produire en partie en augmentant l'expression du récepteur D3 de la dopamine (Guillin et al2001; Le Foll et al2005). Le fait que le BDNF soit élevé lors de l'administration aiguë de médicaments et reste également élevé dans certaines zones du cerveau après une abstinence prolongée indique que cette protéine est un candidat stable en neuroplasticité pouvant contribuer à la fois à l'acquisition de la recherche de drogues et à l'exécution de la recherche de drogues après une exposition prolongée. périodes d'abstinence.

Neuroplasticité Transitoire Associée Au Site Moléculaire De L'action Du Médicament

D'autres formes de neuroplasticité relativement transitoires induites par des drogues entraînant une dépendance ont également été décrites. Cependant, contrairement à la voie de signalisation D1-CREB-deltaFosB, ces événements de signalisation sont plus spécifiques à des médicaments individuels. Par exemple, des modifications des transporteurs de dopamine sont associées à des psychostimulants de type amphétamine (Daws et al2002), Des modifications des récepteurs GABA-A ont été observées après une consommation chronique d'alcool (Charlton et al1997) et la nicotine désensibilise les récepteurs nicotiniques (Mansvelder et McGehee, 2000). Ces modifications spécifiques à un médicament contribuent de manière importante à la dépendance de chaque médicament, en particulier les syndromes de sevrage présentent des caractéristiques propres à chaque classe de médicament. En outre, les modifications spécifiques aux médicaments influent sur les circuits essentiels à la valorisation normale et à l’apprentissage des drogues. En général, les effets spécifiques à une drogue sortent du cadre de la présente étude, qui se concentre sur ce qui semble être des caractéristiques communes de la plasticité cérébrale partagées par la plupart ou toutes les drogues faisant l’abus et qui, en principe, sont également partagées avec les stimuli biologiques de motivation.

Résumé de la neuroplasticité sous-jacente à l'acquisition de drogues et à la transition d'une consommation sociale à une rechute réglementée et compulsive

Figure 4 illustre différentes catégories temporelles de neuroplasticité associées à l’utilisation répétée de drogues entraînant une dépendance et à l’abstinence ultérieure. Il est important de noter que les expériences conduites avec l'administration répétée de psychostimulants et, dans une moindre mesure, d'opioïdes, fournissent la majorité des informations sous-jacentes aux modèles présentés dans Figure 4a. Trois catégories générales sont proposées. La première catégorie comprend l'induction de gènes dépendants de l'activité par administration aiguë et le développement d'une tolérance à cette induction après administration répétée. Les protéines de cette catégorie incluent c-fos, Arc, Homer1a, narp et zif / 268. Il est important de noter qu'après une période d'abstinence, la tolérance diminue et ces protéines peuvent à nouveau être induites par un traitement psychostimulant aigu, souvent à des niveaux ou avec des schémas d'expression différents de ceux induits par la première exposition au médicament. Ces protéines sont considérées comme essentielles pour initier la neuroplasticité nécessaire à l’acquisition de nouveaux comportements, ainsi que pour la reconsolidation des comportements acquis, y compris la recherche de drogues.

La deuxième catégorie est caractérisée par les protéines dont l'expression augmente ou diminue progressivement avec l'exposition répétée au médicament et perdure pendant différentes périodes d'abstinence. Deux sous-catégories sont affichées dans Figure 4b. Le premier comprend les changements protéiques qui durent des heures à quelques jours après l'abstinence et correspondent généralement à des changements étroitement associés au site d'action moléculaire du médicament. L'autre sous-catégorie est caractérisée par l'accumulation de deltaFosB, où des niveaux élevés peuvent durer des jours ou des semaines. On pense que cette dernière sous-catégorie contribue à l'acquisition d'un apprentissage motivé, mais surtout, en réponse à la consommation répétée de drogues, on a émis l'hypothèse que le deltaFosB intervient dans la transition de la consommation sociale de drogues vers la rechute (Nestler, 2005).

