L'exposition précoce à un régime riche en graisses favorise des modifications à long terme des préférences alimentaires et une signalisation de récompense centrale (Deltafosb réduit la signalisation de la dopamine) (2009)

Neuroscience. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC Sep 15, 2010.
Publié sous forme finale modifiée en tant que:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
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Abstrait

Aux États-Unis, le surpoids et l'obésité continuent de croître au rythme des épidémies, en grande partie à cause de la surconsommation d'aliments appétissants sur le plan calorique. L'identification des facteurs influençant les préférences à long terme pour les macronutriments peut élucider les points de prévention et de modification du comportement. Dans notre étude actuelle, nous avons examiné les préférences des souris adultes exposées à un régime alimentaire riche en graisses au cours de la troisième semaine postnatale. Nous avons émis l’hypothèse que la consommation d’un régime riche en graisses au début de la vie modifierait la programmation des voies principales importantes dans les préférences alimentaires des adultes. À l'âge adulte, les souris exposées tôt présentaient une préférence marquée pour un régime riche en graisses par rapport aux témoins. Cet effet n'était pas dû à la familiarité avec le régime alimentaire car les souris exposées à un nouveau régime riche en glucides au cours de cette même période précoce n'ont pas montré de différences dans les préférences en matière de macronutriments que les adultes. L'augmentation de l'apport d'un régime riche en graisses chez les souris exposées au début était spécifique aux préférences alimentaires car aucun changement n'a été détecté pour l'apport calorique total ou l'efficacité calorique. Sur le plan mécanique, les souris exposées à un régime riche en graisses au début de leur vie ont présenté des altérations importantes des marqueurs biochimiques de la signalisation de la dopamine dans le noyau accumbens, notamment des modifications des taux de phospho-DARPP-32 Thr-75, AFOSB et Cdk5. Ces résultats corroborent notre hypothèse selon laquelle une exposition même brève en début de vie à des régimes appétissants caloriquement denses altère la programmation à long terme de mécanismes centraux importants pour les préférences et les récompenses alimentaires. Ces changements peuvent être à la base de la surconsommation passive d’aliments riches en matières grasses contribuant à l’augmentation de la masse corporelle dans le monde occidental.

Mots clés: dopamine, striatum, macronutriments, développement

L’épidémie d’obésité aux États-Unis continue de s’aggraver, de récentes statistiques indiquant que plus de 60% des adultes américains souffrent actuellement de surcharge pondérale ou d’obésité (Ogden et al. 2006). Une autre tendance tout aussi importante est le taux croissant d’obésité chez les enfants (Ogden et al. 2002). Les enfants des sociétés occidentales, en plus d’un mode de vie sédentaire accru, sont exposés à une grande variété d’aliments riches en graisses et en calories qui contribuent au développement de l’obésité. Les enfants obèses sont plus susceptibles de devenir des adultes obèses, peut-être en partie à cause de la persistance d'habitudes et de la programmation des préférences alimentaires développées pendant l'enfance (Serdula et al. 1993).

Des études ont montré que l'exposition à certains stimuli gustatifs au cours de la petite enfance et de la petite enfance peut modifier les préférences alimentaires des enfants des années plus tard (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem et Mennella 2002; Mennella et Beauchamp 2002). Cependant, les mécanismes par lesquels de tels effets à long terme se produisent n'ont pas été élucidés. Par conséquent, nous avons examiné les effets d’une exposition précoce à un régime alimentaire riche en graisses sur les préférences en macronutriments chez la souris adulte. Les souris ont été exposées à un régime alimentaire riche en graisses pendant une semaine, à partir des jours postnatals 21-28 (P21-28), la période au cours de laquelle elles commencent à consommer des aliments solides et ne dépendent plus du barrage pour se nourrir. Au sevrage, les souris ont été ramenées dans la maison standard et examinées pour déterminer leur préférence pour les macronutriments et leur apport calorique dans le cadre d'un régime chronique riche en graisses à l'âge adulte. D'après des études antérieures montrant un effet des régimes appétibles sur les centres de récompense du cerveau et des modifications de la signalisation de la dopamine (Teegarden et Bale 2007; Teegarden et al. 2008), nous avons également examiné les marqueurs biochimiques dans le striatum ventral de ces souris. Nous avons émis l’hypothèse que l’exposition à un régime riche en graisses et l’abandon de celui-ci au début de la vie conduiraient à une préférence accrue pour les régimes riches en graisses à l’âge adulte par le biais de modifications des circuits de récompense qui favorisent la consommation d’aliments savoureux et à forte densité énergétique.

