Neuroplasticité dans la dépendance: perspectives cellulaires et transcriptionnelles (2012)

Avant Mol Neurosci. 2012; 5: 99.

Publié en ligne 2012 Novembre 12.. doi:  10.3389 / fnmol.2012.00099
PMCID: PMC3495339

Abstrait

La toxicomanie est un trouble cérébral chronique et récurrent qui se caractérise par des schémas compulsifs de recherche et de consommation de drogues qui se font au détriment d'autres activités. La transition d'une consommation occasionnelle à une consommation compulsive de drogues et la propension persistante à la rechute seraient sous-tendues par des neuroadaptations durables dans des circuits cérébraux spécifiques, analogues à celles qui sous-tendent la formation de la mémoire à long terme. Les recherches menées au cours des deux dernières décennies ont permis de grands progrès dans l'identification des mécanismes cellulaires et moléculaires contribuant aux changements de plasticité et de comportement induits par les médicaments..

Des altérations de la transmission synaptique dans les voies mésocorticolimbique et corticostriatale, ainsi que des modifications du potentiel de transcription des cellules par des mécanismes épigénétiques, sont deux moyens importants par lesquels les drogues en abus peuvent induire des changements de comportement durables.

Dans cette revue, nous fournissons un résumé des recherches les plus récentes qui nous ont permis de mieux comprendre les changements neuroplastiques induits par les médicaments, tant au niveau de la synapse et au niveau de la transcription, et comment ces changements peuvent être liés à la maladie de la toxicomanie chez l'homme.

Mots clés: dépendance, plasticité, CREB, deltaFosB, épigénétique, modification de l'histone, méthylation de l'ADN, microARN

Introduction

La toxicomanie est un trouble chronique récidivant caractérisé par une consommation de drogues incontrôlée et compulsive qui persiste malgré de graves conséquences négatives. L'une des caractéristiques les plus insidieuses de la dépendance est la susceptibilité persistante à la rechute affichée par les utilisateurs malgré des mois, voire des années d'abstinence (O'Brien, 1997). Il est important de noter que tous les consommateurs de drogues ne deviennent pas dépendants et le fait qu'une personne effectue cette transition peut être influencé par un jeu complexe de facteurs génétiques et environnementaux (Goldman et al., 2001). 2005; Kendler et al., 2007). L'augmentation de la consommation de drogue, qu'elle soit occasionnelle ou compulsive, et la vulnérabilité persistante à la rechute sont probablement dues à des neuro-adaptations durables dans les circuits de récompense du cerveau (Thomas et al., 2007). 2008; Luscher et Malenka, 2011; Robison et Nestler, 2011). EEssentiellement, toutes les drogues d'abus exercent leurs propriétés de renforcement aiguë par la voie de la dopamine mésocorticolimbique, englobant les neurones de la dopamine qui prennent naissance dans la région du tegmental ventral (VTA) et se projettent sur le striatum et d'autres régions limbiques, y compris le cortex préfrontal (PFC), l'amygdale et l'hippocampe (Di Chiara et Imperato, 1988; Le Moal et Simon, 1991).

Le striatum reçoit également une contribution glutamatergique du PFC et, bien que la dopamine mésolimbique soit sans aucun doute importante pour les premiers stades de la prise de la drogue et de son renforcement, le rôle de la transmission corticostriatale du glutamate dans le caractère compulsif et durable de la dépendance est de plus en plus reconnu (Kalivas, 2004). 2009; Kalivas et al., 2009). À l’heure actuelle, l’un des principaux objectifs de la recherche consiste à caractériser les changements cellulaires et moléculaires intervenant au sein de ce circuit de motivation afin de contribuer au développement et à la persistance de la dépendance. En laboratoire, divers aspects comportementaux de la dépendance peuvent être étudiés à l'aide de modèles animaux (résumés dans le tableau Table1).1). Le but de cette revue est de fournir un aperçu des changements neuroplastiques qui se produisent à la fois au niveau de la synapse et au niveau de la transcription des gènes, qui contribuent aux comportements liés à la dépendance.

Tableau 1

Modélisation de la dépendance chez les animaux.

Sensibilisation locomotrice: La sensibilisation locomotrice décrit l'augmentation progressive de l'activité locomotrice qui suit généralement une exposition répétée au médicament. La sensibilisation peut persister des mois, voire des années après le sevrage. Elle est donc considérée comme un signe de plasticité durable induite par le médicament (Steketee, 2003). Bien qu’elle soit le plus souvent étudiée en relation avec les psychostimulants, la sensibilisation a également été caractérisée en réponse aux opiacés, à la nicotine et à l’éthanol (Shuster et al., 1997). 1977; Kalivas et Duffy, 1987; Robinson et al., 1988; Benwell et Balfour, 1992; Cunningham et Noble, 1992). Il existe également une sensibilisation croisée entre différentes drogues d’abus, ce qui suggère que des mécanismes communs sous-tendent le développement de ce phénomène, bien que ces drogues aient des actions pharmacologiques distinctes dans le cerveau (Vezina et Stewart, 1997). 1990; Itzhak et Martin, 1999; Beyer et al., 2001; Cadoni et al., 2001). 
Préférence de place conditionnée (CPP): Le RPC est une mesure indirecte de la récompense du médicament basée sur les principes classiques du conditionnement (pavlovien) (Tzschentke, 1998). L'appareil CPP est constitué de deux environnements distincts, dont l'un est associé à un médicament. Avec un couplage répété, l'environnement associé à un médicament acquiert des propriétés de motivation secondaires qui peuvent induire un comportement d'approche. On dit qu'un animal a obtenu une préférence pour le lieu s'il passe plus de temps dans l'environnement couplé à la drogue lorsqu'il a le choix. Ce paradigme est utilisé pour mesurer la récompense d'un médicament conditionné et l'apprentissage associatif.   

 

Auto-administration opérante:Les animaux peuvent être entraînés à s'auto-administrer à la plupart des médicaments couramment consommés par les humains. Ceci est généralement réalisé en utilisant des boîtes opérantes dans lesquelles une tâche instrumentale telle qu'une presse à levier ou un piquer du nez entraîne la délivrance d'un médicament ou d'une récompense naturelle. La remise de récompenses peut être associée à une information discrète, telle qu'une tonalité, une lumière ou des indications contextuelles passives.  
Extinction / réintégration: L’extinction décrit une réduction du comportement de recherche de drogue conditionné après que celui-ci n’a pas été renforcé de manière répétée (Myers et Davis, 1997). 2002). L'extinction peut s'effectuer dans le contexte du CPP, lorsqu'un animal est exposé de manière répétée à l'environnement couplé à un médicament en l'absence du médicament. Une fois le RPC éteint, il peut être rétabli par l’amorçage du médicament (Mueller et Stewart, 1997). 2000) ou l'exposition à des facteurs de stress (Sanchez et Sorg, 2001; Wang et al., 2006). Le comportement d'auto-administration d'opérateur peut également être éteint par le retrait du produit de renforcement, puis rétabli par une exposition non conditionnelle au médicament (Dewit et Stewart, 1997). 1981), l'exposition à des indices ou à des contextes précédemment associés au médicament (Meil et See, 1996; Weiss et al., 2000; Crombag et Shaham, 2002), ou l'exposition au stress (Shaham et Stewart, 1995; Erb et al., 1996; Shepard et al., 2004). On sait que ces mêmes facteurs précipitent l’état de besoin et les rechutes chez les toxicomanes, et qu’il s’agit d’une réintégration qui tente de modéliser un comportement semblable à celui de rechute chez les animaux.
 
