Facteur de résilience faible dans la dépression, protège les souris du stress
Cibler le régulateur de gène dans le circuit de récompense du cerveau envisagé comme traitement
Les scientifiques ont découvert un mécanisme qui aide à expliquer la résilience au stress, la vulnérabilité à la dépression et le fonctionnement des antidépresseurs. Les nouvelles découvertes, dans le circuit de récompense des cerveaux de souris et d’humain, ont incité un noyau hautement technologique à rechercher des composés qui renforcent l’action d’un régulateur clé du gène, appelé deltaFosB.
Interrupteur d'alimentation principal moléculaire - appelé facteur de transcription - à l'intérieur des neurones, deltaFosB active et désactive plusieurs gènes, déclenchant la production de protéines qui exécutent les activités d'une cellule.
«Nous avons constaté que le déclenchement de deltaFosB dans le hub du circuit de récompense est à la fois nécessaire et suffisant pour la résilience; il protège les souris du développement d'un syndrome dépressif à la suite d'un stress social chronique », a expliqué Eric Nestler, MD, de la Mount Sinai School of Medicine, qui a dirigé l'équipe de recherche, qui a été financée par l'Institut national de la santé mentale de l'Institut national de la santé. (NIMH).
«Les antidépresseurs peuvent inverser ce syndrome de sevrage social en stimulant le deltaFosB. De plus, le deltaFosB est visiblement appauvri dans le cerveau des personnes souffrant de dépression. Ainsi, l'induction de cette protéine est une adaptation positive qui nous aide à faire face au stress, nous espérons donc trouver des moyens de la peaufiner pharmacologiquement », a ajouté Nestler, qui dirige également le projet de criblage de composés en cours.
Nestler et ses collègues rapportent les résultats qui ont inspiré la chasse en ligne May 16, 2010 dans la revue Nature Neuroscience.
«Cette recherche de petites molécules (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) qui renforcent l'action de deltaFosB pourrait être utile au développement d'une nouvelle classe de traitements pour renforcer la résilience de la dépression (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) », A déclaré le directeur du NIMH Thomas R. Insel. «Le projet, financé au titre de l'American Recovery and Reinvestment Act de 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), est un exemple étonnant de la manière dont les pistes d'expériences sur les rongeurs peuvent être rapidement suivies et traduites en applications cliniques potentielles.
DeltaFosB est plus actif dans le hub de récompense, appelé le noyau accumbens (voir le diagramme ci-dessous), que dans toute autre partie du cerveau. Consommation chronique de drogues ou même de récompenses naturelles (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) comme l'excès de nourriture, le sexe ou l'exercice - peut progressivement induire des niveaux croissants de ce facteur de transcription dans le centre de récompense. Nestler et ses collègues ont montré que cette augmentation de deltaFosB peut éventuellement conduire à des changements durables dans les cellules qui augmentent les réponses gratifiantes à de tels stimuli, détournant le circuit de récompense d'un individu - la dépendance.
La nouvelle étude portant sur des cerveaux de souris et humains post-mortem confirme que le même circuit de récompense est également corrompu (mais à un degré moindre que celui associé à des médicaments abusifs) dans la dépression via les effets du stress sur deltaFosB.
Les patients déprimés manquent souvent de motivation et de capacité à éprouver des récompenses ou du plaisir - et la dépression et la dépendance vont souvent de pair. En effet, les chercheurs ont constaté que les souris susceptibles de souffrir du syndrome ressemblant à la dépression présentaient des réponses améliorées aux drogues.
Mais la similitude se termine là. En effet, alors que la hausse de deltaFosB favorise la toxicomanie, les chercheurs ont déterminé qu'il protégeait également contre le stress induisant une dépression. Il s’avère que le stress déclenche le facteur de transcription dans un mélange différent de types de cellules du noyau accumbens - travaillant sur différents types de récepteurs - que ne le font les médicaments et les récompenses naturelles, ce qui explique probablement les effets opposés.