Procédures expérimentales

Animaux et début de régime alimentaire

Les souris ont été générées sur un fond mixte C57Bl / 6: 129 dans le cadre de notre colonie de reproduction interne. Ces souris font partie d'une population hétérogène depuis plus de dix ans (Bale et al. 2000), avec l’introduction d’un nouveau pool de gènes tous les deux ans en multipliant par un croisement F1 C57Bl / 6: 129. À l'âge de quelques semaines, les portées ont été exposées au régime riche en graisses (Research Diets, Nouveau-Brunswick, NJ) pendant une semaine. Le régime riche en graisses contenait 3 kcal / g et consistait en 4.73% de matières grasses, 44.9% de glucides et 35.1% de protéines. Les portées témoins sont restées sur la nourriture domestique standard (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). La nourriture pour maison contenait 20 kcal / g et était composée de 4.00% de matières grasses, de 12% de glucides et de 60% de protéines. Cette période d'exposition au régime alimentaire a été choisie en fonction de l'âge du groupe 28. Les enfants consomment des aliments solides et ne dépendent pas de la mère pour leur nutrition. Après le sevrage, toutes les souris (n = contrôle 3, 16 exposé tôt à une forte teneur en matières grasses) ont été maintenues dans la nourriture du ménage jusqu'à l’âge de 14. Toutes les études ont été menées conformément aux protocoles approuvés par le comité de protection et d'utilisation des animaux de l'université de Pennsylvanie, et toutes les procédures ont été effectuées conformément aux directives de l'établissement.

Préférence de choix des macronutriments

Afin d'examiner dans quelle mesure une exposition précoce à un régime alimentaire enrichi en macronutriments affecterait les préférences alimentaires d'un adulte, les souris 3 âgées d'un mois ont été examinées pour déterminer leur préférence pour le choix des macronutriments par rapport aux jours 10. Les souris ont été autorisées à s'habituer à un logement individuel pour 1 sem. Avant de choisir leur préférence. Des granulés pré-pesés de régimes riches en protéines, en glucides et en protéines (régimes de recherche) ont été placés sur le sol de la cage. Les souris et les granulés alimentaires ont été pesés quotidiennement. Le régime riche en glucides contenait 3.85 kcal / g constitué de 10% de matières grasses, 70% de glucides et 20% de protéines. Le régime riche en protéines contenait 4.29 kcal / g et consistait en 29.5% de matières grasses, 30.5% de glucides et 40% de protéines. Le régime riche en graisses utilisé était identique à celui utilisé pour l'exposition précoce.

Afin de contrôler les effets des habitudes alimentaires sur les préférences en macronutriments, nous avons également examiné différentes portées exposées au régime riche en glucides (régimes de recherche, comme décrit ci-dessus), également issues de l'âge de 3-4 et testées pour le choix du choix des macronutriments à l'âge adulte. (n = 6).