Modélisation de la dépendance chez les animaux.

Mécanismes de plasticité synaptique: la dépendance en tant que forme d'apprentissage et de mémoire pathologiques

L’observation que la prise de drogue et les rechutes sont assez souvent directement liées à l’exposition à des signaux liés à la drogue met en évidence l’importance des mécanismes d’apprentissage associatif dans la dépendance (Wikler et Pescor, 2004). 1967; Tiffany et Drobes, 1990; O'Brien et al., 1998). Steven Hyman a souligné que «les troubles de la mémoire sont souvent considérés comme des affections entraînant une perte de mémoire, mais que se passe-t-il si le cerveau se souvient trop ou trop puissamment des associations pathologiques?» (Hyman, 2005). Dans ce contexte, la dépendance peut être perçue, au moins en partie, comme une forme pathologique d'apprentissage et de mémoire. À l'appui de cette hypothèse, les recherches menées au cours de la dernière décennie ont démontré que les drogues faisant l'objet d'abus modifiaient en fait la plasticité synaptique dans les circuits mésocorticolimbiques et corticostriataux par des mécanismes similaires à la base de la formation de la mémoire à long terme.. Ce que ces modifications représentent en termes de comportement et de dépendance plus généralement est une autre question, peut-être plus difficile. La section suivante passe en revue les adaptations synaptiques causées par les drogues d'abus telles que mesurées électrophysiologiquement dans le contexte de modèles animaux et leur pertinence pour l'état de dépendance.

C'est Santiago Ramon y Cajal qui, il y a de nombreuses années sur 100, a envisagé l'idée que des changements dans la force des connexions synaptiques entre neurones pourraient être la manière dont le cerveau stocke les informations (Cajal, 1894). La découverte d’une potentialisation à long terme (PLT) dans l’hippocampe de 1973 a fourni la première preuve que cela pourrait être le cas (Bliss et Lomo, 1973). La PLT est l'amélioration de la force synaptique résultant du déclenchement synchrone de neurones en connexion, alors que sa contrepartie de la dépression à long terme (LTD) est l'affaiblissement de la force synaptique. (Citri et Malenka, 2008). Ces processus impliquent généralement un trafic induit par les récepteurs α-amino-3-hydroxyl-5-méthyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) induit par le récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) vers et depuis la surface cellulaire. (Kauer et Malenka, 2007). Une augmentation des taux de calcium induite par les récepteurs NMDA dans la cellule postsynaptique est nécessaire pour l'induction de la LTP et de la LTD, avec la quantité de calcium déterminant la séquence de l'événements. De fortes augmentations de calcium activent préférentiellement les protéines kinases et entraînent la LTP, qui se traduit finalement par une transmission accrue aux récepteurs AMPA postsynaptiques.

En revanche, des augmentations plus modestes du calcium activent préférentiellement les protéines phosphatases et produisent du LTD, qui se traduit par une diminution de la transmission du récepteur AMPA. (Kauer et Malenka, 2007). WBien que les programmes LTP et LTD aient été initialement étudiés en relation avec l’apprentissage et la mémoire dans l’hippocampe, ils sont maintenant connus pour se produire dans la plupart des synapses excitatrices du système nerveux central et sont importants pour de nombreuses formes de plasticité dépendant de l’expérience. (Malenka et Bear, 2004; Kauer et Malenka, 2007).

Potentialisation évoquée par un médicament au niveau des synapses excitatrices dans la VTA

Une étude pionnière réalisée par Ungless et ses collègues de 2001 ont démontré qu’une exposition unique à la cocaïne entraînait une augmentation de la force synaptique au niveau des synapses excitatrices sur les neurones VTA DA lorsqu’elle était mesurée 24 h plus tard dans des tranches de cerveau (Ungless et al., 2003). 2001). Cela a été mesuré comme une augmentation du rapport entre les courants postsynaptiques excitateurs médiés par l'AMPA (EPSC) par rapport aux EPSC médiés par le NMDA (appelé le ratio AMPA / NMDA). Il a été démontré que la LTP ultérieure évoquée électriquement était occluse au niveau des synapses excitatrices de la VTA chez des souris traitées à la cocaïne, tandis que l’ILD était renforcée. Ces observations, ainsi que plusieurs autres mesures électrophysiologiques, ont indiqué que le changement de plasticité observé pouvait avoir des mécanismes similaires à ceux de la LTP évoquée de manière synaptique (Ungless et al., 2003). 2001). Depuis lors, il a été démontré que l'administration d'autres drogues d'abus, notamment l'amphétamine, la morphine, l'éthanol, la nicotine et les benzodiazépines, pouvait également induire une augmentation de la force synaptique de la VTA, un effet qui n'est pas observé avec les drogues psychoactives sans potentiel d'abus. (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). Cette observation démontre une convergence des réponses cellulaires au sein de la VTA par toutes les drogues maltraitées et fournit un mécanisme neuronal possible par lequel les neuroadaptations initiales sous-jacentes à la dépendance pourraient être déclenchées.

L’effet de l’administration non contingente de médicaments sur la plasticité synaptique de la VTA est exprimé de manière transitoire; il dure au moins 5, mais moins de 10 jours. Il a été démontré qu’il était en corrélation positive avec le développement initial de la sensibilisation comportementale, mais pas avec son expression. (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Si la cocaïne est auto-administrée, le résultat est assez différent car la plasticité dans la VTA devient persistante et peut être détectée même quelques jours après le retrait. (Chen et al., 2008).

La potentialisation des synapses glutamatergiques sur les cellules DA de la VTA est vraisemblablement liée à la capacité des drogues d'abus à augmenter la DA extracellulaire dans le NAc (Di Chiara et Imperato, 1988) ànd représente potentiellement l'initiation d'un apprentissage par récompense «pathologique» par lequel une «insertion» d'associations drogue-repère a lieu. En effet, des augmentations de la force synaptique glutamatergique dépendantes du récepteur NMDA ont été rapportées dans les neurones VTA DA lors de l’acquisition d’une association signal / récompense (Stuber et al., 2001). 2008) et récemment, il a été confirmé que la cocaïne augmente sélectivement le rapport AMPA / NMDA des neurones VTA projetés vers le NAc par opposition au PFC (Lammel et al., 2004). 2011); il est bien établi que la transmission de la dopamine au sein de l'ANc est essentielle pour l'acquisition d'une association pavlovienne (Kelley, 2004). Ainsi, il se peut que cette potentialisation des neurones VTA DA puisse représenter un codage neuronal similaire à la PLT, éventuellement un processus d'apprentissage associatif, qui peut être essentiel pour les réactions comportementales précoces induites par la cocaïne et a la capacité de déclencher des adaptations à long terme sous-tendant la dépendance, bien que ne représente pas l'état dépendant lui-même. Comme l'ont proposé d'autres personnes, il se peut que des drogues entraînant une dépendance coopèrent avec un circuit de récompense cérébrale pour «super-apprendre» la valeur d'une drogue pour l'organisme. (Kauer et Malenka, 2007).