Les chercheurs ont exploré le fonctionnement de deltaFosB dans un modèle de dépression chez la souris (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). À l'instar des patients déprimés qui se retirent généralement du contact social, les souris exposées à l'agression par une souris dominante différente chaque jour pendant plusieurs jours 10 sont souvent socialement vaincues; ils évitent vigoureusement les autres souris, même des semaines plus tard.
Parmi les principales conclusions du centre de récompense du cerveau:
- La quantité de deltaFosB induite par le stress a déterminé la susceptibilité ou la résilience au développement de comportements analogues à la dépression. Cela contrecarrait la forte tendance à apprendre une association ou à généraliser l'expérience aversive à toutes les souris.
- L'induction de deltaFosB était nécessaire pour que la antidépresseur fluoxétine (Prozac) renverse le syndrome de type dépression provoqué par le stress.
- L'isolement prolongé des stimuli environnementaux a réduit les niveaux de deltaFosB, augmentant la vulnérabilité aux comportements de type dépression.
- Parmi les nombreux gènes cibles régulés par deltaFosB, un gène qui fabrique une protéine appelée récepteur AMPA est essentiel à la résilience - ou à la protection des souris contre le syndrome de type dépression. Le récepteur AMPA est une protéine sur les neurones qui stimule l'activité de la cellule lorsqu'elle se lie au glutamate du messager chimique.
- L'augmentation de l'activité des neurones déclenchée par une sensibilité accrue des récepteurs AMPA au glutamate a augmenté la susceptibilité au comportement de type dépression induit par le stress.
- L'induction de deltaFosB a calmé les neurones et protégé contre la dépression en supprimant la sensibilité des récepteurs AMPA au glutamate.
- Le tissu cérébral post-mortem des patients déprimés ne contenait que la moitié environ de la quantité de deltaFosB par rapport à celle des témoins, ce qui suggère qu'une faible réponse au traitement antidépresseur peut être attribuée, en partie, à une faible induction du facteur de transcription.
La réduction de deltaFosB dans le centre de récompenses contribue probablement à expliquer l’altération de la motivation et du comportement de récompense observés dans la dépression, a déclaré Nestler. Le stimuler semble permettre à une personne de poursuivre un comportement orienté vers un objectif malgré le stress.
La projection high-tech (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) pour les molécules stimulant le DeltaFosB, bénéficiant de la subvention Recovery Act, pourrait conduire à la mise au point de médicaments qui aideraient les personnes à faire face au stress chronique. Les molécules pourraient également être potentiellement utilisées en tant que traceurs révélateurs en imagerie cérébrale pour consigner l'évolution du traitement chez les patients déprimés en reflétant les modifications de deltaFosB, a déclaré Nestler.
La mission du NIMH est de transformer la compréhension et le traitement des maladies mentales grâce à des recherches fondamentales et cliniques, ouvrant ainsi la voie à la prévention, au rétablissement et à la guérison. Pour plus d'informations, visitez Www.nimh.nih.gov.
À propos des National Institutes of Health (NIH): NIH, l'agence de recherche médicale du pays, comprend 27 instituts et centres et est une composante du département américain de la Santé et des Services sociaux. Le NIH est le principal organisme fédéral menant et soutenant la recherche médicale fondamentale, clinique et translationnelle, et étudie les causes, les traitements et les remèdes pour les maladies courantes et rares. Pour plus d'informations sur NIH et ses programmes, visitez http://www.nih.gov.
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Les activités décrites dans ce communiqué de presse sont financées dans le cadre de l’American Recovery and Reinvestment Act (ARRA). Pour suivre les progrès des activités HHS financées par l’ARRA, visitez le site www.hhs.gov/recovery. Pour suivre tous les fonds fédéraux fournis par l’ARRA, visitez le site www.recovery.gov.
Référence:
DeltaFosB dans les circuits de récompense du cerveau assure la résilience au stress et aux réponses des antidépresseurs. Vialou V, AJ Robison, LaPlant QC, HE Covington III, DM Dietz, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, EL Watts, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, O Beron, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 peut 16.
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