Exposition chronique à un régime alimentaire élevé en gras

Suivant le choix des macronutriments, un sous-ensemble de souris (n = contrôle 7, exposition précoce élevée à de la graisse 9) a été exposé au régime alimentaire riche en graisse de la semaine 15 afin d'examiner la consommation et les effets d'un régime alimentaire chronique riche en graisse et le développement possible de l'obésité chez les souris qui avaient été exposées à ce régime au début de la vie. Les souris ont été pesées chaque semaine au cours de cette période et la consommation de nourriture de 24-hr a été mesurée pendant une semaine après les semaines d'exposition chronique à 6. À la fin de la période de régime chronique riche en graisses, les souris ont été sacrifiées par décapitation après une brève anesthésie à l'isoflurane, et le tissu adipeux, le plasma et les cerveaux ont été prélevés pour analyse.

Adiposité et leptine plasmatique

Au sacrifice, les souris ont été pesées et le tissu adipeux brun et les dépôts de tissu adipeux blanc reproductif et rénal ont été prélevés et pesés. Le sang du tronc a été recueilli dans des tubes contenant 50 mM EDTA et centrifugé pendant 10 min à la vitesse de rotation 5000 et à la température de 4 ° C pour séparer le plasma. Le plasma a été stocké à -80 ° C jusqu'à l'analyse. Les taux de leptine ont été déterminés par dosage radio-immunitaire (Linco Research, St. Charles, MO). Cinquante microlitres de plasma ont été utilisés par échantillon et tous les échantillons ont été analysés en double. La sensibilité du test était de 0.2 ng / ml et les coefficients de variance intra et inter-essais étaient respectivement de 7.2% et 7.9%.

Analyses biochimiques

Au sacrifice, le cerveau a été rapidement retiré, le striatum ventral (environ 0.5 à 1.75 mm de bregma, à une profondeur de 3.5 à 5.5 mm) a été disséqué (Teegarden et Bale 2007) et les tissus immédiatement congelés dans de l'azote liquide. Les transferts Western (n = contrôle 4, n = 5 au début de l'exposition riche en graisse) ont été réalisés comme décrit précédemment en utilisant un cocktail d'inhibiteurs de phosphatase (P2850 Sigma, St. Louis, MO) pour préserver l'état de phosphorylation (Bale et al. 2003; Teegarden et Bale 2007). Les anticorps utilisés étaient FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , phospho-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), DARPP-32 total (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN), et récepteur opioïde mu (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB a été distingué du FosB pleine longueur en poids (Nestler et al. 2001). Tous les transferts ont été enlevés et réobtenus pour la β-actine à des fins de normalisation (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Les blots ont été analysés à l’aide du logiciel IPLab (Teegarden et Bale 2007). Les valeurs de densité optique pour les protéines cibles ont été divisées par les valeurs de β-actine dans chaque échantillon afin de corriger l’erreur de chargement.

Données statistiques

Toutes les données ont été analysées en utilisant le test t d'un étudiant avec un traitement alimentaire précoce comme variable indépendante. Toutes les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM.

Resultats

Préférence de choix des macronutriments

Afin de déterminer dans quelle mesure l'exposition précoce au régime affectait les préférences alimentaires des adultes, les souris exposées à un régime riche en graisses selon l'âge de 3-4 ont été examinées pour déterminer leur préférence en matière de macronutriments pour les jours 10 débutant à 3. Préférence pour le régime riche en graisses (exprimée en pourcentage du nombre total de calories consommées dans un régime riche en graisses; Fig. 1A) était significativement plus élevée chez les souris qui avaient été exposées à un régime riche en graisses au début de leur vie (P <0.05). La préférence pour le régime riche en protéines n'a pas été significativement modifiée par une exposition précoce au régime (P = 0.17). Les souris précédemment exposées au régime riche en graisses consommaient beaucoup moins de régime riche en glucides que les témoins (P <0.05). L'apport calorique quotidien moyen entre les souris témoins et les souris exposées au début à haute teneur en graisses n'était pas différent (Fig. 1B). Lorsque l'absorption journalière était exprimée en grammes de nourriture consommée, il n'y avait pas non plus de différence significative entre les groupes (contrôle = 3.29 ± 0.13 g / jour, haute teneur en matières grasses exposée = 3.15 ± 0.14 g / jour).