Les origines des projections glutamatergiques pertinentes de la VTA impliquées dans la plasticité induite par le médicament restent à élucider. Une étude a révélé que les synapses glutamatergiques de la VTA, ciblées à la fois par les projections de la VTA elle-même et du noyau de la pédonculopontine (PPN), montrent une potentialisation accrue de la cocaïne alors que seules les synapses recevant des afférences de PPN sont potentialisées avec Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) (Good et Lupica, 2010). Ainsi, il apparaît que les afférences glutamatergiques particulières impliquées dans la potentialisation induite par un médicament peuvent varier en fonction du médicament en question et il peut également arriver qu'une projection particulière soit commune à toute la plasticité excitatrice évoquée par un médicament dans la VTA; ce dernier est encore à déterminer. TLa VTA reçoit des projections étendues de plusieurs régions du cerveau, notamment le PFC, l’amygdale et le noyau sous-thalamique (Geisler et Wise, 1999). 2008), dont beaucoup influent sur le déclenchement en rafale de neurones VTA DA (Grillner et Mercuri, 2002). Des expériences futures utilisant des techniques optogénétiques pourraient aider à déterminer les projections particulières responsables de la potentialisation évoquée par la drogue au niveau des synapses de la VTA observées en réponse à diverses drogues d'abus, mettant ainsi en lumière la nature exacte de cette neuroadaptation.

Mécanismes sous-jacents à la plasticité synaptique évoquée par un médicament au niveau de la synapse excitatrice dans la VTA

Comme avec la LTP induite électriquement dans les neurones DA du cerveau moyen, il a été démontré que l'augmentation de la force synaptique de la VTA induite à la fois par la cocaïne et la nicotine dépendant de l'activation du récepteur NMDA (Bonci et Malenka, 1999; Ungless et al., 2001; Mao et al., 2011). En revanche, il a été récemment démontré que le maintien de la potentialisation évoquée par la cocaïne nécessitait l’activité de la protéine kinase Mζ (Ho et al. 2012), une isoforme de la protéine kinase C (PKC) active de manière autonome, alors que la LTP dépendant du timing des pointes dans les neurones VTA DA de souris n'ayant jamais reçu de drogue dépend des isoformes de la PKC conventionnelles (Luu et Malenka, 1999). 2008). Dans le cas de la nicotine, la potentialisation synaptique de la VTA nécessite l'excitation de neurones DA médiés par les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine α4β2 somatodendritiques (Mao et al., 1997). 2011). L'augmentation de la libération de glutamate présynaptique induite par la nicotine contribue également à l'induction de cette plasticité synaptique particulière, probablement par l'activation accrue des récepteurs NMDA (Mao et al., 2011).

On en sait relativement plus sur les mécanismes sous-jacents à la plasticité synaptique évoquée par la cocaïne qu'à ceux induits par d'autres drogues d'abus. L'application de cocaïne aux tranches du cerveau moyen entraîne une potentialisation de la transmission du récepteur NMDA en quelques minutes et consiste à insérer les NMDAR contenant NR2B dans les synapses via un mécanisme nécessitant l'activation du D5 récepteurs et la synthèse de nouvelles protéines (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). Il a également été démontré que l'orexine A était nécessaire à la fois pour l'insertion rapide de récepteurs contenant NR2B induite par la cocaïne et pour l'augmentation des rapports AMPA / NMDA; en conséquence l'orexin1 On a montré que SB334867, un antagoniste des récepteurs, empêchait la sensibilisation à la cocaïne (Borgland et al., 2006). Outre les modifications de l'expression des sous-unités du récepteur NMDA, des taux accrus de récepteurs AMPA contenant GluR1 (dépourvus de GluR2) au niveau des synapses ont été observés dès que 3 he (Argilli et al., 2008). Cette observation, combinée à d’autres preuves récentes, a conduit à l’hypothèse que l’insertion synaptique de récepteurs dépourvus de GluR2 hautement conducteurs contribue à l’expression de la potentialisation synaptique induite par la cocaïne dans le VTA (Dong et al., 1991). 2004; Bellone et Luscher, 2006; Mameli et al., 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al., 2011), pour les avis voir (Kauer et Malenka, 2007; Wolf et Tseng, 2012). Cette insertion de récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 dépend de la transmission du récepteur NMDA dans les neurones VTA DA, car elle est absente chez les souris dépourvues de récepteurs NMDA fonctionnels dans les neurones DA (Engblom et al. 2008; Mameli et al., 2009). jeL’insertion de récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 est importante car ils possèdent des propriétés uniques; ils sont perméables au calcium, ont une conductance monocanale plus grande que les récepteurs contenant GluR2 et ont donc une énorme capacité de modifier la transmission synaptique (Isaac et al., 2007). Par conséquent, l'insertion de récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 dans la VTA représente un mécanisme possible par lequel les drogues toxicomanes peuvent instancier les adaptations plastiques sous-jacentes aux étapes initiales de leur consommation..

Il a maintenant été démontré que l'insertion de récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 dans les synapses excitatrices de la VTA était liée à l'administration de médicaments appartenant à plusieurs classes telles que la nicotine et la morphine, ainsi qu'à l'activation optogénétique des neurones DA de la VTA. (Brown et al., 2010). TCela a conduit à la proposition que l’insertion de récepteurs AMPA dépourvus de GluR2, perméables au calcium, constitue un mécanisme universel qui peut sous-tendre la potentialisation évoquée par le médicament des synapses de la VTA (Brown et al., 2010), même si les données concernant l’amphétamine ne concordent pas nécessairement avec cette hypothèse (Faleiro et al., 2004). De plus, comme les récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 se corrigent vers l’intérieur et ne conduisent donc que très peu de courant à + 40 mV, leur insertion ne permet pas à elle seule d’expliquer l’augmentation des ratios AMPA / NMDA évoquée par le médicament. Une étude récente mesurant les réponses synaptiques unitaires évoquées par une source de glutamate hautement localisée (photolyse à deux photons du glutamate en cage) a montré qu'en plus d'affecter les EPSC médiés par le récepteur AMPA, l'exposition à la cocaïne diminuait également les EPSC médiés par le récepteur NMDA unitaire (Mameli et Al., 2011), fournissant ainsi un mécanisme possible par lequel les ratios AMPA / NMDA pourraient être augmentés dans ce scénario (en abaissant le dénominateur du ratio). Cela doit encore être étudié avec d'autres drogues d'abus.

