Behav Brain Res. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2015 Jun 5.
Publié sous forme finale modifiée en tant que:
Behav Brain Res. 2014 Apr 1; 262: 101 – 108.
Publié en ligne le 7 janvier 2014. doi : 10.1016/j.bbr.2013.12.014
PMCID: PMC4457313
NIHMSID: NIHMS554276
Abstract
Cette étude a permis de déterminer les effets de l’administration de nicotine chez les adolescents sur les préférences alcooliques chez les rats présentant une réactivité comportementale élevée ou faible à un nouvel environnement, et de déterminer si la nicotine avait modifié ΔFosB dans le striatum ventral (vStr) et le cortex préfrontal (PFC) immédiatement après après que les rats aient atteint l'âge adulte.
Les animaux ont été classés selon leur activité locomotrice (élevée [HLA] ou faible [LLA]) dans un environnement ouvert nouveau au 31e jour postnatal (JNP) et ont reçu des injections de solution saline (0.9 %) ou de nicotine (0.56 mg base libre/kg) entre le 35e et le 42e jour postnatal (JNP). La préférence de lieu conditionnée (PLC) induite par l'éthanol a été évaluée au 68e jour postnatal (JNP) après 8 jours de conditionnement selon un paradigme biaisé ; le ΔFosB a été mesuré au 43e ou au 68e jour postnatal (JNP). Après une exposition à la nicotine à l'adolescence, les animaux HLA ont présenté une PLC lors d'un conditionnement à l'éthanol ; les animaux LLA n'ont pas été affectés . De plus, une exposition à la nicotine pendant 8 jours à l'adolescence a augmenté les niveaux de ΔFosB dans les régions limbiques chez les rats HLA et LLA, mais cette augmentation a persisté à l'âge adulte uniquement chez les animaux LLA.
Les résultats indiquent que l'exposition des adolescents à la nicotine facilite l'établissement d'un CPP à l'éthanol chez les rats HLA et que des élévations prolongées de ΔFosB ne sont ni nécessaires ni suffisantes pour l'établissement d'un CPP à l'éthanol à l'âge adulte. Ces études soulignent l'importance d'évaluer le phénotype comportemental lors de la détermination des effets comportementaux et cellulaires de l'exposition à la nicotine chez les adolescents.
1. Introduction
De nombreuses études ont montré qu'une forte propension à la nouveauté et à l'exploration est associée à une sensibilité accrue à la récompense induite par les drogues [ 1-8 ] . Il a été démontré que les adolescents manifestent une plus grande propension à la nouveauté et à l'exploration que les adultes [ 9-11 ] , et plusieurs rapports indiquent qu'ils sont plus susceptibles de développer une dépendance lors de l'initiation à la consommation de drogues [ 12-18 ] . Ainsi, les adolescents pourraient être plus sensibles aux effets renforçateurs et gratifiants des drogues, et ceux présentant une forte propension à la recherche de sensations pourraient constituer la population la plus vulnérable.
Les deux substances les plus fréquemment consommées par les adolescents sont la nicotine et l'alcool [ 19 , 20 ], et il est établi que la consommation de nicotine influence celle d'alcool. Fumer et boire sont souvent associés, la fréquence de l'un étant corrélée à celle de l'autre [ 21 ]. Grant [ 22 ] a rapporté que près de 29 % des personnes qui commencent à fumer avant l'âge de 14 ans développent une dépendance à l'alcool et que 8 % d'entre elles développent une dépendance à l'alcool au cours de leur vie. De plus, 19 % des personnes qui commencent à fumer entre 14 et 16 ans deviennent dépendantes à l'alcool, et 7 % d'entre elles développent une dépendance à l'alcool. Il est intéressant de noter que les personnes qui ne commencent à fumer qu'à 17 ans ont deux fois moins de risques de devenir dépendantes à l'alcool ou de développer une addiction. Ainsi, commencer à fumer tôt est un facteur prédictif important de la consommation d'alcool tout au long de la vie, ainsi que de la dépendance et de l'abus d'alcool [ 22 ].