Figure 1 

Une brève exposition précoce à un régime riche en graisses entraîne une préférence accrue pour les matières grasses à l'âge adulte. (A) Les souris exposées à un régime riche en graisses immédiatement avant le sevrage (Early HF) ont consommé une proportion nettement plus importante de leurs calories dans la ...

Les poids corporels moyens ne différaient pas significativement entre les groupes de traitement avant ou après la préférence du choix des macronutriments (Fig. 1C). L'efficacité calorique a été calculée en fonction du poids gagné (g) / calories consommées (kcal) au cours de l'expérience. L’efficacité calorique n’a pas différé entre les groupes alors que le choix des macronutriments était préféré (Fig. 1D). Cela suggère que, même si l'exposition précoce à un régime riche en graisses augmente la préférence d'un adulte pour un régime riche en graisses, elle ne modifie pas l'apport calorique global ni l'efficacité.

Afin de contrôler les effets de la familiarité avec le régime alimentaire sur les préférences alimentaires à long terme, une cohorte distincte de souris a reçu le régime alimentaire riche en glucides de l'âge de 3-4. Ces souris n'ont montré aucun changement dans les préférences en macronutriments pour les régimes riches en glucides ou en gras par rapport aux témoins (Fig. 1E), renforçant l’effet spécifique d’un régime riche en graisses sur les systèmes cérébraux régissant les préférences alimentaires.

Régime chronique riche en graisses

Les souris ont été exposées à un régime alimentaire chronique riche en graisses et leur apport alimentaire, leur poids corporel, leur adiposité et leurs niveaux de leptine plasmatique ont été mesurés. Il n’existait pas de différence significative entre l’apport alimentaire quotidien moyen, le poids corporel final ou l’efficacité calorique lors d’une exposition à un régime alimentaire riche en graisses (Fig. 2A-C). Il n’existait aucune différence dans les quantités relatives de graisse corporelle entre les groupes après les mois 3 avec un régime riche en graisses (Fig. 2D). De plus, il n’ya pas eu de différence entre les groupes dans les taux plasmatiques de leptine après un régime alimentaire chronique riche en graisses (Fig. 2E).

Figure 2 

Aucune différence n'a été observée entre les groupes en ce qui concerne l'apport alimentaire et le poids corporel au cours d'une exposition chronique au régime riche en graisses pendant un mois 3. (A) L’apport calorique quotidien n’était pas différent entre les souris témoins (Ctrl) et les souris exposées tôt à la forte graisse (HF précoce) lorsque les souris étaient ...

Biochimie Dans Le Striatum Ventral

Suite à une exposition chronique à un régime riche en graisses, des marqueurs biochimiques de signalisation de récompense ont été analysés chez ces souris. Les souris exposées au régime riche en graisses au début de leur vie présentaient des niveaux significativement élevés du facteur de transcription ΔFosB (P <0.05; Fig. 3A). Il a été démontré que ΔFosB induisait l’expression de la kinase 5 (Cdk5) dépendante de la cycline (Bibb et al. 2001). Conformément à ce modèle, les souris exposées au début d'un régime riche en graisses présentaient également des niveaux élevés de Cdk5 dans le striatum (P <0.05; Fig. 3B). Cdk5 phosphoryle la protéine dopamine et la phosphoprotéine régulée par l’AMPc, de poids moléculaire 32 kDa (DARPP-32) au niveau de la thréonine 75 (Bibb et al. 1999). Les souris exposées à un régime riche en graisses au début de leur vie ont également montré des niveaux significativement plus élevés de phospho-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Fig. 3C). Ces souris ont également montré une tendance non significative pour une réduction correspondante de la phosphorylation de DARPP-32 à Thr 34 (P <0.10; Fig. 3D). Les taux de protéines totales de DARPP-32 dans le striatum n’ont pas été modifiés par le traitement en début de régime (P = 0.78; Fig. 3E). L’activation du système opioïde dans le striatum est également associée à une consommation accrue d’aliments agréables au goût. En particulier, le récepteur des opioïdes mu a été étroitement lié à une consommation accrue de régimes préférentiels. Par conséquent, nous avons étudié les niveaux du récepteur mu dans cette zone (Zhang et al. 1998). Les niveaux ne différaient pas entre les souris exposées au contrôle et les souris exposées à un régime élevé en lipides (P = 0.90; Fig. 3F).