L’échange induit par le médicament de récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 contenant des récepteurs AMPA manquant de GluR2 peut être inversé par l’activation des récepteurs mGluR1 dans le VTA (Bellone et Luscher, 2006; Mameli et al., 2007). Ainsi, l’échange de récepteurs AMPA induit par le mGluR1 fournit un mécanisme qui peut expliquer pourquoi la potentialisation évoquée par le médicament des synapses de la VTA est de nature transitoire, et dure 5 mais pas 10 jours (Ungless et al., P. 2001; Mameli et al., 2007). En effet, si la fonction de mGluR1 dans la VTA est réduite 24 h avant l’administration de cocaïne, la rectification interne induite par la cocaïne persiste au-delà du nombre de jours 7 (Mameli et al. 2007, 2009). Par conséquent, une explication possible de la persistance du renforcement synaptique évoqué par la cocaïne dans la VTA après auto-administration de cocaïne (contrairement à une administration non contingente) pourrait être que l'auto-administration de cocaïne entraîne une dépression de la signalisation de mGluR1 dans la VTA.

Plasticité synaptique évoquée par un médicament au niveau des synapses inhibitrices de la VTA

ELes synapses excitatrices ne sont pas le seul type de synapse dans les neurones VTA DA affectés par l’administration non contingente de drogues. Les synapses inhibitrices de la VTA jouent également un rôle essentiel dans le contrôle de la vitesse de décharge des neurones DA. Ainsi, la plasticité des synapses GABAergiques a la capacité d’influencer considérablement la transmission de DA. En effet, la cocaïne, la morphine et l’éthanol peuvent tous influer sur la plasticité inhibitrice synaptique de la VTA (Melis et al., 2001). 2002; Liu et al., 2005; Nugent et al., 2007). Exposition répétée à la cocaïne in vivo pendant 5 – 7 jours entraîne une réduction des amplitudes des courants synaptiques médiés par GABA, facilitant ainsi l'induction de LTP dans les cellules VTA en réduisant la force de l'inhibition GABAergique (Liu et al., 2005). Des études ultérieures révèlent que le mécanisme de cette inhibition est ILD dépendante des endocannabinoïdes dans les synapses GABAergiques impliquant l’activation de ERK1 / 2 (Pan et al., 2008, 2011) GABAA Les synapses des récepteurs sur les neurones dopaminergiques de la VTA présentent également une LTP robuste dépendante du NMDA (appelée LTP).GABA) en réponse à une stimulation haute fréquence (Nugent et al., 2007). Ce LTPGABA est absent des tranches VTA 2 et / ou 24 h après in vivo administration de morphine, de nicotine, de cocaïne ou d’éthanol (Nugent et al., 2007; Guan et Ye, 2010; Niehaus et al., 2010). Dans le cas de l'éthanol, la prévention de la LTPGABA est médiée par le récepteur μ-opioïde (Guan et Ye, 2010) Avec la potentialisation synaptique au niveau des synapses excitatrices, cette perte de LTPGABA devrait augmenter le déclenchement des neurones VTA DA après l'exposition au médicament.

Il a également été récemment démontré que la transmission lente du GABA était affectée par la toxicomanie. Ainsi, une seule dose de méthamphétamine ou de cocaïne suffit pour affaiblir considérablement la capacité du GABAB récepteurs pour contrôler le déclenchement des neurones VTA GABA lors de la mesure ex vivo 24 h plus tard (Padgett et al., 2012). La perte induite par la méthamphétamine du potentiel postsynaptique inhibiteur lent (IPSC) résulte d’une réduction du taux de GABAB courants de canaux potassiques (GIRK) rectifiant vers l’intérieur du récepteur G couplés aux protéines, en raison de modifications du trafic protéique, et s’accompagnant d’une diminution significative de la sensibilité du GABA présynaptiqueB récepteurs dans les neurones GABA de la VTA. Contrairement aux influences induites par les médicaments sur le GABAA synapses cette dépression de GABABLa signalisation R-GIRK persiste plusieurs jours après l'injection (Padgett et al., 2012).

Corrélats comportementaux de la potentialisation évoquée par un médicament dans les cellules DA de la VTA

Comme mentionné précédemment, l’effet de l’administration non contingente de médicaments sur la plasticité synaptique dans les neurones VTA DA est exprimé de manière transitoire; il dure au moins 5 mais moins de 10 jours et il a été démontré qu’il était en corrélation positive avec le développement initial de la sensibilisation comportementale, mais pas avec son expression. (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). À l'appui de l'hypothèse selon laquelle la potentialisation évoquée du médicament des synapses de la VTA représente l'induction de la sensibilisation comportementale, l'administration intra-VTA d'antagonistes du glutamate réduit et la régulation à la hausse de GluR1 à médiation virale améliore les propriétés des locomoteurs comme sensibilisants (Carlezon et al., 1991). 1997; Carlezon et Nestler, 2002). L'observation selon laquelle l'inhibition pharmacologique de l'un ou l'autre empêche à la fois le développement de la sensibilisation et les augmentations des rapports AMPA / NMDA induites par la cocaïne (Schumann et al., 2000) fournit des preuves convaincantes de l'implication des récepteurs NMDA contenant NR2A et B 2009). Cependant, les souris présentant une délétion ciblée de NR1 ou de GluR1 (neurones DA sélectifs à mi-cérébraux) ou une délétion globale de GluR1 présentent une sensibilisation comportementale intacte et présentent néanmoins des courants de récepteurs AMPA altérés après un traitement à la cocaïne (Dong et al. 2004; Engblom et al., 2008). L’observation de l’absence de CPP et de comportement locomoteur conditionné chez les souris knock-out GluR1 (Dong et al., 2004) constitue un élément supplémentaire. 2004) et l’extinction de la cocaïne Le CPP est absent chez les souris présentant une délétion de GluR1 ciblant les neurones DA du cerveau moyen (Engblom et al., 2008), alors que chez NR1 knock-out, le rétablissement du CPP à la cocaïne et l’expression de la sensibilisation comportementale sont atténués (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). Ainsi, même en tenant compte de la compensation potentielle du développement chez les souris mutantes et / ou d'une éventuelle suppression incomplète, il est possible que les processus neuronaux gouvernant la potentialisation évoquée par le médicament des neurones DA et la sensibilisation comportementale soient dissociés. Il se peut plutôt que la potentialisation des synapses de la VTA contribue à l’attribution d’une saillie incitative aux signaux associés au médicament.