Il a été démontré que l'exposition à la nicotine à l'adolescence augmente les effets gratifiants de plusieurs drogues chez les animaux de laboratoire adultes, notamment la nicotine, la cocaïne et le diazépam [ 23-26 ] . De plus, Riley et al. [ 27 ] ont démontré que l'administration de nicotine à des souris pendant l'adolescence, mais pas à l'âge adulte, accroît la sensibilité au sevrage à l'éthanol lorsqu'elle est mesurée à l'âge adulte. Ils ont suggéré que l'adolescence représente une période critique de sensibilité à la nicotine, entraînant des modifications cérébrales persistantes à l'âge adulte. Cette hypothèse est étayée par plusieurs études démontrant que l'exposition à la nicotine à l'adolescence induit un état anxiogène à l'âge adulte [ 28-30 ] . Il est possible que les altérations durables consécutives à l'exposition à la nicotine à l'adolescence impliquent le facteur de transcription ΔFosB, dont il a été démontré qu'il induit une sensibilisation persistante de la voie mésolimbique et qu'il accroît la sensibilité aux propriétés motivationnelles de plusieurs drogues, dont l'alcool [ 31-34 ], et dont la surexpression dans le système limbique renforce la préférence pour certaines drogues [ 31 , 35 ] . Il est intéressant de noter que les animaux adolescents présentent une augmentation plus importante de ΔFosB dans le noyau accumbens (NAcc) que les adultes en réponse à l'administration de cocaïne ou d'amphétamine [ 36 ] ; l'effet de l'administration de nicotine pendant l'adolescence sur ΔFosB n'a pas été étudié. Étant donné que les animaux adolescents présentent une régulation positive accrue de ΔFosB par rapport aux adultes en réponse aux drogues, ils pourraient être plus sensibles aux stimuli gratifiants après une exposition répétée que les adultes exposés de la même manière. Cette hypothèse est étayée par des études indiquant que les rats adolescents qui développent une préférence de lieu conditionnée (PLC) induite par la nicotine après 4 injections présentent une augmentation de l'immunoréactivité de FosB (le variant d'épissage ΔFosB n'a pas été spécifiquement mesuré) dans l'aire tegmentale ventrale (ATV), le NAcc et le cortex préfrontal (CPF) immédiatement après les tests comportementaux [ 37 ].
Malgré les preuves que l'adolescence est une période de recherche accrue de sensations et de première consommation de drogues, que la consommation de nicotine est liée à une consommation accrue d'éthanol et qu'une sensibilité accrue aux drogues est associée à une accumulation de ΔFosB [ 31 ], l'impact de l'exposition à la nicotine à l'adolescence sur les niveaux de ΔFosB et ses conséquences à long terme sur la récompense induite par l'éthanol restent flous. Par conséquent, cette étude : 1) a déterminé les effets de l'administration de nicotine à l'adolescence sur la préférence pour l'alcool à l'âge adulte chez des rats caractérisés durant leur adolescence par leur réactivité comportementale à un environnement nouveau, c'est-à-dire par une activité locomotrice élevée ou faible ; et 2) a vérifié si la nicotine modifiait le ΔFosB dans le striatum ventral (vStr) et le cortex préfrontal (PFC) de ces animaux immédiatement après son administration à l'adolescence ou après que les rats aient atteint l'âge adulte.
2. Méthodes
2.1 Matériaux
L'éthanol a été obtenu auprès de AAPER Alcohol and Chemical Company (Shelbyville, KY). Tous les autres réactifs ont été achetés chez Sigma-Aldrich Life Sciences (St Louis, MO) sauf indication contraire.