La troisième catégorie contient des protéines qui sont élevées ou réduites après une abstinence prolongée. Deux sous-catégories sont considérées dans Figure 4c. Le premier est caractérisé par le BDNF qui s'accumule dans certaines régions du cerveau après l'administration répétée de psychostimulants et cette accumulation progresse avec l'augmentation de la durée de l'abstinence (Grimm et al2003; Lu et al, 2004a). La deuxième sous-catégorie sera examinée plus en détail ci-dessous et contient des protéines qui ne changent pas de façon marquée pendant l'administration du médicament, mais sont élevées ou réduites pendant l'abstinence. L'hypothèse est que cette catégorie contient des événements neuroplastiques qui sont probablement responsables de l'état de vulnérabilité à la rechute. Il n'a pas été démontré que la plupart de ces changements durables se produisaient en réponse à une exposition répétée à des stimuli biologiques de motivation et pourraient être des biomarqueurs de la neuropathologie de la toxicomanie.

NEUROPLASTICITÉ DURABLE POUVANT FAVORISER LA VULNÉRABILITÉ DE LA RÉAPPUI

Comme décrit ci-dessus, une fois qu'un comportement conçu pour obtenir une récompense ou éviter une conséquence négative a été appris, le rôle de la dopamine passe de la promotion d'un nouvel apprentissage à la possibilité d'utiliser les informations acquises pour exécuter efficacement la réponse comportementale adaptative (Schultz, 2004). En revanche, la transmission du glutamate par le cortex et l’allocortex (par exemple, l’amygdale et l’hippocampe) dans le circuit moteur striatal (y compris l’AN) apparaît comme un facteur critique dans l’exécution d’un comportement acquis (Kalivas et Volkow, 2005). De plus, on pense qu’au fur et à mesure que le comportement se répète, le rôle du glutamate corticofuge en saillie du PFC et de l’amygdale dans l’AN devient moins important en faveur du glutamate en saillie des zones corticales motrices sensitives vers le striatum dorsal (Everitt et Robbins, 2005). De cette manière, le comportement évolue d’un processus déclaratif impliquant des fonctions exécutives préfrontales à un comportement habituel utilisant des circuits de mémoire de travail (Barnes et al2005). Physiologiquement, cette transition de comportements déclaratifs à automatiques peut être adaptative en permettant à des comportements bien appris de se dérouler efficacement sans implication consciente, et si le stimulus ou le contexte de motivation important change, les fonctions exécutives empêchent de perturber l'habitude dans le développement d'un nouveau comportement adaptatif. adapté au changement environnemental. Dans le cas de la recherche de drogue, cette transition des circuits préfrontaux aux circuits moteur d'habitude signifie une perte de contrôle et une rechute compulsive. Important pour la pathologie de la toxicomanie, la capacité des circuits déclaratifs préfrontaux à s'immiscer et à perturber l'habitude de recherche de drogue est altérée, ce qui rend plus difficile pour la décision de l'exécutif de s'immiscer dans la recherche de drogue (Everitt et Robbins, 2005; Kalivas et Volkow, 2005). Comprendre la neurophysiologie qui renforce cette transition mésadaptée de la recherche de drogue réglementée à la recherche de drogue compulsive, et la difficulté de revigorer le contrôle préfrontal sur la recherche de drogue nécessite de comprendre la neuroplasticité cellulaire persistante engendrée par la consommation répétée de drogues. Cela implique notamment d'identifier les changements dans la transmission du glutamate et l'émergence de l'hypofrontalité qui permet à la recherche de drogue de se poursuivre sans intervention consciente (Jentsch et Taylor, 1999; Goldstein et Volkow, 2002).

Neuroplasticité Durable Dans Les Circuits Du Glutamate Cortical: Neuroimagerie Humaine