La mesure des changements synaptiques consécutifs à l'administration de médicament non contingent est limitée en ce qui concerne l'information sur l'état de dépendance actuel de la maladie. Les études où les modifications de la plasticité synaptique sont mesurées après l’administration de médicaments, par exemple une auto-administration opérante, sont plus pertinentes pour la condition humaine. À cet égard, le renforcement synaptique des cellules VTA-DA induit par l'auto-administration de cocaïne est particulièrement persistant, se prolongeant sur 3 jusqu'à l'abstinence et se montrant résistant à l'entraînement à l'extinction (Chen et al., 1991). 2008). Ainsi, bien que initialement proposé comme événement transitoire, il semble que la plasticité évoquée par un médicament dans la VTA ait la capacité d’être durable, ce qui démontre que la méthode d’administration (contingent ou non) est un facteur déterminant de sa longévité. . Ceci est corroboré par l'observation selon laquelle les contrôles sous attelage dans cette étude ne montrent pas une augmentation similaire du rapport AMPA / NMDA; suggérant que c’est l’apprentissage de l’association cue-récompense ou action-résultat qui conduit la plasticité. En revanche, l’auto-administration d’aliments ou de saccharose avec des paramètres similaires entraîne une augmentation des ratios AMPA / NMDA qui persistent pendant 7 mais pas pendant X jours jusqu’à l’abstinence, ce qui est manifestement transitoire par rapport à celui induit par la cocaïne (Chen et al., 1999). 2008). Le manque de persistance de la plasticité induite par les aliments montre que le changement de force synaptique induit par la cocaïne n'est pas simplement une représentation neuronale des processus d'apprentissage, instrumentaux ou de récompense, impliqués dans le paradigme de l'auto-administration en place. en soi, plutôt un effet spécifique au médicament qui représente potentiellement un renforcement pathologique des associations médicamenteuses. Comme mentionné précédemment, il a également été constaté que les indices prédictifs de la récompense entraînaient une augmentation des ratios AMPA / NMDA dans la VTA, bien que moins persistante, ce qui a joué un rôle dans la modification de la fonction synaptique excitatrice dans l’apprentissage par récompense (Stuber et al. 2008).

Fait intéressant, l’ampleur de l’augmentation du ratio AMPA / NMDA est similaire quel que soit le nombre d’injections (simples ou multiples), protocole d'administration (contingent ou non contingent) et durée de l'accès (accès limité ou élargi) (Borgland et al., 2004; Chen et al., 2008; Mameli et al., 2009). Cela indique que l'augmentation du rapport AMPA / NMDA observée dans les cellules VTA-DA est potentiellement un événement permissif, signalant peut-être une «saillance» au lieu de représenter une initiation d'une neuropathologie sous-jacente qui augmenterait vraisemblablement avec une exposition continue.

Plasticité évoquée par les médicaments au niveau des synapses excitatrices dans le NAc

Contrairement à la VTA, une seule injection de cocaïne ne provoque pas d'augmentation de la force synaptique dans le NAc lorsqu'elle est mesurée 24 h plus tard (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). Cette observation et le délai bidirectionnel qui en découle, répétés lors de l'administration et du retrait ddémontre que la plasticité induite par le médicament dans le NAc est très différente de celle observée dans le VTA. Effectivement, lorsqu’on administre des injections répétées de cocaïne (de manière à induire une sensibilisation comportementale), on observe une diminution du rapport AMPA / NMDA au niveau des synapses de la coquille de NAc lors de la mesure 24 h après la dernière administration.n (Kourrich et al., 2007). Cette dépression synaptique due à la cocaïne répétée semble être liée à la plasticité de la VTA; lors de la perturbation sélective de la fonction de mGluR1 dans la VTA, une seule injection de cocaïne est alors nécessaire pour provoquer cette même dépression des synapses de NAc (Mameli et al., 2009). TLes auteurs de cette étude postulent qu'une excitation accrue des projections d'AVT peut faciliter la libération concomitante de DA et de glutamate dans l'ANc par le biais d'une libération améliorée de DA. Cela peut alors déplacer le seuil d'induction de plasticité locale dans le NAc en affectant l'excitabilité des circuits ou en intégrant des processus de signalisation intracellulaire (Mameli et al., 2009).

La signification fonctionnelle de la dépression des synapses NAc pendant le sevrage aigu n’est pas claire à ce stade. Une explication possible pourrait être que la dépression des neurones épineux moyens (NAs) de NAc réduit leur réponse aux stimuli gratifiants naturels, contribuant ainsi à l'anhédonie vécue lors du sevrage aigu. La diminution du rapport AMPA / NMDA pourrait également résulter de l'insertion membranaire de récepteurs NMDA contenant NR2B (augmentant ainsi le dénominateur du rapport), alors que de nouvelles synapses silencieuses apparaissent dans la coquille de NAc après exposition à la cocaïne. (Huang et al., 2009). Les synapses glutamatergiques silencieuses, qui expriment des courants fonctionnels médiés par le récepteur NMDA en l’absence de courants médiés par le récepteur AMPA, auraient une capacité accrue à subir un renforcement de la transmission synaptique (Isaac et al., 1991). 1995). Une fois générées, ces synapses silencieuses peuvent faciliter le recrutement des récepteurs AMPA, renforçant ainsi la transmission synaptique excitatrice. Ceci fournit un mécanisme possible pour expliquer les augmentations du niveau de surface des récepteurs AMPA et le rapport AMPAR / NMDAR ultérieur observé dans la NAc pendant un sevrage prolongé (Boudreau et Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008). Les récepteurs NMDA contenant NR2B dans le NAc pourraient également être impliqués dans la formation d'associations médicament-contexte, étant donné que l'inactivation du siRNA de cette sous-unité empêche la CPP de la morphine chez la souris, mais pas la sensibilisation comportementale (Kao et al., 1991). 2011).

Contrairement à la cocaïne, un régime répété d'exposition intermittente à l'éthanol entraîne une potentialisation des synapses en réponse à un protocole de stimulation induisant précédemment une LTD lorsque mesuré 24 h après la dernière exposition (Jeanes et al., 1991). 2011). Cette potentialisation dépendante de NMDA est transitoire puisqu’après un retrait supplémentaire de 48 h, elle ne peut plus être induite par la LTP ni la LTD (Jeanes et al., 2011). Les auteurs interprètent de tels changements robustes dans la plasticité de NAc comme un indicateur de l’importance potentielle de ce processus dans les neuroadaptations induites par l’éthanol. De plus, contrairement aux psychostimulants, l’éthanol peut agir sur les récepteurs NMDA et a donc la capacité d’influencer directement la signalisation glutamatergique.