Sujets 2.2
Les progénitures mâles et femelles (n = 89) de rates gravides chronométrées (n = 10) ont été utilisées comme sujets; le jour de la naissance était défini comme le jour postnatal 0 (PND 0). Pour assurer un développement similaire à travers les portées, toutes les portées ont été réduites en chiots 10 – 12 (5 – 6 mâles / 5 – 6 femelles) sur PND 1 et ont été hébergées avec leurs mères respectives jusqu'à ce que PND 21, où les animaux étaient logés dans les groupes de même sexe de 3 dans des cages en polypropylène standard avec une literie en épi de maïs. Tous les animaux ont été hébergés à l’université du sud de la Floride dans un vivarium à température et humidité contrôlées sur un cycle lumière-obscurité 12: 12-hr (7 am / 7 pm). Des expériences ont été menées pendant la phase de lumière et le soin et l'utilisation des animaux ont été conformes aux directives du Comité de protection des animaux et d'utilisation des animaux et du Guide des instituts nationaux de santé pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire. Conformément à ces directives, les expériences ont utilisé le plus petit nombre d’animaux par groupe nécessaire pour obtenir des données utiles.
Caractérisation 2.3 de la réactivité comportementale dans un nouvel environnement
L’activité locomotrice a été utilisée pour caractériser la réactivité comportementale des rats face à un nouvel environnement. Pour ce faire, au 31e jour postnatal (J31), les animaux ont été retirés de leur cage et placés dans une arène circulaire (100 cm de diamètre) sous un éclairage modéré (20 lux) pendant 5 minutes. La distance totale parcourue (DTP) a été enregistrée automatiquement par une caméra vidéo et analysée à l’aide du logiciel EthoVision (Noldus Information Technology, Leesburg, VA), comme décrit précédemment [ 38 ]. Les animaux ont été classés en deux groupes : activité locomotrice élevée (ALE) ou faible (ALF) dans le nouvel environnement ouvert, selon une stratégie de division médiane. Les animaux présentant une ALE se situaient dans les 50 % supérieurs de l’activité, et ceux présentant une ALF dans les 50 % inférieurs, par rapport à leurs congénères [ 4 ].
Injections de nicotine 2.4
Les animaux ont reçu des injections sous-cutanées (sc) de solution saline tamponnée au phosphate (PBS, 0.9 %) ou de bitartrate d'hydrogène de nicotine dans du PBS (0.56 mg de nicotine base libre/kg), une fois par jour pendant 4 ou 8 jours à partir du 35e jour postnatal (J35). Il a été démontré que cette dose de nicotine augmente la réponse aux stimuli conditionnés [ 39 , 40 ] et les seuils de renforcement [ 41 ], ce qui indique son effet gratifiant et renforçateur. Cette dose a d'ailleurs été utilisée dans une étude antérieure menée chez des adolescents [ 38 ]. Pour chaque injection, les animaux étaient transportés dans leur cage d'origine vers une salle de manipulation faiblement éclairée, placés dans une nouvelle cage garnie de litière propre, recevaient l'injection, puis étaient remis dans leur cage d'origine.