Une grande partie de la neuroplasticité dans les circuits corticaux a été visualisée directement chez les toxicomanes en utilisant diverses approches de neuroimagerie. Ainsi, on observe une réduction générale des mesures corticales préfrontales du métabolisme cellulaire et du débit sanguin chez les personnes dépendantes à diverses drogues, allant de la cocaïne aux opioïdes, en passant par l’alcool (Goldstein et Volkow, 2002). Cela inclut des régions telles que le cortex cingulaire antérieur et le cortex orbitaire ventral. Etant donné l’association entre l’activation du cingulaire antérieur et l’engagement de comportements motivés biologiquement pertinents (Rilling et al2002), et entre l'activation du cortex orbitaire ventral et la capacité de passer d'un comportement bien appris à un nouveau comportement adaptatif (Kolb et al2004), cette hypofrontalité a été caractérisée comme un indicateur puissant de la capacité réduite à réguler la recherche de drogues. Une réduction des neurones du cortex frontal a également été rapportée chez des toxicomanes sans drogue (sans drogue) (Franklin et al2002), mais on ignore si ces indications fonctionnelles et anatomiques d’hypofrontalité étaient des facteurs de vulnérabilité présents avant la consommation de cocaïne ou les effets de la consommation chronique de stimulants. Fait intéressant, lorsqu’il est exposé à un indice précédemment associé à l’usage de drogues qui précipite l’envie de prendre des drogues, il se produit une activation marquée du CPF, y compris le cortex antérieur cingulaire et le cortex orbitaire ventral (Goldstein et Volkow, 2002; Wilson et al2004; Kalivas et Volkow, 2005). Dans de nombreuses études, l'augmentation de l'activité dans le PFC a été positivement corrélée à l'intensité du désir induit par le signal pour le médicament. Ainsi, la différence d'activité préfrontale entre la valeur de base et les niveaux stimulés par des signaux de drogue est plus grande que celle qui se produit chez un sujet témoin en réponse à des signaux associés à une récompense biologique, telle qu'un stimulus visuel évocateur sexuellement. De plus, en accordant au fait que la dépendance est en partie caractérisée par une réponse réduite aux avantages biologiques, lorsque l'activisme des toxicomanes à la cocaïne présentait un stimulus sexuel, l'activation préfrontale était significativement altérée par rapport aux témoins (Garavan et al2000). On a également signalé que les efforts pour résister à l’état de manque en réponse aux signaux de cocaïne augmentaient l’activité du lobe frontal (Childress et al2007), suggérant que l’altération de la fonction frontale pourrait être impliquée dans l’incapacité de résister à la rechute.

Des études de neuroimagerie indiquant une réponse réduite à la récompense biologique chez les toxicomanes est une autre conclusion frappante: une réduction de l'activation des récepteurs de la dopamine en réponse à de faibles doses de psychostimulants (Volkow et al2004, 2005). Ainsi, la libération de dopamine induite par le méthylphénidate dans le striatum est altérée chez les toxicomanes à la cocaïne par rapport aux sujets témoins. En outre, quelle que soit la drogue prédominante consommée, les toxicomanes présentent des niveaux réduits de récepteurs D2 dans le striatum (Volkow et al2004). Dans la mesure où les récepteurs D2 réduits indiquent un affaiblissement de la transmission de la dopamine, il n’est pas surprenant que les toxicomanes signalent une réduction de la sensibilité ou du plaisir en réponse au méthylphénidate par rapport aux sujets témoins. En revanche, alors que le méthylphénidate induit de fortes envies chez les toxicomanes, il n’ya pas de manque chez les sujets de comparaison. Cependant, les sujets témoins non consommateurs de drogues varient en fonction de la densité de leurs récepteurs striataux D2. Ceux dont la densité de D2 est faible font état d’effets positifs et agréables du méthylphénidate, tandis que ceux dont la densité de D2 est supérieure n’aiment pas les effets du stimulant (Volkow et al2002). Cette constatation chez des sujets humains normaux est accompagnée d’une constatation similaire chez les primates non humains (Nader et Czoty, 2005).

Prises ensemble, ces études de neuroimagerie indiquent des changements durables dans les circuits mésocorticolimbiques. Ainsi, à l’état initial, le toxicomane est relativement hyporéactif aux stimuli de motivation biologiques, comme en témoignent deux neuro-adaptations, une activité réduite (1) dans le PFC et (2) une réduction des niveaux striataux des récepteurs D2 de la dopamine. Peut-être encore plus critique pour la pathologie de la dépendance, la capacité des stimuli biologiquement pertinents à activer le PFC est altérée. De même, la libération de dopamine induite par le pharmacologue dans le striatum et la sensation subjective de plaisir ou de plaisir correspondant est altérée. Cependant, les stimuli associés à la drogue activent nettement les PFC chez les toxicomanes d'une manière corrélée au désir de drogue. Prises ensemble, ces données de neuro-imagerie fournissent un modèle de neurocircuit pour les principales caractéristiques de la dépendance; réponse excessive, incontrôlée pour le médicament, et mauvaise ou inappropriée pour les stimuli biologiquement importants.

Neuroplasticité Endurante Dans Les Circuits Du Glutamate Cortical: Modèles Animaux

Pour comprendre la base cellulaire de la manière dont ces changements dans les circuits corticolimbiques se produisent et, espérons-le, identifier les mécanismes permettant d'inverser ou de contrer ces changements, il est nécessaire d'utiliser des modèles animaux permettant une analyse plus mécaniste. Il est important de noter que, dans les études sur les animaux, les animaux auto-administrent des médicaments qui créent une dépendance chez les humains, et la transition basée sur les circuits de l'acquisition de la recherche de drogue dépendante de la dopamine à l'exécution de la recherche de drogue dépendante du glutamate est évidente.