Figure 3 

Les marqueurs de signalisation de la dopamine dans le striatum ventral ont été modifiés chez des souris brièvement exposées à un régime riche en graisses au début de leur vie (Early HF). (A) Les niveaux du facteur de transcription ΔFosB étaient significativement élevés dans le striatum ventral des souris adultes ...

Discussion

Des études sur les préférences alimentaires chez les nourrissons et les enfants ont montré qu'une exposition précoce à différents arômes peut conduire à une acceptation et à une préférence accrues de ces arômes plus tard dans la vie (Liem et Mennella 2002; Mennella et Beauchamp 2002). Les enfants étant de plus en plus exposés à des aliments riches en matières grasses au début de leur vie, il est important de déterminer dans quelle mesure l'exposition à certains régimes pendant cette période peut affecter les préférences alimentaires à l'âge adulte et être un facteur pouvant contribuer à l'augmentation de l'apport d'aliments savoureux et riches en énergie. Dans la présente étude, nous avons examiné dans quelle mesure l’exposition à un régime riche en graisses pendant la période de periweaning (semaines d’âge 3-4), lorsque les souris consomment des aliments solides et ne dépendent plus du barrage pour se nourrir, affecterait les préférences des macronutriments adultes, prise de nourriture et prise de poids.

Dans un test de préférence relatif au choix des macronutriments par jour 10, des souris exposées de manière précoce au régime riche en graisses ont manifesté une préférence nettement supérieure à un régime riche en graisses chez l'adulte, mesurée en proportion de l'apport calorique quotidien total. Pour contrôler la familiarité avec leur régime alimentaire, les souris exposées au régime riche en glucides au début de leur vie n'ont montré aucune différence dans les préférences des macronutriments adultes, ce qui suggère que les changements dans les préférences des adultes ne résultent pas simplement d'une expérience antérieure du régime. Des modifications du régime alimentaire maternel ont été associées à une modification des préférences pour les macronutriments, les régimes pauvres en protéines et riches en graisses augmentant de préférence au début de la diète riche en graisses, bien que ces différences s'atténuent avec l'âge (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Cependant, ces manipulations se produisent pendant la gestation et l'allaitement lorsque le cerveau est encore en développement et ne sont donc probablement pas responsables des effets observés ici. Fait intéressant, il a été démontré que l’exposition à un nouveau festin sucré (céréale Froot Loops) de P22-27 augmentait la consommation de cet article à l’âge adulte (Silveira et al. 2008). Cependant, les conclusions de ce travail suggéraient en outre que les changements de consommation étaient dus davantage à l'accès limité fourni et au nouvel environnement dans lequel la nourriture était présentée qu'à tout changement dans la préférence inhérente des rats à son égard. En utilisant un régime nutritionnellement complet et riche en macronutriments présenté ad libitum dans l'environnement de la cage domestique, nous avons pu évaluer les changements dans les préférences alimentaires mondiales. Étant donné que le moment de la présentation du régime alimentaire est arrivé trop tard dans le développement, il est moins probable que les changements dans le câblage neuronal des circuits d'alimentation et de récompense soient responsables des changements de comportement observés et que d'autres mécanismes, tels que des changements épigénétiques, puissent être présents.