Préférence de place conditionnée (CPP) 2.5
Pour évaluer la préférence conditionnée pour un lieu (CPP), des rats ont reçu des injections de nicotine du 35e au 42e jour postnatal (JNP 35 à JNP 42). Dix-huit jours après la dernière injection, soit au JNP 60, les animaux (n=40 ; 4 à 5 par groupe) ont eu libre accès à deux chambres en plexiglas interconnectées (dimensions : 21 cm de large × 18 cm de long × 21 cm de haut) présentant des stimuli visuels (rayures noires et blanches verticales ou horizontales) et tactiles (sol caoutchouté ou rugueux) distincts, pendant trois intervalles de 5 minutes. Le temps moyen passé de chaque côté du dispositif a permis de déterminer la préférence initiale de chaque animal pour une chambre. Bien que chaque animal ait initialement manifesté une préférence, aucune tendance à la préférence pour une chambre particulière n’a été observée au sein de la population. Au cours des 8 jours suivants, du JNP 61 au JNP 68, un paradigme de conditionnement biaisé a été utilisé : les animaux ont été entraînés à associer la chambre non préférée aux effets subjectifs de l’éthanol. Pour le conditionnement, chaque animal a reçu une injection d'éthanol (17 % ; 1.0 g/kg, i.p.) et a ensuite été placé pendant 15 min dans la chambre initialement non préférée. Il a été démontré que cette dose et cette concentration d'éthanol induisent une préférence conditionnée pour un lieu (PCL) à la fin de l'adolescence [ 42 ] et augmentent significativement la dopamine dans le noyau accumbens (NAcc) des animaux adolescents et jeunes adultes [ 43 , 44 ]. Les animaux témoins ont été placés pendant 15 min dans la chambre initialement non préférée après une injection de solution saline (0.9 %, i.p.). Les animaux conditionnés à l'éthanol et les animaux témoins ont reçu une injection de solution saline avant d'être placés pendant 15 min chaque jour dans la chambre initialement préférée. Ainsi, chaque animal a bénéficié de deux séances d'entraînement par jour, une dans la chambre initialement non préférée et une dans la chambre préférée. L'ordre de ces séances était alterné chaque jour et elles se déroulaient le matin et l'après-midi, séparées par au moins 5 heures. Au 69e jour postnatal (J69), soit environ 16 à 18 heures après la dernière séance d'entraînement, les animaux ont eu libre accès aux deux compartiments pendant 5 minutes. Le temps passé dans chaque compartiment a été mesuré afin d'évaluer la préférence conditionnée pour un lieu (PCL). Un score de préférence a été calculé en soustrayant le temps passé dans le compartiment initialement préféré du temps passé dans le compartiment initialement non préféré.
Analyses Western Blot 2.6
Pour les analyses d'immunoblot, les rats ont été rapidement décapités et le striatum ventral (vStr) et le cortex préfrontal (PFC) ont été isolés 24 heures après la 4e ou la 8e injection de nicotine, respectivement aux jours postnataux 39 et 43 (n = 32 ; 4 par groupe), ou 26 jours après la 8e injection, au jour postnatal 69 (n = 16 ; 4 par groupe), correspondant au jour où la préférence conditionnée pour un lieu (CPP) a été évaluée chez un autre groupe d'animaux. Les tissus ont été congelés rapidement sur glace carbonique et conservés à −80 °C jusqu'à leur homogénéisation, comme décrit précédemment [ 38 ]. Les protéines ont été séparées par électrophorèse sur gel de polyacrylamide en présence de dodécylsulfate de sodium (SDS-PAGE, 10 % de polyacrylamide) et transférées par électrophorèse sur des membranes de polyfluorure de vinylidène (PVDF). Les membranes ont été bloquées pendant 1 heure dans une solution saline tamponnée au Tris contenant 0.1 % de Tween 20 et 5 % de lait écrémé en poudre. Par la suite, l'anticorps primaire [FosB (5G4) n° 2251, 1:4000 ; Cell Signaling, Danvers, MA], qui marque fortement ΔFosB [ 45 ], a été ajouté à la solution de blocage et les membranes ont été incubées une nuit à 4 °C. Seize heures plus tard, les membranes ont été lavées et incubées avec l'anticorps secondaire [IgG anti-lapin de chèvre-HRP, 1:2000, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA] dans la solution de blocage pendant 1 heure à température ambiante, et les signaux ont été visualisés par chimiluminescence améliorée. Après immunodétection, les membranes ont été décolorées, bloquées et incubées avec un anticorps primaire dirigé contre la β-tubuline [H-235, Santa Cruz Biotechnology, Inc., 1:16 000] comme témoin de charge. Les bandes de 35/37 kDa correspondant à ΔFosB et de 50 kDa correspondant à la β-tubuline ont été quantifiées sur chaque gel à l'aide d'un densitomètre et du logiciel de numérisation de gels Un-Scan-It (Silk Scientific Inc., Orem, Utah). La densité optique de la première a été normalisée par rapport à celle de la seconde pour chaque échantillon, et les résultats sont exprimés en pourcentage des contrôles salins correspondants sur chaque gel afin de s'affranchir de la variabilité inter-gels.
