Rôle fonctionnel du domaine N-terminal de ΔFosB en réponse au stress et aux drogues d'abus (2014)

Neuroscience. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

Abstrait

Des travaux antérieurs ont impliqué le facteur de transcription, ΔFosB, agissant dans le noyau accumbens, dans la médiation des effets bénéfiques des drogues d'abus telles que la cocaïne, ainsi que dans la médiation de la résilience au stress social chronique. Cependant, les modèles de transfert de gènes transgéniques et viraux utilisés pour établir ces phénotypes ΔFosB expriment, en plus de ΔFosB, un autre produit de traduction de l'ARNm de ΔFosB, appelé Δ2ΔFosB, dépourvu de 78 aa N-terminal présent dans ΔFosB. Pour étudier la contribution possible de Δ2ΔFosB à ces phénotypes de médicament et de stress, nous avons préparé un vecteur viral surexprimant une forme mutante ponctuelle de l'ARNm de ΔFosB ne pouvant subir de traduction alternative ainsi qu'un vecteur surexprimant Δ2ΔFosB seul. Nos résultats montrent que la forme mutante de ΔFosB, lorsqu’elle est surexprimée dans le noyau accumbens, reproduit l’amélioration de la récompense et de la résilience observée avec nos modèles précédents, sans aucun effet observé pour Δ2ΔFosB. La surexpression de FosB, l’autre produit majeur du gène FosB, n’a également aucun effet. Ces résultats confirment le rôle unique de ΔFosB dans le noyau accumbens dans le contrôle des réponses aux drogues d'abus et au stress.

INTRODUCTION

ΔFosB est codé par le FosB homogène et partage l’homologie avec d’autres facteurs de transcription de la famille Fos, notamment c-Fos, FosB, Fra1 et Fra2. Toutes les protéines de la famille Fos sont induites rapidement et de manière transitoire dans des régions spécifiques du cerveau après l'administration aiguë de nombreux médicaments d'abus [voir ]. Ces réponses se manifestent surtout dans le noyau accumbens (NAc) et le striatum dorsal, qui sont des médiateurs importants des actions gratifiantes et locomotrices des médicaments. Cependant, toutes ces protéines de la famille Fos sont très instables et reviennent à leur niveau de base quelques heures après l'administration du médicament. En revanche, ΔFosB, en raison de sa stabilité inhabituelle in vitro et in vivo (; Carle et al., 2006; ), s'accumule uniquement dans les mêmes régions du cerveau après une exposition répétée au médicament (; ; ). Des études plus récentes ont démontré que l'exposition chronique à certaines formes de stress induisait également l'accumulation de ΔFosB dans le NAc et que cette induction se produisait de préférence chez les animaux relativement résistants aux effets néfastes du stress (animaux résilients, par exemple) (; , ).

Nous avons démontré que la surexpression de ΔFosB dans le NAc, que ce soit chez des souris bitransgéniques inductibles ou par transfert de gène local à médiation virale, augmente la sensibilité de l’animal aux effets stimulants et activateurs locomoteurs de la cocaïne et d’autres drogues d’abus (; ; ; ; Robison et al., 2013). Cette induction stimule également la consommation et la motivation pour des récompenses naturelles (; ; ; ; ; Pitchers et al., 2009; ), augmente la récompense de la stimulation cérébrale dans les paradigmes d’auto-stimulation intra-crânienne () et rend les animaux plus résilients à plusieurs formes de stress chronique (, ). De même, les souris qui, de manière constitutive, n’expriment pas l’expression de la longueur totale de FosB mais présentent une expression accrue ΔFosB présentent une sensibilité réduite au stress (). Ensemble, ces résultats confirment l'opinion selon laquelle ΔFosB, agissant dans l'ANc, améliore l'état de récompense, d'humeur et de motivation d'un animal.