Malgré l’augmentation de l’apport proportionnel du régime riche en graisses observé chez les souris exposées précocement, il n’y avait aucune différence entre l’apport calorique quotidien total ou le gain de poids au cours de la période préférentielle de choix des macronutriments. Les souris consommant davantage de régimes riches en graisses compensaient l'excès de calories en réduisant leur consommation d'autres régimes enrichis en macronutriments, en particulier le régime riche en glucides. Globalement, ces résultats suggèrent que l’impact de l’exposition précoce concerne uniquement les préférences, et non l’ingestion globale de nourriture ou le métabolisme. Il est possible que si la longueur du test de préférence du choix des macronutriments avait été augmentée, des différences de poids corporel et d'efficacité calorique auraient été apparues en raison d'une augmentation plus prolongée de l'absorption de graisses alimentaires. Cependant, lors de l'exposition chronique à un régime alimentaire riche en graisses, nous n'avons pas observé de différences entre les groupes en matière de consommation, de gain de poids ou d'adiposité, ce qui corrobore en outre l'effet d'une exposition précoce de la vie spécifique aux préférences alimentaires.

Mécaniquement, nous avons étudié les facteurs pouvant contribuer à l'augmentation de la préférence pour les graisses alimentaires. Le moment de l'exposition au régime dans l'étude actuelle rend peu probable que des effets directs sur l'hypothalamus soient responsables du phénotype. Les circuits du noyau arqué, principal centre régissant la prise de nourriture, se forment en grande partie au cours de la deuxième semaine de vie, les connexions ressemblant à celles de l’animal adulte par P18 (Bouret et al. 2004). L’expression des principaux peptides orexigènes et anorexigènes, le neuropeptide Y (NPY) et la pro-opiomélanocortine (POMC), évolue également au cours du développement postnatal précoce, atteignant les niveaux à l’âge adulte vers la troisième semaine de vie (Ahima et Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Les neurones arqués deviennent sensibles à la leptine et à la ghréline entre deux et quatre semaines après la naissance (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). La plupart des études sur les effets de la nutrition précoce chez les rongeurs impliquent des manipulations alimentaires pendant la gestation et / ou l'allaitement, afin de tirer profit de cette période de plasticité de l'hypothalamus des rongeurs. À la quatrième semaine de vie, lorsque notre exposition à un régime alimentaire riche en graisses a été instaurée, le développement hypothalamique est en grande partie achevé. Cependant, il existe certaines preuves de plasticité limitée dans l'hypothalamus adulte (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Nous ne pouvons pas exclure la contribution possible de tels changements à notre phénotype final.