Le modèle de rechute le plus largement utilisé consiste à entraîner les rats à s’auto-administrer un médicament, à placer l’animal en abstinence forcée avec ou sans entrainement avec extinction, puis à le ré-exposer au contexte du médicament, facteurs spécifiquement associés à la le médicament lui-même (Epstein et al2006). En réponse à ces stimuli, l'animal entraîné à la drogue se lancera dans la recherche de drogue même en l'absence d'obtention de drogue.

Les premières études sur la rechute chez l'animal ont impliqué l'utilisation de rats dépendants aux opiacés traités avec la naloxone ou la naltrexone. La récompense des opiacés a été bloquée et, après une augmentation de la réponse initiale, des diminutions rapides sont survenues (Davis et Smith, 1974). Plus récemment, on a découvert que l’auto-administration de l’alcool activait le système opioïde endogène produisant la libération de dopamine dans l’AN et la recherche d’alcool chez l’animal (Gonzales et Weiss, 1998). Les rats entraînés à s'auto-administrer avec de l'alcool, puis à qui on a administré de la naltrexone, montreront un arrêt de l'augmentation de la dopamine dans l'AN et de l'auto-administration de l'alcool. Ce modèle d’extinction simple se retrouve chez les alcooliques humains qui signalent une diminution ou une absence de récompense de l’alcool lorsqu’ils sont traités avec la naltrexone (Volpicelli et al1995).

Plus récemment, l’inactivation de divers noyaux cérébraux avec des agonistes du GABA ou des composés inhibant les potentiels d’action, les noyaux cérébraux nécessaires à la recherche de médicaments ont été cartographiées (McFarland et Kalivas, 2001; Voir, 2002; McFarland et al2004). Les résultats de ces études menées au cours de la dernière décennie sont remarquablement parallèles aux études susmentionnées sur l'imagerie humaine. Le striatum dorsolatéral est la région du cerveau qui s’est révélée obligatoire quelle que soit la modalité utilisée pour provoquer la recherche de drogues ou la présence ou non d’un entraînement à l’extinction. Ceci identifie l'implication des circuits moteurs d'habitude dans un comportement bien entraîné tel que la recherche de drogue. Étonnamment, à moins que les animaux ne subissent un entraînement à l'extinction, la recherche de la drogue induite en les replaçant dans le contexte de la drogue n'est pas affectée par l'inhibition d'une autre structure du cerveau classiquement associée à un apprentissage motivé ou à un besoin impérieux induit dans les études de neuroimagerie de toxicomanes (par exemple PFC, amygdale ou NA) (Renard et al2006). Cependant, si l'animal subit un entraînement d'extinction, la recherche de drogue induite par des signaux, le stress ou la drogue elle-même engage un circuit beaucoup plus enrichi, contenant les circuits identifiés dans l'imagerie humaine des toxicomanes. Par exemple, si un expérimentateur inhibe localement l'un des noyaux du circuit en série contenant la projection de la dopamine du VTA au PFC dorsal, la projection du glutamate du PFC au NA ou la projection du GABA / peptide des accumbens au pallidum ventral (VP), la recherche de drogue chez un animal éteint est bloquée. Ainsi, la formation en extinction implique des régions du cerveau impliquées dans un traitement plus déclaratif et émotionnel du comportement de recherche de drogue (McFarland et Kalivas, 2001; Voir, 2002; McFarland et al2004), impliquant l’affirmation d’une modulation du comportement exécutif. Correspondant à une formation d'extinction apportant un contrôle du comportement, la quantité de recherche de drogue (par exemple, pression sur levier) induite par le contexte de drogue chez les animaux abstinents est supérieure à celle recherchée chez les animaux éteints (Renard et al2006). Ensemble, les circuits et les données comportementales indiquent que le circuit plus enrichi associé à la recherche de drogue chez les sujets éteints sert à la régulation de la recherche de drogue. Prenant en charge cette possibilité, l’entraînement à l’extinction induit des sous-unités de récepteur du glutamate GluR1 et GluR2 dans la NA de rats entraînés à la cocaïne (Sutton et al2003). De même, l’entraînement à l’extinction chez des animaux conditionnés par la peur implique l’activation du cortex infralimbique qui fait saillie vers l’AN (Sierra-Mercado et al2006). Ainsi, de même que les interventions psychosociales chez les toxicomanes tentent de rétablir le contrôle des habitudes de recherche de drogue, la formation d'extinction chez l'animal engage un circuit préfrontal plus enrichi modulant la recherche de drogue en réponse à des signaux, au stress ou à la drogue elle-même.