Cependant, l’un des principaux inconvénients de ces études est qu’un autre produit du FosB Le gène, appelé A2AFosB, est également exprimé dans tous ces systèmes de souris mutantes génétiques et de vecteurs viraux, laissant ouverte la contribution possible de A2AFosB aux phénotypes comportementaux observés. Δ2ΔFosB est traduit à partir d’un autre codon de départ situé dans le ΔFosB transcription d’ARNm (). Cette traduction alternative conduit à la formation de Δ2ΔFosB, dépourvu du aa N-terminal 78 de ΔFosB. Dans cette étude, nous avons examiné le rôle de Δ2ΔFosB dans des modèles d’abus de drogues et de stress en le surexprimant, ou ΔFosB ou FosB, avec des vecteurs AAV (virus adéno-associé); nous avons utilisé une forme mutante de ΔFosB ARNm qui ne peut pas subir ce mécanisme de traduction alternatif. Nos résultats confirment que les actions en faveur de la récompense et de la résilience observées dans les études précédentes sont bien médiatisées via ΔFosB et non par les deux autres produits de protection du modèle. FosB gène, FosB de longueur complète ou Δ2ΔFosB.

MÉTHODES

Animaux

Avant l’expérimentation, des souris mâles C9BL / 11J âgées de 57 (une semaine auparavant) (Laboratoire Jackson, Bar Harbor, ME, États-Unis) ont été logées à cinq par cage dans une chambre de colonie à température constante (6 ° C) le un cycle h / jour 23 hr (éclairage allumé chez 12 AM) avec accès à volonté à la nourriture et à l’eau. Certaines expériences ont utilisé des souris bitransgéniques dans lesquelles la surexpression de ΔFosB était sous le contrôle du système de régulation génique de la tétracycline, comme décrit ci-dessus (). Les souris ont été utilisées sur la doxycycline (pour maintenir l'expression du gène désactivée) ou sur la doxycycline, ce qui permet l'expression de ΔFosB. Tous les protocoles ont été approuvés par le Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux (IACUC) au mont Sinaï.

Vecteurs AAV

Nous avons utilisé le sérotype AAV2 pour le conditionnement de vecteurs AAV exprimant le gène FosB, ΔFosB ou Δ2ΔFosB de longueur complète sous le promoteur du cytomégalovirus précoce immédiat (CMV) humain avec la protéine fluorescente Venus codée après l'intervention d'un site IRES2 (site de ré-entrée du ribosome interne XNX). La construction AAV-ΔFosB exprimait une forme mutante de ΔFosB ARNm, où le codon représentant Met79 a été muté en Leu pour oblitérer le site de départ de la traduction alternatif qui génère Δ2ΔFosB.

Transfert de gène à médiation virale

Les souris ont été placées dans des instruments stéréotaxiques pour petits animaux sous anesthésie à la kétamine (100 mg / kg) et à la xylazine (10 mg / kg), et leurs surfaces crâniennes ont été exposées. Trente-trois aiguilles de seringues de calibre ont été abaissées bilatéralement dans le NAc pour perfuser 0.5 μl de vecteur AAV à un angle 10 ° (antérieur / postérieur + 1.6; médial / latéral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm). Les perfusions ont eu lieu à un débit de 0.1 μl / min. Les animaux recevant des injections d'AAV ont été autorisés à récupérer pendant au moins 24 heures après la chirurgie. Pour confirmer l'expression, les souris ont été anesthésiées et perfusées par voie intracardique avec 4% paraformaldéhyde / PBS (solution saline tamponnée au phosphate). Les cerveaux ont été cryoprotégés avec 30% saccharose, puis congelés et stockés à -80 ° C jusqu'à leur utilisation. Des coupes coronales (40, um) ont été coupées sur un cryostat et traitées pour un balayage par microscopie confocale.