Les préférences en matière de régime au goût agréable sont étroitement liées aux systèmes de récompense, la consommation des aliments préférés ayant des effets profonds sur la libération de dopamine (DA) dans le noyau accumbens et des modifications de la fonction des DA entraînant des modifications du comportement alimentaire (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). De plus, il a été démontré que les manipulations nutritionnelles précoces ou l'exposition à des stimuli valorisants chez les rongeurs affectaient le fonctionnement à long terme du système DA (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley et Rowan 2004). Nous avions précédemment signalé que l'abandon d'un régime riche en graisses pouvait avoir des effets profonds et durables sur le système de DA (Teegarden et Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Ainsi, dans la présente étude, nous avons émis l’hypothèse que le signal de récompense pourrait être modifié chez les souris exposées à un régime riche en graisses au début de leur vie. Pour tester cette hypothèse, les souris ont été sacrifiées à la suite d'une exposition chronique au régime riche en graisses et les marqueurs de la signalisation de récompense dans le striatum ventral ont été examinés. Nous avons constaté que les souris exposées à un régime riche en graisses au début de leur vie présentaient des taux significativement plus élevés du facteur de transcription ΔFosB dans le striatum ventral à la suite d'une exposition chronique à un régime riche en graisses à l'âge adulte. ΔFosB est induit dans le noyau accumbens après une exposition chronique à des drogues faisant l’objet de toxicomanies et à des avantages naturels (Nestler et al. 2001; Teegarden et Bale 2007; Wallace et al. 2008). Les souris surexprimant ΔFosB dans les neurones épineux moyens de la dynorphine positive montrent une motivation accrue à obtenir une récompense alimentaire en raison d'une dérégulation basale de la signalisation de l'AD (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Nos propres travaux ont montré que ces souris sont plus vulnérables au sevrage diète riche en graisses et présentent des changements spectaculaires dans les marqueurs de la signalisation du DA suite à une exposition à un régime riche en graisses (Teegarden et al. 2008). Nous avons également observé une augmentation significative de la kinase dépendante de la cycline 5 (Cdk5) et de la phosphoprotéine régulée par la dopamine et l'AMPc, de poids moléculaire 32 kDa (DARPP-32) phosphorylée à la thréonine 75, ainsi qu'une tendance à la réduction correspondante de pDARPP-XNUM. Thr 32. Au cours de la progression de la signalisation suivant l’expérience de récompense et de l’élévation de ΔFosB, les niveaux de Cdk34 commencent à augmenter (Bibb et al. 2001). En tant que régulateur négatif de la neurotransmission de l’AD et de l’excitabilité neuronale (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 phosphoryle DARPP-32 au niveau de la thréonine 75 (Bibb et al. 1999). Fait intéressant, la phosphorylation de DARPP-32 sur ce site atténue l’activité du récepteur D1 DA par inhibition directe de la protéine kinase A et inhibe la phosphorylation au niveau de Thr 34 (Benavides et Bibb 2004). Globalement, ces mesures biochimiques suggèrent fortement une réduction de la transduction du signal de DA dans le striatum lors d'une exposition à un régime alimentaire riche en graisses chez des souris précédemment exposées puis retirées d'un régime alimentaire riche en graisses au début de la vie. Nous émettons l'hypothèse que la diminution de la signalisation par le DA observée lors d'une exposition à un régime alimentaire riche en graisses contribue probablement à la préférence accrue pour un régime alimentaire riche en graisses lors du choix préférentiel pour les macronutriments. Lors d'une exposition chronique à un régime alimentaire riche en graisses, il est probable que l'apport en calories soit limité par la consommation totale de calories. Aucune différence comportementale n'a donc été observée. Nos données concordent avec les rapports cliniques suggérant une réduction de la signalisation de l'AD chez les patients obèses (Wang et al. 2001). L'augmentation de la préférence pour un régime riche en graisses à l'âge adulte peut être une réponse compensatoire de l'organisme à normaliser le tonus dopaminergique (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Le mécanisme à l'origine de ces changements dans la signalisation de la dopamine reste à élucider. Il est important de noter que les modifications de la signalisation des opioïdes dans le striatum ventral ont également été étroitement liées aux modifications de l'alimentation palatine et de la signalisation dopaminergique. En particulier, la stimulation du récepteur des opioïdes mu entraîne une forte augmentation de la consommation d’un régime riche en graisses (Zhang et al. 1998), et l’exposition à un régime alimentaire riche en graisses peut altérer la signalisation des opioïdes (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Cependant, nous n’avons observé aucune différence dans les niveaux du récepteur opioïde mu dans le striatum entre les souris exposées au contrôle et celles soumises à un régime riche en graisses au début. Bien que cela n'exclue pas le rôle de la signalisation du récepteur mu ou d'autres facteurs opiodergiques, nos données indiquent que le changement de préférence alimentaire est dû à des modifications de la signalisation de la dopamine non liées aux variations des niveaux de récepteur opioïde mu.