Analyses statistiques 2.7
Une analyse de variance à 4 facteurs (ANOVA) a été utilisée pour déterminer les effets sur le RPC [(homme ou femme) × (HLA ou LLA) × (exposition à une solution saline ou à la nicotine) × (solution saline ou à l'éthanol)] et le test de Tukey a été utilisé post hoc pour déterminer les différences significatives entre les groupes. Une ANOVA à 3 facteurs a été utilisée pour déterminer les différences de ΔFosB entre les animaux mâles et femelles HLA et LLA [(mâle ou femelle) × (HLA ou LLA) × (solution saline ou nicotine)] avec le test t de Student effectué post hoc pour déterminer une différences entre les groupes. Un niveau de p <0.05 a été accepté comme preuve d'un effet significatif. Étant donné que la taille de l'échantillon dans ces études était petite, entraînant une puissance statistique réduite, la taille de l'effet
3. Résultats
Réactivité comportementale 3.1 à un nouvel environnement
L'activité locomotrice de rats adolescents dans un nouvel espace ouvert pendant 5 min est illustrée par la figure 1. Le déplacement total moyen (DTM) suivait une distribution normale (test de Kolmogorov-Smirnov : D = 0.083, p > 0.05), les animaux présentant une amplitude de déplacement comprise entre 4 339 et 7 739 cm/5 min. Le DTM médian était de 5 936 cm/5 min, un animal présentant la valeur médiane (indiquée par un cercle gris) ayant été exclu de l'étude. Le DTM des groupes HLA et LLA était significativement différent [t(86) = 12.15, p < 0.05 ; d de Cohen = 2.56], avec un DTM de 6 621 ± 71 cm/5 min pour les animaux HLA et de 5 499 ± 59 cm/5 min pour les animaux LLA. Les animaux ont été répartis systématiquement en groupes expérimentaux en fonction de leur réactivité comportementale au nouvel environnement, afin de garantir que tous les groupes présentent une activité équivalente en champ ouvert et contiennent un nombre égal d'animaux HLA et LLA ( tableau 1 ). De plus, chaque groupe ne comprenait pas plus d'un mâle et d'une femelle par portée.
3.2 Ethanol CPP à l'âge adulte après exposition à la nicotine pendant l'adolescence
La première série d’expériences a permis de déterminer si l’exposition à la nicotine au cours de l’adolescence augmentait la vulnérabilité aux effets gratifiants de l’alcool à l’âge adulte et visait à déterminer si les réponses dépendaient de la réactivité comportementale des rats dans un nouvel environnement. Après la classification des rats en tant que HLA ou LLA, les animaux ont reçu des injections de solution saline ou de nicotine provenant de PND 35 – 42, et le CPP à l'éthanol a été déterminé chez les rats jeunes adultes sous PND 69. Les résultats sont montrés dans Figure 2. L'ANOVA a indiqué une interaction à 3 voies significative entre la nouvelle activité en champ ouvert (HLA ou LLA), l'exposition à la nicotine et le conditionnement à l'éthanol [F (1,19) = 5.165, p <0.05], avec une puissance observée de 0.578 et un effet estimé Taille
3.3 ΔFosB à l'adolescence lors d'une exposition répétée à la nicotine
Les augmentations de ΔFosB dans les structures limbiques améliorant la préférence pour le médicament [15,16], des expériences ont permis de déterminer si l’exposition des adolescents à la nicotine avait un effet différentiel sur les taux de ce facteur de transcription dans vStr et PFC provenant de rats HLA et LLA. Après la classification comportementale, les rats mâles et femelles ont reçu des injections de solution saline ou de nicotine pendant les jours 4 ou 8 commençant le PND 35. Des échantillons de cerveau ont été isolés 24 quelques heures après la dernière injection, respectivement sous PND 39 ou 43, et soumis à des analyses par immunoblot Western. Résultats des mesures de ΔFosB dans le vStr (Figure 3) ont indiqué un effet principal significatif à la fois du nombre de jours d'injections [F (1, 16) = 4.542, p <0.05;
3.4 ΔFosB à l'âge adulte à la suite d'une exposition à la nicotine pendant l'adolescence