Les similitudes dans les circuits préfrontaux entre les animaux entraînés à la drogue et les toxicomanes humains se traduisent également par une augmentation spectaculaire de la transmission du glutamate lors de la recherche de drogue éteinte. Ainsi, des rats entraînés à s'auto-administrer de la cocaïne ou de l'héroïne présentent une augmentation marquée de la libération de glutamate synaptique dans l'AN en réponse à la recherche de drogue induite par le médicament ou par le stress (McFarland et al2003, 2004). De plus, cette augmentation est supprimée par inhibition du PFC dorsal et ne se produit pas dans les groupes témoins de sérum physiologique à la fourchette ni dans les groupes témoins de cocaïne ni d’héroïne sous contrôle de joug. En d'autres termes, indépendamment de l'administration répétée de médicament, si les animaux ne se livrent pas à un comportement de recherche de médicament, il n'y a pas de libération dysrégulée de glutamate synaptique. Par conséquent, la seule administration de médicament aiguë ne suffit pas à activer la voie du glutamate d’accumbens préfrontal, mais cette voie est recrutée par des animaux apprenant une tâche de recherche de drogue. Il est important de noter qu'aucune augmentation du glutamate n'a été observée lors de la recherche de nourriture chez des animaux entraînés à s'auto-administrer, ce qui indique que cette neuroplasticité n'est pas induite par l'apprentissage de la recherche de récompenses biologiques (McFarland et al2003). Soutenant l'importance de la dérégulation de la libération de glutamate dans le comportement de recherche de drogue, l'administration intra-accumbens d'antagonistes du glutamate empêche la recherche de drogue, de même que l'inactivation du PFC (Cornish and Kalivas, 2000; Di Ciano et Everitt, 2001). Récemment, une partie de la neuroplasticité moléculaire intervenant dans la dérégulation de la projection du glutamate préfrontal à l'AN a été étudiée. En outre, certaines conséquences durables de la libération répétée de glutamate au cours de la recherche de drogues ont été étudiées.

Neuroplasticité contribuant à la transmission dérégulée du glutamate

Comme la libération augmentée de glutamate est durable, la plasticité moléculaire correspondante est également durable. La clé de ces adaptations moléculaires est la régulation négative de l’échange cystine-glutamate (xc−) (Baker et al2003). xc− est l'étape limitante par laquelle les cellules acquièrent la cystine pour fabriquer le glutathion, un antioxydant intracellulaire, et se produit en échangeant l'absorption d'une cystine en échange de la libération d'une molécule de glutamate intracellulaire dans l'espace extracellulaire (McBean, 2002). Normalement, cette libération de glutamate non synaptique a pour résultat des niveaux dans l’espace extracellulaire suffisants pour stimuler les autorécepteurs inhibiteurs présynaptiques du glutamate métabotropique (mGluR), et ainsi freiner la libération synaptique du glutamate (Moran et al2005). Cependant, la réduction de xc− dans le NA après la consommation chronique de cocaïne supprime cette inhibition tonique, augmentant ainsi la probabilité de libération de glutamate synaptique. Cette réduction de la tonalité est associée à une réduction de la signalisation via les mGluR présynaptiques, ce qui résulterait d'une phosphorylation accrue du récepteur (Xi et al2002), et l'induction d'une protéine appelée activateur de la protéine G, 3 (AGS3), qui sert à limiter la signalisation du récepteur à travers laα classe de protéines G (Blumer et Lanier, 2003; Bowers et al2004; Yao et al2005). Cette relation est illustrée dans Figure 5.