Chez le rat, des neurones dopaminergiques naissent autour du jour embryonnaire 12 (E12) et commencent à prolonger les processus chez E13. L'innervation du striatum s'étend jusqu'à la première semaine postnatale et la réorganisation se poursuit au moins jusqu'à la troisième semaine postnatale (Van den Heuvel et Pasterkamp 2008). Ainsi, le paradigme de la manipulation alimentaire dans la présente étude n’est pas susceptible de modifier la formation initiale du système dopaminergique mésolimbique. Des modifications des taux d’acides gras au cours du développement et au cours de la vie peuvent également affecter les niveaux des récepteurs DA et DA dans le cortex frontal de rats adultes (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), et la consommation maternelle d’un régime riche en graisses peut altérer le fonctionnement du système de DA chez la progéniture adulte, pouvant entraîner une désensibilisation des récepteurs de la dopamine (Naef et al. 2008). Bien que les régimes utilisés dans la présente étude contiennent une variété équilibrée d’acides gras, il est toujours possible que des variations subtiles de la teneur en graisses alimentaires modifient la signalisation à long terme de la DA. De plus, il est peu probable que les effets actuels sur le développement observés dans les modèles de manipulation du régime alimentaire maternel soient à l'origine des résultats actuels en raison du moment tardif de l'exposition au régime alimentaire, ce qui suggère que les mécanismes épigénétiques pourraient jouer un rôle. La plasticité dans le noyau accumbens est également observée après traitement avec des drogues d'abus. La cocaïne, la nicotine et l’amphétamine augmentent la densité de la colonne vertébrale dans cette région (Robinson et Kolb 2004). Ces changements durent des mois après la dernière exposition au médicament et ne peuvent être induits que par une seule expérience (Kolb et al. 2003). Nous avons précédemment montré que l'abandon d'un régime riche en graisses chez l'adulte entraînait des modifications du stress et des voies de récompense chez la souris (Teegarden et Bale 2007). Par conséquent, il est possible que l'exposition brève et l'abandon de ce régime au début de la vie produisent des effets similaires à ceux des circuits reprogrammés. Enfin, un autre candidat pour la médiation des changements à long terme dans l’expression des gènes est la régulation épigénétique. Les manipulations alimentaires pourraient également conduire à une programmation à long terme de l'expression des gènes via des modifications de la méthylation de l'ADN ou de l'acétylation des histones. Des modifications de la méthylation de gènes dans le système DA ont été associées à des troubles psychiatriques et de l'humeur ainsi qu'à une dépendance (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Bien que ces études n'abordent pas directement les effets d'un régime riche en graisses sur la plasticité du système DA, elles soulèvent la possibilité intrigante que le fonctionnement de ce système puisse être altéré à long terme par une récompense naturelle au début de la vie. Ces mécanismes pourraient être approfondis dans des études ultérieures.

En conclusion, la présente étude démontre qu’une brève exposition à un régime appétissant et riche en graisse au début de la vie accroît la préférence pour ce régime à l’âge adulte qui n’est pas fondée sur la connaissance du régime. Mécaniquement, une transmission réduite du signal de DA dans le striatum ventral chez ces souris peut entraîner une préférence accrue pour le régime riche en graisses dans le but de normaliser les niveaux de DA. Les données suggèrent ensuite que l'exposition à un régime appétissant et riche en matières grasses au début de la vie peut conduire à une reprogrammation à long terme du système de récompense, laissant ainsi à l'organisme un risque non seulement pour des habitudes alimentaires mésadaptées, mais peut-être aussi pour d'autres troubles du système de récompense.

Remerciements

Nous remercions K. Carlin de son aide en matière d’élevage et d’élevage. Ce travail a été soutenu par l'Institut du diabète, de l'obésité et du métabolisme de l'Université de Pennsylvanie, DK019525.

Liste des abréviations

  • P
  • journée postnatale
  • Cdk5
  • kinase 5 dépendante de la cycline
  • DARPP-32
  • phosphoprotéine régulée par la dopamine et l'adénosine cyclique, poids moléculaire 32 kDa
  • Thr
  • thréonine
  • NPY
  • neuropeptide Y
  • POMC
  • pro-opiomélanocortine
  • DA
  • dopamine
  • E
  • journée embryonnaire

Notes

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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