Pour déterminer si les augmentations de ΔFosB induites par la nicotine observées pendant l'adolescence persistaient jusqu'au début de l'âge adulte, conformément à la classification comportementale des rats, les animaux recevaient des injections de solution saline ou de nicotine pendant 8 jours à partir de PND 35 – 42 et 27 jours plus tard, à PND 69, les vStr et PFC ont été isolés et ΔFosB quantifiés. Résultats des mesures de ΔFosB dans le vStr (Figure 4) ont indiqué un effet principal significatif des deux phénotypes [F (1, 16) = 14.349, p <0.05;
4. Discussion
La présente étude démontre que l'exposition à la nicotine durant l'adolescence a des effets différentiels sur le conditionnement de préférence de place (CPP) à l'éthanol et sur les variations de ΔFosB dans les régions limbiques de rats présentant différentes réactivités comportementales face à un environnement nouveau. L'exposition à la nicotine durant l'adolescence a facilité l'établissement d'un CPP à l'éthanol à l'âge adulte uniquement chez les animaux ayant présenté une forte activité locomotrice dans le nouvel environnement durant cette période. De plus, bien que l'exposition à la nicotine durant l'adolescence ait augmenté les niveaux de ΔFosB dans le striatum ventral (vStr) et le cortex préfrontal (PFC) après 8 jours d'administration, cette augmentation a persisté à l'âge adulte uniquement chez les animaux ayant présenté une faible activité locomotrice dans un nouvel environnement.
Ainsi, les résultats indiquent que les effets de l’exposition des adolescents à la nicotine sur le CPP à l’éthanol à l’âge adulte dépendent du phénotype comportemental des animaux et suggèrent que des élévations durables de ΔFosB dans les régions limbiques ne sont ni nécessaires ni suffisantes pour faciliter un CPP à l’éthanol à l’âge adulte.
Le constat que l'exposition à la nicotine à l' adolescence facilite une préférence conditionnée pour l'éthanol à l'âge adulte chez les animaux HLA concorde avec les résultats montrant que les individus présentant une réactivité comportementale accrue aux nouveaux stimuli manifestent une plus grande sensibilité aux effets gratifiants des substances dont ils abusent que les individus présentant une réactivité plus faible [ 1-8 ]. Toutefois, il convient de noter qu'une préférence conditionnée pour l'éthanol peut être induite par le renforcement de comportements spécifiques lors du conditionnement ou résulter des effets conditionnés de la drogue [ 47 ]. Par conséquent, il est important d'interpréter avec prudence les résultats relatifs à la préférence conditionnée pour l'éthanol comme indicateurs d'une augmentation de la récompense induite par la drogue. En effet, Smith et al. [ 48 ] n'ont pas observé d'augmentation de la consommation d'éthanol chez les rats Sprague-Dawley adultes après une exposition à la nicotine à l'adolescence, ce qui suggère que les propriétés gratifiantes de l'éthanol n'ont pas été modifiées par une expérience antérieure avec la nicotine. Cependant, ces auteurs ont utilisé un protocole d'exposition continue sur 21 jours et n'ont pas distingué les animaux en fonction de leur activité locomotrice dans un environnement nouveau. Les résultats de la présente étude suggèrent que les conséquences d'injections quotidiennes de nicotine peuvent différer de celles induites par une exposition continue à la nicotine et soulignent l'importance de distinguer les rats HLA des rats LLA, une distinction qui peut s'avérer particulièrement importante lors d'études menées auprès d'adolescents. Bien que de nombreux chercheurs aient rapporté que les adolescents pourraient être plus sensibles aux effets gratifiants et renforçateurs des drogues [ 49-51 ], cette observation reflète probablement la tendance développementale des adolescents à présenter des caractéristiques des animaux HLA [ 10 ] . En effet, des études menées chez l'humain ont démontré que la recherche de sensations atteint son apogée à l'adolescence, puis diminue, les individus conservant une recherche de sensations comparable à celle de l'adolescence étant les plus susceptibles d'augmenter leur consommation d'alcool [ 52 ].