Tests comportementaux

Les souris ont été étudiées avec plusieurs tests comportementaux standard selon les protocoles publiés, comme suit:

Chronique (jours 10) stress de la défaite sociale a été effectuée exactement comme décrit (; ). En bref, une souris expérimentale et un agresseur CD1 ont été assemblés pendant 5 min dans la cage d'origine de la souris CD1. Ils ont ensuite été séparés par un séparateur en plastique perforé afin de permettre un contact sensoriel pour le souvenir de la journée. Chaque matin, pendant les jours 10, la souris expérimentale a été déplacée dans une cage de souris d'agresseur différente. Les souris témoins non vaincues ont subi des expositions similaires, mais avec d'autres souris C57BL / 6J. Tests pour l'interaction sociale ont été effectués comme décrit précédemment (; ). Brièvement, la souris d’essai a été placée dans une nouvelle arène comprenant une petite cage d’un côté. Le mouvement (par exemple, la distance parcourue, le temps passé à proximité de cette petite cage) a été initialement surveillé pendant 150 sec lorsque la petite cage était vide, suivi d'une 150 sec supplémentaire avec une souris CD1 dans cette cage. Les informations sur les mouvements ont été obtenues à l'aide du logiciel EthoVision 5.0 (Noldus).

Nous avons utilisé une norme, impartiale préférence de place conditionnée Procédure (CPP) (; Robison et al., 2013). En bref, les animaux ont été soumis à un prétest pour 20 min dans une boîte à trois compartiments surveillée par faisceau photoélectrique avec un accès libre à des compartiments latéraux distincts du point de vue de l'environnement. Les souris ont ensuite été divisées en groupes de contrôle et en groupes expérimentaux avec des scores équivalents au test préalable. Après manipulation expérimentale, les souris ont subi quatre séances d’entraînement 30 min (alternance cocaïne et mélange de solution saline). Le jour du test, les souris bénéficiaient d'un accès illimité 20 min à toutes les chambres et un score de CPP était calculé en soustrayant le temps passé dans la chambre couplée à la cocaïne moins le temps passé dans la chambre couplée à une solution saline. L'activité locomotrice induite par la cocaïne a été mesurée via des ruptures de faisceaux de lumière dans la boîte CPP pendant 30 min après chaque injection test.

Surélevé et labyrinthe Les essais ont été réalisés avec du plexiglas noir muni de fonds blancs pour le contraste (). Les souris ont été placées au centre du labyrinthe positif et autorisées à explorer le labyrinthe à la recherche de 5 min dans des conditions de lumière rouge. La position de chaque souris au fil du temps dans les bras ouverts et fermés a été contrôlée avec un équipement de suivi vidéo (Ethovision) et une caméra montée au plafond.

Général, ambulatoire activité locomotrice pendant la nuit, les cages domestiques ont été évaluées avec un dispositif à grille photocellulaire (Med Associates Inc., St. Albans, Vermont, États-Unis) qui comptait le nombre de ruptures de faisceaux photographiques ambulatoires au cours d’une période 12 h ().

Western blot

Les échantillons de NAc ont été soumis à un Western blot comme décrit (, ). Les dissections congelées de NAc ont été homogénéisées dans 100 ul d'un tampon contenant des cocktails d'inhibiteurs de phosphatase I et II (Sigma, St. Louis, MO, USA) et d'inhibiteurs de protéase (Roche, Bâle, Suisse) en utilisant un processeur à ultrasons (Cole Parmer, Vemon Hills, IL). , ETATS-UNIS). Les concentrations en protéines ont été déterminées à l’aide d’un dosage de protéines DC (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) et de µg de protéines 10 – 30 ont été chargés sur des gels de plyacrylamide 12.5% ou 4% à gradient% Tris-HCl (Bio -Rad). Après avoir transféré les protéines sur des filtres de nitrocellulose, les filtres ont été incubés avec un anticorps anti-FosB qui reconnaît tous les virus. FosB produits de gènes, puis avec anticorps secondaire, et enfin quantifiés en utilisant le système Odyssey (Li-Cor) selon les protocoles du fabricant.

Données statistiques

Des ANOVA et des tests t de Student ont été utilisés, corrigés pour des comparaisons multiples, avec une signification fixée à p <0.05.