Potentialisation synaptique observée dans le NAc après une période de sevrage

Contrairement à la dépression observée lors du sevrage aigu, on observe une potentialisation des synapses en coquille de NAc après plusieurs jours d'abandon de 10 – 14 après l'administration répétée de cocaïne ou de morphine (Kourrich et al. 2007; Wu et al., 2012). De plus, après 7 jours d'arrêt d'une seule administration de cocaïne, on observe une augmentation de l'amplitude des mEPSC ainsi qu'une perte de la PLT induite par une stimulation à haute fréquence (HFS) dans les neurones NAc du noyau et de la coquille exprimant la dopamine D1 récepteur (Pascoli et al., 2012). TSon changement dans la capacité à induire une plasticité synaptique est appelé métaplasticité. Une métaplasticité induite par la cocaïne est également observée après l'arrêt de l'auto-administration de cocaïne. Ainsi, les rats qui ont pris de la cocaïne auto-administrée suivie de semaines d'extinction ou d'abstinence liées à 3 affichent une in vivo déficit dans la capacité à développer une PLT dans le noyau de NAc après stimulation du PFC. Cette observation s’est accompagnée d’un décalage à gauche de la courbe entrée-sortie suggérant une potentialisation de l’amplitude du fEPSP (Moussawi et al. 2009). On observe également une potentialisation des synapses NAc sous la forme de courants accrus médiés par l'AMPA après une période prolongée d'abstinence après une auto-administration (Conrad et al., 2008). Collectivement, ces données suggèrent que la potentialisation synaptique dans le NAc se développe soit en fonction de la durée du sevrage, soit en fonction du temps écoulé depuis la première administration de cocaïne. Une étude récente corrobore cette dernière interprétation dans la mesure où des augmentations similaires de la fréquence des mEPSC ont été observées au cours de l'année.1 MSN exprimant le récepteur chez la souris malgré l’absence ou la présence d’une période de retrait prolongée après administration répétée de cocaïne (Dobi et al., 2011). Par conséquent, il semble que les événements ayant conduit aux changements de la transmission glutamatergique dans la NAc prennent un certain temps à se développer.

La contribution de sous-unités spécifiques du récepteur AMPA à ce changement varie en fonction du stade de sevrage et du mode d'administration; 10 – 21 jours après le retrait des récepteurs AMPA contenant GluR2, à la fois passifs et auto-administrés, semble être responsable des modifications de la transmission de l'AMPA (Boudreau et Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) alors qu'au-delà des jours 21, les synapses sont additionnées de récepteurs AMPA dépourvus de GluR2. Cette dernière constatation ne semble être le cas que lorsque la cocaïne est auto-administrée (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), bien que voir (Mameli et al., 2009). Compte tenu de la conductance accrue des récepteurs AMPA dépourvus de GluR2, il est possible que leur insertion se produise en réponse à la dépression des synapses NAc provoquée par l'auto-administration de cocaïne, ce qui entraîne une réactivité accrue du système MSN aux intrants excitateurs qui déclenchent la recherche future de cocaïne. En effet, le blocage des récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 dans le NAc empêche l’expression de la recherche de cocaïne induite par la réplique incubée (Conrad et al., 2008), et la recherche de cocaïne induite par l'AMPA ou la cocaïne est également bloquée par des injections d'oligonucléotides antisens de l'ARNm de GluR1 dans le NAc (Ping et al., 2008).

La prise de médicaments après le sevrage ramène la potentialisation synaptique à la dépression

L'augmentation de la force synaptique et de l'expression de surface des sous-unités du récepteur AMPA induites par la cocaïne dans le NAc après l'arrêt d'une administration non contingente est ensuite inversée lors de l'administration d'injections supplémentaires de cocaïne (ré-épreuve) (Thomas et al., 1991). 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). Ainsi, la dépression synaptique est à nouveau observée dans la coquille de NAc lors de la mesure de 24 h après cette injection de cocaïne (Thomas et al., 2001), mais voir (Pascoli et al., 2012). Sur le plan comportemental, cela semble être en corrélation avec l'expression de la sensibilisation, et dans le cas de l'amphétamine au moins, il a été démontré que médiée par la clathrine dépendait de l'endocytose dépendante de GluR2 des récepteurs postsynaptiques de l'AMPA (Brebner et al., 2001). 2005). La diminution de l’expression de surface des récepteurs AMPA après une provocation à la cocaïne est transitoire puisqu’au bout de quelques jours 7, l’expression de surface retrouve des niveaux comparables à ceux de rats prétraités sans traitement par la cocaïne (Ferrario et al. 2010). En tant que tel, il semble que les antécédents d’exposition à la cocaïne et de sevrage puissent facilement modifier l’orientation de la plasticité synaptique dans le NAc.

Un lien direct a récemment été établi entre la potentialisation des synapses cortico-accumbales sur D1 cellules positives au récepteur après le retrait de 7 jours et l'expression de la sensibilisation. Comme mentionné précédemment, après 7 jours de sevrage d'une seule administration de cocaïne, ces synapses sont potentialisées à la fois dans le noyau et dans la coquille (mesurée par une augmentation de l'amplitude de mEPSC) et la LTP induite par le HFS est réduite. On n'a pas trouvé la même chose pour les synapses le D2 cellules à récepteurs positifs (Pascoli et al., 2012). Lorsque inversé optogénétiquement in vivo via un protocole connu pour induire une LTD, synapses cortico-accumbal le D1-les cellules positives aux récepteurs présentaient des mEPSC réduites et l'expression de la sensibilisation locomotrice était empêchée. Fait important, la capacité de la HFS à induire la LTP a été restaurée dans ces neurones (Pascoli et al., 2012), démontrant ainsi un lien direct entre cette adaptation synaptique particulière au niveau des synapses cortico-accumbales et l'expression de la sensibilisation à la cocaïne.

Des altérations persistantes de la plasticité du noyau NAc sous-tendent la transition vers la dépendance

Comme mentionné ci-dessus, il semble que la cocaïne induise des changements métaplasiques dans les MSN NAc. Le terme «métaplasticité» a été inventé à l'origine par Abraham et Bear pour décrire l'évolution de la capacité des synapses à subir la plasticité future (Abraham et Bear, 1996). Ainsi, une perte de LTD est observée à la fois dans le noyau NAc et dans l'enveloppe 24 h après la fin de l'auto-administration de cocaïne; Cependant, après des jours d’abstinence au 21, ce déficit se retrouve exclusivement dans le noyau (Martin et al., 2006). Le même déficit ne se retrouve pas chez les animaux à attelage ni chez les animaux qui ont auto-administré des aliments, ce qui démontre qu'ils sont spécifiques à l'auto-administration volontaire de cocaïne et ne sont pas associés à l'apprentissage instrumental ni à l'exposition à la cocaïne. en soi (Martin et al., 2006), tIl a évoqué la possibilité que la métaplasticité induite par un médicament dans le noyau NAc puisse sous-tendre la transition d'une consommation occasionnelle à un comportement compulsif de recherche de drogue.. La déficience des synapses NAc induite par l'auto-administration de cocaïne peut se manifester chez les toxicomanes sous la forme d'une incapacité à inhiber leur comportement et à prévenir ainsi la prise compulsive de drogue.

Subséquent in vivo des expériences électrophysiologiques soutiennent cette hypothèse. Il a été démontré que la cocaïne auto-administrée suivie d’un entraînement à l’extinction induisait une métaplasticité qui altérait la capacité de la stimulation par les PFC à produire une LTP ou une LTD dans les MSN principales de NAc (Moussawi et al., 1991). 2009). De plus, l’administration de N-acétylcystéine, un médicament qui normalise les niveaux de glutamate et réduit l’état de manque chez les toxicomanes (Amen et al., 2011), a été trouvé pour inverser cette métaplasticité induite par la cocaïne et restaurer la capacité à induire une LTP ou une LTD (Moussawi et al., 2009). Ces résultats ont été étendus à un modèle animal de rechute, le modèle de réintégration (voir tableau). Table1).1). Il a été démontré que le traitement par la N-acétylcystéine atténuait la réintégration de la recherche de médicament induite par un indice ou un indice, un effet qui persistait 2 plusieurs semaines après l'arrêt du traitement. Il est important de noter que cette atténuation était liée à sa capacité à restaurer la force synaptique des synapses cortico-accumbales (Moussawi et al., 2011).