Les résultats indiquant un effet différentiel de l'exposition à la nicotine à l'adolescence sur le ΔFosB dans le cerveau de rats HLA et LLA soulignent les différences intrinsèques entre ces groupes d'animaux. Les résultats montrent une nette augmentation des niveaux de ΔFosB dans le striatum ventral (vStr) et le cortex préfrontal (PFC) des deux groupes de rats après 8 jours d'exposition à la nicotine à l'adolescence, mais cet effet persiste à l'âge adulte uniquement dans le cerveau des rats LLA. Soderstrom et al. [ 53 ] ont démontré que 10 jours d'exposition à la nicotine (0.4 mg/kg, ip) du 34e au 43e jour postnatal (PND 34-43) augmentent l'immunoréactivité de FosB dans le noyau accumbens (NAcc) 37 jours après la dernière injection de nicotine, mais ces auteurs n'ont pas mesuré spécifiquement le ΔFosB ni caractérisé le phénotype comportemental des animaux. Les résultats indiquant que les élévations prolongées du ΔFosB après exposition à la nicotine à l'adolescence ne surviennent que chez les adolescents LLA suggèrent que ces derniers présentent un comportement plus proche de celui des adultes que leurs homologues HLA. En effet, une élévation prolongée de ΔFosB après administration de médicament a été démontrée à plusieurs reprises chez les animaux adultes [ 31 , 33 , 34 ].
On s'attendait à ce que les animaux HLA exposés à la nicotine durant l'adolescence présentent à la fois une préférence conditionnée pour un lieu (PCL) induite par l'éthanol à l'âge adulte et une élévation soutenue de ΔFosB, susceptible de sensibiliser les circuits de la récompense. Cependant, les résultats indiquent que les élévations persistantes de ΔFosB après une exposition à la nicotine durant l'adolescence ne sont ni nécessaires ni suffisantes pour l'établissement d'une PCL à l'éthanol à l'âge adulte. Le paradigme de PCL biaisé utilisé dans cette étude étant sensible aux effets anxiolytiques de l'éthanol [ 54 , 55 ], la PCL induite par l'éthanol observée après une exposition à la nicotine durant l'adolescence pourrait être due à des modifications de la sensibilité aux effets anxiolytiques de l'éthanol, plutôt qu'à une sensibilisation des circuits de la récompense. Les animaux adultes exposés à la nicotine durant l'adolescence présentent une sensibilité accrue au stress et à l'anxiété à l'âge adulte, comme en témoignent l'élévation du taux de corticostérone [ 28 ], la diminution de l'exploration du nouvel environnement ouvert et la réduction du temps passé dans les bras ouverts du labyrinthe en croix surélevé [ 29 , 30 ]. Il semble donc probable que les animaux adultes exposés à la nicotine durant leur adolescence présentent une préférence conditionnée pour l'éthanol (PCE) dans un paradigme biaisé, en raison des propriétés anxiolytiques de l'éthanol. De manière intéressante, les animaux présentant une expression élevée de ΔFosB pourraient être moins sensibles au stress et à l'anxiété, comme l'indiquent le temps accru passé dans les bras ouverts du labyrinthe en croix surélevé [ 56 ], l'augmentation du temps de nage lors du test de nage forcée de Porsolt [ 56 ], une résilience accrue suite à un stress social de défaite [ 57 ] et une réponse corticostéronique diminuée au stress de contention [ 58 ]. Ainsi, les animaux LLA exposés à la nicotine, qui présentent une expression soutenue de ΔFosB à l'âge adulte, pourraient ne pas percevoir les effets anxiolytiques de l'éthanol comme gratifiants et, par conséquent, ne pas présenter de PCE dans le paradigme biaisé. En effet, les animaux LLA ayant reçu une injection d'éthanol ont présenté une réduction importante (D = 0.80) du temps passé du côté associé à l'éthanol par rapport aux animaux LLA ayant reçu une injection de solution saline, ce qui suggère une aversion conditionnée au lieu induite par l'éthanol. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer les différences de comportement anxieux et de sensibilité au stress entre les animaux HLA et LLA suite à une exposition à la nicotine à l'adolescence.