La libération dysrégulée répétée de glutamate synaptique au cours d'épisodes répétés de recherche de drogue est supposée contribuer à un certain nombre de changements post-synaptiques persistants. Parmi celles-ci, les principales sont les modifications bien établies de la densité de la colonne vertébrale dendritique observées dans les zones corticales préfrontal et nord-américain après administration répétée de médicaments entraînant une dépendance (Robinson et Kolb, 2004). Il est bien établi que l'application de glutamate à des neurones en culture modifie la densité de la colonne vertébrale, augmentant ou diminuant en fonction de la quantité de stimulation des récepteurs du glutamate et éventuellement des sous-types stimulés (Lippman et Dunaevsky, 2005; Richards et al2005). Ainsi, il n’est peut-être pas surprenant que, selon le médicament administré de manière chronique, il existe une augmentation (psychostimulants) ou une diminution (opioïdes) de la densité de la colonne vertébrale (Robinson et Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al2007). Les mécanismes cellulaires sous-jacents de la neuroplasticité régulant la morphologie de la colonne vertébrale constituent un domaine émergent d'activité de recherche extrêmement intense. Cependant, la régulation du cytosquelette d'actine qui peut à la fois stabiliser ou modifier la morphologie de la colonne vertébrale est un candidat de choix pour un processus susceptible de sous-tendre les changements de densité de la colonne vertébrale (Rao et Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied et Ehlers, 2004; Matus, 2005). En conséquence, il existe une augmentation durable du cycle de l'actine après l'arrêt de l'administration chronique de psychostimulants (Tous et al2006). L’augmentation du cycle de l’actine résulte, au moins en partie, d’une réduction de la Lim kinase, qui régule de manière critique la dépolymérisation de la F-actine, ainsi que la maturation de la colonne vertébrale (Meng et al2002; Soosairajah et al2005). En plus des modifications de la morphologie de la colonne vertébrale, l’augmentation du cycle de l’actine aurait également pour conséquence une altération du trafic de protéines dans la membrane postsynaptique (Kasai et al2003). Bien que ce ne soit pas nécessairement le résultat d'un cycle accru d'actine, un changement potentiellement critique du trafic de récepteurs postsynaptiques consiste en une augmentation durable de l'insertion membranaire des récepteurs du glutamate AMPA (Mangiavacchi et Wolf, 2004; Dimanche et al2005; Boudreau et Wolf, 2005). De manière surprenante, toutefois, l’augmentation des récepteurs AMPA est associée à une incapacité à induire une dépression à long terme (généralement associée à une réduction des récepteurs AMPA) (Martin et al2006). Bien que cette conclusion ait récemment été contestée par une étude montrant qu'après le retrait de la cocaïne, il y a une augmentation marquée du courant AMPA dans les cellules épicycloïdiennes de Accumbens (Kourrich et al2007). En général, les corrélats électrophysiologiques de la dépendance dans les cellules épineuses d’accumbens sont actuellement un sujet de confusion dans la littérature (Kalivas et Hu, 2006).

Fait intéressant, la stimulation des récepteurs BDNF favorise le cycle de l’actine et module la densité de la colonne vertébrale (Bramham et Messaoudi, 2005), indiquant que l'élévation progressive susmentionnée du BDNF au cours du sevrage peut contribuer directement aux adaptations durables de la transmission excitatrice. En contradiction apparente avec cette hypothèse, la stimulation des récepteurs du BDNF chez l’accumbens favorise la recherche de cocaïne (Graham et al2007), un effet également provoqué par l'inhibition du cycle de l'actine dans l'AN (Tous et al2006). Cependant, une étude récente a révélé que la libération de BDNF dans l'accumbens après l'administration dans le PFC empêchait à la fois la recherche de drogue induite par la cocaïne et la libération de glutamate associée à la recherche de cocaïne (Berglind et al2007). Il a été supposé que le BDNF administré dans le PFC était transporté de manière antéro-dégradable et relâché dans l'AN pour produire cet effet comportemental (Autel et al1997). Ainsi, la libération endogène de BDNF par les afférences préfrontales dans l'AN peut produire un effet différent de celui des quantités pharmacologiques micro-injectées.