TCes données fournissent une relation de cause à effet possible entre la plasticité induite par la cocaïne au niveau des synapses cortico-accumbales et la susceptibilité à la rechute, ce qui est conforme à la théorie de la toxicomanie fondée sur l'homéostasie du glutamate. Ainsi, un échec du PFC à contrôler les comportements de recherche de drogue peut être lié à un déséquilibre persistant entre le glutamate synaptique et non synaptique (Kalivas, 2009). La cocaïne chronique entraîne une réduction des taux basaux de glutamate en raison de la régulation négative de l'échangeur cystine-glutamate. Cela supprime le tonus des récepteurs présynaptiques mGlu2 / 3 situés au niveau des synapses cortico-striatales qui fonctionnent normalement pour limiter la libération de glutamate. (Kalivas, 2009). La N-acétylcystéine inhibe la recherche de médicaments en activant l'échangeur cystine-glutamate, augmentant ainsi le glutamate extrasynaptique et stimulant les récepteurs présynaptiques mGluR2 / 3 afin de réduire la libération de glutamate associée à la recherche de médicaments (Kalivas, 2009). Etant donné le lien étroit qui existe entre la régulation de la libération de glutamate synaptique et la recherche de médicaments par mGluR2 / 3, la capacité de mGluR2 / 3 antagoniste à inhiber la restauration de la N-acétylcystéine par la LTP est compatible avec la possibilité qu’une normalisation de la plasticité cortico-accumbienne soit améliorée en termes de rechute (Moussawi et al., 2009).

Les observations selon lesquelles la régulation à la hausse des récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 facilitent l'incubation du besoin de cocaïne après une abstinence prolongée de la cocaïne (Conrad et al., 2003). 2008), et interrompre le trafic des récepteurs AMPA contenant GluR2 dans le cœur ou dans la coquille de l’ANac, atténue la capacité de la cocaïne à rétablir le comportement de chercheur de drogue éteint (Famous et al., 1991). 2008). L'amélioration de la transmission médiée par le récepteur AMPA semble être particulièrement pertinente pour la recherche de drogue. Ainsi, l’administration intra-NAc d’un agoniste des récepteurs AMPA favorise la formation d’un antagoniste qui inhibe la recherche de cocaïne (Cornish et Kalivas, 1999). 2000) et des résultats similaires sont obtenus pour l’héroïne (Lalumiere et Kalivas, 2008) et de l’alcool (Backstrom et Hyytia, 2004). En effet, l'augmentation de la transmission médiée par l'AMPA est compatible avec le rôle essentiel joué par le noyau NAc de la libération pré glutamate avant la libération dans le rétablissement du comportement à la recherche de drogues (McFarland et al., 1997). 2003; Kalivas et al., 2005).

Etant donné le rôle établi de l'augmentation du glutamate induit par l'AMPA dans le comportement de recherche de drogue, il n'est probablement pas surprenant que la réintégration améliorée de la recherche d'héroïne chez le rat ait récemment nécessité une augmentation de la force synaptique au niveau de la LTP au niveau des synapses cortico-accumbales (Shen et al. . 2011). Cette augmentation de la force synaptique était accompagnée de modifications du remodelage de la colonne vertébrale et nécessitait une régulation à la hausse de la sous-unité NR2B du récepteur NMDA (Shen et al., 2003). 2011). Des études ultérieures examinant la potentialisation synaptique à la suite de la recherche de drogue en l'absence d'une substance principale donneront un aperçu des changements synaptiques exacts provoqués par le comportement même de recherche de drogue.

En examinant les changements synaptiques dans le contexte des modèles d’auto-administration chronique et de comportement de recherche de drogue après extinction ou abstinence, il est plus probable que les résultats expérimentaux refléteront les changements survenant dans le cerveau des toxicomanes plutôt que le résultat de: exposition à la drogue seule. Néanmoins, s’il est évident que l’auto-administration de drogue induit des modifications durables de la transmission synaptique, il n’est pas possible de savoir s’il s’agit d’adaptations non spécifiques chez tous les individus exposés à la drogue ou si ces modifications se produisent spécifiquement chez les personnes développant une dépendance. Les travaux pionniers du laboratoire Piazza ont abordé cette question en comparant la transmission synaptique dans le NAc de rats classés «toxicomanes» ou «non toxicomanes» selon les critères du DSM-IV (Kasanetz et al., 1991). 2010). Les rats auto-administrés à la cocaïne sont classés dans la catégorie «toxicomanes» s’ils éprouvent des difficultés à limiter leur consommation de cocaïne, qu’ils sont plus motivés à chercher de la cocaïne et qu’ils continuent à être consommés malgré les conséquences néfastes. Il a été constaté qu'après plusieurs jours d'auto-administration de cocaïne par 17, les rats «toxicomanes» et «non toxicomanes» manifestaient une suppression de l'ILD dépendante du récepteur NMDA dans le NAc. Après 50 jours d’auto-administration de cocaïne, le LTD dépendant du récepteur NMDA a été rétabli chez des rats «non toxicomanes», mais ces déficiences ont persisté chez les rats «toxicomanes», bien qu’il n’y ait pas eu de différence de quantité de cocaïne, ces deux groupes ont été exposés à Kasanetz. et al. (2010). Ces expériences fournissent des preuves convaincantes que la transition vers la dépendance peut être associée à une forme «d'anaplasticité» ou à une incapacité à contrecarrer les altérations de la plasticité synaptique induites par le médicament.

Il ressort des preuves examinées ci-dessus que l’exposition à des drogues pouvant donner de l’abus peut induire des modifications durables de la force synaptique dans les régions du cerveau et les circuits associés à la récompense des drogues (Hyman et al. 2006; Kauer et Malenka, 2007; Kalivas et O'Brien, 2008; Luscher et Malenka, 2011). Outre la VTA et la NAc, des adaptations synaptiques lors de l'exposition à des médicaments ont également été caractérisées dans d'autres composants du système mésolimbique, notamment le PFC, le noyau du lit de la stria terminalis et l'amygdale centrale (Dumont et al. 2005; Fu et al., 2007; Van Den Oever et al., 2008). Cependant, au vu des résultats ci-dessus, il apparaît que les déficits spécifiques des synapses cortico-accumbales des MSN sont les plus pertinents pour la toxicomanie chez l'homme.