Bien qu'aucune différence statistiquement significative n'ait été observée entre les animaux mâles et femelles, certains effets liés au sexe, d'intensité modérée à importante, étaient présents. Les mesures de ΔFosB dans le cortex préfrontal (PFC) étaient environ 25 % plus faibles chez les adolescents mâles que chez les adolescentes après quatre injections de solution saline, et environ 19 % plus élevées chez les adolescents mâles que chez les adolescentes après quatre injections de nicotine. Ceci suggère que les adolescents mâles pourraient présenter une augmentation de ΔFosB après une exposition à la nicotine moins fréquente que les adolescentes. De plus, les mesures de ΔFosB étaient 15 à 17 % plus élevées dans le striatum ventral (vStr) et le PFC des mâles adultes que chez les femelles adultes, que ces animaux aient été exposés à une solution saline ou à la nicotine durant leur adolescence. Ce dernier résultat concorde avec une étude démontrant que les mâles adultes présentent des niveaux de ΔFosB légèrement supérieurs dans le noyau accumbens (noyau et coquille) par rapport aux femelles, et que cette différence persiste chez les animaux ayant reçu des injections de solution saline ou de cocaïne (15 mg/kg) pendant deux semaines, indiquant ainsi que cette différence est indépendante de l'exposition à la drogue [ 45 ]. À notre connaissance, aucune étude sur des animaux adolescents ou adultes n'a examiné les différences liées au sexe dans l'expression de ΔFosB après une exposition à la nicotine ; ces résultats justifient des recherches plus approfondies.
En somme, les animaux adolescents présentant des différences de réactivité comportementale à un nouvel environnement présentent également des différences dans: 1) les conséquences à long terme de l'exposition à la nicotine sur la sensibilité aux effets de l'éthanol à l'âge adulte; 2) l'induction de ΔFosB lors d'une exposition répétée à la nicotine; et 3) la persistance de ΔFosB après une exposition répétée à la nicotine. Ces résultats fournissent une base pour enquêter sur les différences dans les vulnérabilités inhérentes des animaux adolescents, caractéristiques qui peuvent être dépistées à l'aide de mesures comportementales relativement simples.
Points forts
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L'exposition à la nicotine chez les adolescents entraîne une augmentation de la PPC liée à l'alcool chez les adultes à la recherche de sensations fortes
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L'exposition des adolescents à la nicotine augmente l'expression de ΔFosB
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L'expression de ΔFosB après la nicotine chez l'adolescent persiste à l'âge adulte chez les chercheurs de sensations faibles
Remerciements
La recherche a été soutenue par l'État de Floride et la NIAAA des National Institutes of Health sous le numéro d'attribution F32AA016449. Le contenu n'engage que la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles de l'État de Floride ou des Instituts nationaux de la santé.
Notes
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Références