RÉSULTATS

Comme représenté sur la Figure 1A, les FosB le gène code pour les ARNm de FosB de longueur complète et de ΔFosB. ΔFosB L'ARNm est généré à partir d'un événement d'épissage alternatif au sein de l'Exon 4 du FosB transcription primaire; il en résulte la génération d'un codon d'arrêt prématuré et de la protéine ΔFosB tronquée, dépourvue du 101 aa C-terminal présent dans FosB. FosB et ΔFosB L'ARNm partage le même codon de démarrage ATG, situé vers l'extrémité 3 'de l'Exon 1. Il est connu depuis le clonage initial de FosB les produits pour lesquels les deux ARNm partagent également des sites de départ de traduction alternatifs au sein de l'Exon 2, appelés ATG A1, A2 et A3. Des travaux antérieurs ont montré qu'un produit protéique mineur est généré à partir de ΔFosB ARNm, mais pas FosB ARNm, via le Δ2 ATG; cette protéine est appelée Δ2ΔFosB et est dépourvue de la région N-terminale 78 aa de ΔFosB (). En revanche, les ATG Δ1 et Δ3 semblent être silencieux car il n’existe aucune preuve de leur utilisation pour la traduction de la FosB ou ΔFosB transcriptions.

Figure 1 

Niveaux d'expression de FosB produits géniques

Figure 1B illustre l'induction de FosB produits géniques dans NAc après une administration répétée de cocaïne, chez les animaux examinés 2 h après la dernière dose de cocaïne. À ce stade, les protéines ΔFosB et FosB montrent une induction significative par la cocaïne, sans induction cohérente de Δ2ΔFosB. Notez que l'induction de ΔFosB et de FosB est différente du motif observé à 24 h ou plus après la dernière dose de médicament, lorsque seul ΔFosB est induit en raison de la stabilité unique de la protéine ΔFosB (; ; ). Cependant, contrairement à l'absence d'induction de Δ2ΔFosB par l'administration répétée de cocaïne, le système de souris bitransgénique que nous avons utilisé pour surexprimer ΔFosB et étudier ainsi ses conséquences comportementales (; ; ) conduit à une surexpression significative, bien que plus faible, de Δ2ΔFosB en plus de ΔFosB (Figure 1C). Un niveau similaire d'induction de Δ2ΔFosB est observé avec nos vecteurs viraux surexprimant le type sauvage ΔFosB (par exemple, voir Figure 2). Ces observations soulèvent la possibilité que certaines des actions supposées de ΔFosB rapportées précédemment puissent être en partie transmises par l'intermédiaire de Δ2ΔFosB.

Figure 2

Expression sélective de FosB produits de gènes avec des vecteurs AAV dans des cellules Neuro2A

Pour distinguer les rôles différentiels de ΔFosB par rapport à Δ2ΔFosB, nous avons généré un vecteur AAV qui surexprime Δ2ΔFosB seul, ainsi qu’un nouveau vecteur surexprimant une forme mutante de ΔFosB ARNm (mΔFosB ARNm) qui ne peuvent pas être soumis à une traduction alternative pour générer Δ2ΔFosB. Les deux vecteurs expriment également Vénus en tant que marqueur d'expression. Nous avons comparé les effets de ces deux vecteurs à d’autres, qui expriment FosB plus Vénus ou Vénus seule en tant que contrôle. La capacité de ces nouveaux vecteurs AAV à surexprimer sélectivement leurs transgènes codés est décrite dans Figure 2.

Ensuite, pour tester l’effet de chaque FosB produit génique, agissant dans le NAc. sur le comportement complexe, nous avons injecté chacun de ces AAV dans cette région du cerveau bilatéralement à des groupes séparés de souris et, 3 semaines plus tard, lorsque l'expression du transgène est maximale (Figure 3A), effectué une batterie de tests. Nous avons d’abord évalué la capacité du FosB les produits de gènes pour influencer le phénotype pro-résilience rapporté précédemment pour ΔFosB dans le paradigme de la défaite sociale (, ), Comme représenté sur la Figure 3A, les souris témoins exprimant uniquement Vénus ont affiché la diminution attendue du comportement en interaction sociale, marqueur de comportement bien établi de la susceptibilité (; ). La surexpression de mΔFosB a complètement inversé ce phénotype, contrairement à Δ2ΔFosB et à FosB qui n’a eu aucun effet.