Bien que la neuroplasticité persistante dans l'AN et le striatum puisse refléter l'hypofrontalité observée chez les toxicomanes en neuroimagerie, il est supposé que la neuroplasticité persistante se produit également directement dans le PFC. En effet, l’administration répétée de psychostimulants augmente la densité des épines dendritiques sur les cellules pyramidales préfrontales (Robinson et Kolb, 2004). Contrairement aux cellules épineuses de l’accumbens où l’augmentation de la densité de la colonne vertébrale est associée à une excitabilité membranaire moins intrinsèque (Zhang et al1998), les cellules pyramidales préfrontales semblent être plus facilement stimulées (Dong et al2005). Ceci est proportionnel à la forte augmentation du glutamate libéré par voie synaptique dans le NA produit pendant la recherche de drogue, et peut, en partie, être lié à des neuroadaptations cellulaires telles que la réduction de la signalisation par les récepteurs couplés à Gi en raison de la hausse de AGS3 (Kalivas et al2005). En conséquence, alors que les modifications induites par les récepteurs D2 dans la mise à feu des cellules préfrontales semblent atténuées après le sevrage de la cocaïne chronique, les effets de l’activation des récepteurs D1 couplés à Gs sont amplifiés (Nogueira et al2006). Cela pourrait contribuer à accroître l'excitabilité et la perte de bistabilité membranaire signalées dans les neurones préfrontaux après la cocaïne chronique (Trantham et al2002), la stimulation des récepteurs D1 favorisant l’insertion des récepteurs AMPA dans la membrane (Dimanche et al2005). Le fait que la stimulation des récepteurs D1 dans le PFC soit nécessaire pour rétablir la recherche de médicaments est compatible avec cette possibilité (Capriles et al2003; Soleil et Rebeca, 2005).

Résumé de la neuroplasticité sous-jacente à l'exécution d'une rechute réglementée et compulsive

Comme représenté sur la Figure 4c, les formes de neuroplasticité qui perdurent pendant l’abstinence fournissent les substrats neuroplastiques sous-jacents à la vulnérabilité persistante à la rechute de la dépendance. Diverses études ont démontré une augmentation de la libération de glutamate préfrontal dans l'AN en tant que médiateur essentiel de la recherche de drogue. De même, des altérations marquées de la signalisation post-synaptique du glutamate, notamment des modifications morphologiques des neurones du striatum, contribuent probablement à ces changements. La plasticité cellulaire sous-jacente à la fois à l’hypofrontalité apparente au début et à la forte réponse du PFC et des sorties à l’AN pendant la recherche de drogue ou le désir de drogue commence à être élucidée et, comme indiqué ci-dessous, constitue de nouveaux sites d’action potentiels pour le développement de pharmacothérapies destinées au traitement. dépendance.

ORIENTATIONS FUTURES ET IMPLICATIONS CLINIQUES

Au fur et à mesure que nous comprenons mieux les circuits et les mécanismes cellulaires par lesquels une exposition répétée à un médicament augmente la vulnérabilité à la rechute, de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles apparaissent. La manière dont cette transition de vulnérabilité entre les rechutes réglementées et compulsives permet de justifier le développement de nouveaux médicaments, ainsi que de mieux comprendre comment les médicaments pourraient améliorer les résultats des thérapies psychosociales.

Conversion de rechute compulsive en rechute réglementée

L'utilisation de pharmacothérapies pour aider les toxicomanes à impliquer davantage de processus de prise de décision déclaratifs lors d'une rechute est essentielle pour réduire les rechutes compulsives. Comme indiqué ci-dessus, le passage à une rechute qui devient une habitude basée sur un circuit de mémoire de travail inconscient implique une perte de la régulation préfrontale. Avec certaines drogues, ceci se manifeste par des déficits cognitifs dans les fonctions liées à l’attention, à l’impulsivité et à la capacité de modifier le comportement en fonction de nouvelles informations. Sur la base de ces résultats, normaliser pharmacologiquement ou contrer la neuroplasticité produite dans le PFC afin de réguler le circuit des habitudes striatales semblerait une approche intéressante. Comme indiqué ci-dessus, les changements moléculaires impliquent une dégradation apparente de la récompense biologique par une transmission réduite de la dopamine et une augmentation de la transmission du glutamate de l'avant au niveau de l'accumbens afin de stimuler la recherche de médicaments. Ainsi, les médicaments modifiant la transmission de la dopamine, du glutamate ou du GABA sont des candidats potentiels. De plus, la projection GABA de l’AN est co-localisée avec divers neuropeptides (McGinty, 2007), et ces peptides, ainsi que d’autres de corticolimibiques, sont également candidats au développement de médicaments.

Dopaminergiques

La transmission de la dopamine subit des changements différentiels en fonction du sous-type de récepteur. Il en résulte une réduction de la signalisation du récepteur D2 (Volkow et al2004), une augmentation potentielle de la signalisation D1 (Kalivas et al2005) et une élévation marquée des récepteurs D3 à la suite d’une augmentation durable du BDNF (Neisewander et al2004). Cela rend difficile de prédire comment cibler au mieux la transmission de la dopamine. Cependant, il existe d’excellentes données précliniques à l’appui de l’utilisation des antagonistes de D3 pour inhiber la recherche de médicaments (Xi et al2006).