Figure 3 

Effet de FosB produits géniques dans le NAc sur les réponses comportementales à la cocaïne ou au stress social

Pour tester la contribution relative de chaque FosB produit du gène aux effets bénéfiques de la cocaïne, nous avons surexprimé Δ2ΔFosB lui-même, mΔFosB ou FosB bilatéralement dans la NAc et avons étudié les animaux dans le paradigme des préférences de lieu conditionnées. Comme représenté sur la Figure 3B, la surexpression bilatérale de mΔFosB dans le NAc augmente les effets de conditionnement de la place d'une dose seuil de cocaïne, qui ne produit pas de préférence de place significative chez les animaux témoins exprimant Vénus. En revanche, la surexpression de Δ2ΔFosB ou de FosB n’a eu aucun effet sur le conditionnement à la place de la cocaïne. Étant donné que nous avons utilisé une dose seuil de cocaïne, qui n'a pas donné de préférence de place significative chez les animaux témoins, nous ne pouvons pas exclure la possibilité que FosB ou Δ2ΔFosB réduise les effets bénéfiques de la cocaïne.

Enfin, pour évaluer les comportements de base, nous avons examiné l'activité locomotrice dans la cage familiale de l'animal, ainsi que le comportement anxieux dans le labyrinthe élevé. La surexpression de FosB, mΔFosB, ou Δ2ΔFosB dans le NAc a eu un effet sur l’activité locomotrice, bien que FosB et Δ2ΔFosB - mais non mΔFosB - aient entraîné une diminution faible mais significative du comportement analogue à celui de l’anxiété dans le labyrinthe élevé plus (Figure 3D, E). Ces données suggèrent que FosB l'expression des gènes ne modifie pas sensiblement le comportement dans des conditions normales.

DISCUSSION

Les résultats de la présente étude confirment que le phénotype rapporté précédemment pour ΔFosB est bien médiatisé par ΔFosB et non par Δ2ΔFosB, un produit de Δ alternativement traduitFosB ARNm dépourvu de l'extrémité N-terminale de ΔFosB. Alors que nos outils précédemment utilisés pour surexprimer ΔFosB aboutissent également à la génération de faibles niveaux de Δ2ΔFosB, nous montrons ici que la surexpression en NAc d’une forme mutée de ΔFosB L'ARNm, qui ne peut pas générer de Δ2ΔFosB en raison de la mutation du codon de départ alternatif impliqué, récapitule l'augmentation à la fois de la récompense de la cocaïne et de la résistance à la défaite sociale rapportée précédemment pour ΔFosB (; ). De plus, la surexpression de Δ2ΔFosB n’a pas d’effet sur la cocaïne ni sur les réponses au stress. Nous montrons également, pour la première fois, que la surexpression de FosB de pleine longueur dans NAc n’a également aucun effet sur les réponses comportementales à la cocaïne ou au stress.

Bien que ces résultats n’excluent pas la possibilité que Δ2ΔFosB, en tant que produit protéique mineur de la FosB nos gènes confirment la contribution unique de ΔFosB, agissant dans le circuit de récompense NAc, dans la promotion de la récompense de la cocaïne et de la résilience au stress.

Avantages

  • ΔFosB L'ARNm donne naissance à ΔFosB et au mineur Δ2ΔFosB alternativement traduit.
  • La surexpression de ΔFosB seul confirme son phénotype pro-récompense et pro-résilience.
  • En revanche, Δ2ΔFosB n’a aucun effet sur la récompense de la cocaïne ni sur la vulnérabilité au stress.
  • FosB de pleine longueur, codé par FosB L'ARNm n'affecte pas non plus la récompense ou la résilience.

Remerciements

Ce travail a été financé par des subventions de l'Institut national de la santé mentale et de l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues, ainsi que par la fondation Ishibashi et la Société japonaise pour la promotion de la science (numéros JSPS KAKENHI: 24591735).

Notes

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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