Glutamatergics

Sur la base de la neuroplasticité décrite ci-dessus, bloquer la libération du glutamate synaptique associé à la recherche de drogue semblerait être une excellente approche pour diminuer la motivation à la rechute. Cependant, il n’est pas possible d’utiliser des antagonistes complets des récepteurs ionotropes du glutamate en raison d’effets secondaires inacceptables. En conséquence, divers mécanismes pharmacologiques apparaissent pour moduler plutôt que pour bloquer la transmission du glutamate. Certains de ces composés sont déjà entrés dans des essais cliniques et montrent une efficacité modeste. Par exemple, l’acamprosate et le topiramate ont de faibles effets d’antagonistes des récepteurs AMPA (Myrick et Anton, 2004; Cubells, 2006). On a signalé que le topiramate réduit le nombre de rechutes chez les toxicomanes à la cocaïne (Kampman et al2004). Aussi, modafinil et N-acétylcystéine agissant pour augmenter le glutamate extracellulaire et stimuler ainsi l'inhibition de la libération de glutamate synaptique induite par le mGluR ont montré leur efficacité respectivement dans les cas de rechute de la cocaïne ou de manque impulsif induit (Dackis et al2005; LaRowe et al2007). Trois laboratoires indépendants ont signalé (Dackis, 2004; Malcolm et al2006; Cerf et al2007), le modafinil réduit le taux de cocaïne en augmentant le glutamate extracellulaire et en activant le mGluR inhibiteur, comme décrit ci-dessus. De plus, dans les modèles précliniques, il a été démontré que les agonistes de mGluR2 / 3 inhibent la recherche de médicaments (Baptista et al2004; Peters et Kalivas, 2006).

GABAergics

Les modèles précliniques de cocaïne et d'héroïne montrent qu'une diminution de la libération de GABA dans le VP par les afférences de NA est associée à la recherche de drogue (Caille et Parsons, 2004; Tang et al2005). Pour renforcer l’importance de cette adaptation, les médicaments favorisant la transmission du GABA se sont révélés prometteurs dans les études précliniques et cliniques, la vigabatrine (inhibiteur de la GABA transférase), la gabapentine (mécanisme incertain) et le baclofène (agoniste de GABAb). Le lecteur est référé à des aperçus récents de l’utilisation de GABAergics dans le traitement de la toxicomanie (O'Brien, 2005; Vocci et Ling, 2005).

Peptidergics

De nombreux neuropeptides sont co-localisés avec le GABA dans la projection de l’AN, y compris la neurotensine, la substance P, la dynorphine et le CART (McGinty, 2007). Bien que notre connaissance de la manière dont ces peptides contribuent ou non à la régulation de la recherche de médicaments médiée par la projection d'accumbens to pallidum soit relativement faible, il a été démontré que le blocage des récepteurs de l'enképhaline dans le VP empêche la recherche de cocaïne chez les modèles animaux (Tang et al2005), un effet contribuant peut-être à l’utilité du naltrexone dans la dépendance à l’éthanol (Vocci et Ling, 2005).

Conclusions

Bien que d'importants progrès aient été réalisés dans notre compréhension de la neuroplasticité sous-jacente au développement de la dépendance et de la vulnérabilité persistante à la rechute, nous sommes à un stade très embryonnaire pour pouvoir appliquer ces nouvelles connaissances au traitement des toxicomanes. Bien que certains candidats pharmacologiques établis pour réguler la neurotransmission entre les neurones dans les circuits soient importants, il est difficile de manipuler la neuroplasticité produite par la signalisation intracellulaire qui est si essentielle à la dépendance. L'utilisation de cette nouvelle information attend le développement de composés sélectifs pour les protéines ciblées dans les voies de signalisation et, plus important encore, un moyen de délivrer les composés. Néanmoins, les formes de neuroplasticité identifiées à ce jour indiquent la voie à suivre pour les futurs traitements qui deviendront disponibles à mesure que la technologie de délivrance évolue.

Notes

DIVULGATION

Le Dr O'Brien a été consultant au cours des trois dernières années pour les laboratoires Alkermes, Cephalon, Forest et McNeil. Le Dr Kalivas n'a rien à divulguer.

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