Mécanismes transcriptionnels de la plasticité induite par un médicament

S'il est clair que les drogues faisant l'objet d'abus peuvent modifier la transmission synaptique dans le système mésocorticolimbique, il est nécessaire d'obtenir des modifications stables du fonctionnement neuronal, de novo la synthèse protéique est nécessaire (Kandel, 2001). En effet, une exposition répétée à un médicament entraîne des altérations de l’expression génique spécifiques à une région et il a été postulé que ces modifications pourraient être à la base de certaines des anomalies comportementales persistantes qui caractérisent la dépendance (McClung et Nestler, 1997). 2003; Chao et Nestler, 2004). Il existe un certain nombre de mécanismes permettant aux drogues faisant l’abus de réguler l’expression des gènes, notamment l’activation et la suppression de facteurs de transcription, les mécanismes épigénétiques et l’induction d’ARN non codants.

Facteurs de transcription

Les facteurs de transcription sont des protéines qui se lient à des séquences d’ADN spécifiques pour réguler la transcription des gènes en interagissant avec le complexe d’ARN polymérase II (Mitchell et Tjian, 1999). 1989). Les facteurs de transcription peuvent être induits ou réprimés en réponse à des stimuli environnementaux, ce qui entraîne des modifications de l'expression des gènes et finalement de la fonction neuronale. Un certain nombre de facteurs de transcription ont été identifiés pour leur rôle potentiel dans la dépendance, car leur expression et leur activation sont régulées dans la voie mésocorticolimbique lorsqu’elles sont exposées à des drogues. ΔFosB est un de ces facteurs de transcription qui a fait l’objet d’une attention particulière en raison de sa stabilité inhabituelle. ΔFosB est un variant d’épissage tronqué du gène FosB et il partage une homologie avec d’autres membres de la famille Fos, notamment c-Fos, FosB, Fra1 et Fra2, qui s’hétérodimérisent avec des protéines de la famille Jun (c-Jun, JunB ou JunD) pour former un facteurs de transcription de la protéine activatrice-1 (AP-1) (Morgan et Curran, 1995). Ces autres membres de la famille Fos sont rapidement induits dans le striatum en réponse à une administration aiguë de psychostimulants. Cependant, en raison de leur instabilité, cette expression est transitoire et revient à des niveaux de base en quelques heures (Graybiel et al., 1997). 1990; Young et al., 1991; Hope et al., 1992). À l'inverse, le ΔFosB s'accumule dans le striatum après l'administration chronique du médicament et son expression persiste plusieurs semaines après la dernière exposition au médicament (Hope et al., P. 1994; Nye et al., 1995; Nye et Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller et Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). Les données provenant d'expériences comportementales confirment le rôle de ΔFosB dans certains des effets durables conférés par la toxicomanie. La surexpression de ΔFosB dans le striatum entraîne une augmentation des réponses locomotrices à la cocaïne aiguë et chronique, et augmente les propriétés de renforcement de la cocaïne et de la morphine (Kelz et al., 1991). 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006), alors que l'inhibition de ΔFosB produit les effets comportementaux opposés (Peakman et al., 2003). En raison de sa capacité à augmenter les propriétés de motivation des drogues d’abus, ce facteur de transcription a été proposé pour représenter un «commutateur moléculaire» facilitant la transition vers la dépendance (Nestler, 2008).

La protéine de liaison aux éléments de réponse à l'AMPc (CREB) est un autre facteur de transcription qui a fait l'objet de nombreuses recherches en raison de son rôle proposé dans la plasticité induite par le médicament (McPherson et Lawrence, 1997). 2007). CREB est exprimé de manière omniprésente dans le cerveau et peut être activé par une multitude de voies de signalisation intracellulaires qui aboutissent à sa phosphorylation au niveau de la sérine 133 (Mayr et Montminy, 1999). 2001). Le CREB phosphorylé (pCREB) stimule le recrutement de la protéine de liaison au CREB (CBP) qui facilite la transcription de divers gènes en aval (Arias et al., 1994). pCREB est rapidement induit dans le striatum lorsqu’il est exposé à des psychostimulants (Konradi et al., 1994; Kano et al., 1995; Walters et Blendy, 2001; Choe et al., 2002) et ceci est supposé représenter un mécanisme homéostatique qui neutralise les réponses comportementales aux drogues d'abus (McClung et Nestler, 2003; Dong et al., 2006). En accord avec cela, la surexpression de CREB dans l’enveloppe de NAC réduit les propriétés enrichissantes de la cocaïne dans un paradigme de préférence de lieu conditionnée (CPP), alors que l’inverse est observé lors de l’inhibition de CREB dans cette région (Carlezon et al., 1991). 1998; Pliakas et al., 2001). De même, l'inactivation génétique ou l'inhibition de CREB dans le striatum dorsal confère une sensibilité accrue aux propriétés d'activation locomotrice des psychostimulants, ce qui conforte cette hypothèse (Fasano et al., 1991). 2009; Madsen et al., 2012).

Bien que les données tirées d’expériences sur le RPC soutiennent l’idée que le CREB joue le rôle de modulateur négatif de la récompense du médicament, du moins en ce qui concerne la cocaïne, il s’agit peut-être d’une simplification excessive. Un certain nombre d'études utilisant diverses techniques pour modifier la fonction de CREB dans la coquille de NAc ont révélé que l'inhibition de CREB réduit le renforcement de la cocaïne dans un paradigme d'auto-administration (Choi et al., 1991). 2006; Green et al., 2010; Larson et al., 2011), alors que le renforcement de la cocaïne est renforcé par la surexpression de CREB dans cette région (Larson et al., 2011). Ces résultats divergents sont probablement dus à des différences fondamentales entre les procédures de conditionnement instrumentales et pavloviennes, ainsi vs. administration de médicament involontaire. Le CPP implique des processus d'apprentissage associatifs et est considéré comme une mesure indirecte des propriétés hédoniques d'un médicament plutôt que son renforcement. en soi (Bardo et Bevins, 2000). L’auto-administration volontaire du médicament peut être influencée par un certain nombre de facteurs émotionnels et par la capacité de l’activité de CREB dans l’ANc à réduire les réponses aux stimuli anxiogéniques (Barrot et al., 2001). 2002) et atténuer le comportement dépressif (Pliakas et al., 2001) pourrait influencer la propension à l’auto-administration du médicament. Fait intéressant, la suppression de CREB du PFC entraîne une diminution de la motivation à s’auto-administrer de la cocaïne (McPherson et al., 2010), démontrant que l’effet de la manipulation du CREB sur le comportement varie également selon les régions du cerveau. Ceci n’est peut-être pas surprenant étant donné que le transcriptome CREB diffère nettement selon le type de cellule (Cha-Molstad et al., 2004) et il serait donc important d'identifier les modifications de l'expression des gènes qui se produisent en aval de CREB et qui contribuent à ces phénotypes. La constatation que CREB dans la coquille de NAc est essentielle pour le CPP à la nicotine (Brunzell et al., 2007) complique encore les choses. 2009), suggérant que les mécanismes sous-jacents à la récompense de la nicotine conditionnée diffèrent de ceux sous-jacents à la cocaïne et à la morphine, qui sont tous deux renforcés par l'inhibition de CREB dans la coquille de NAc (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

Mécanismes épigénétiques

L’épigénétique a un certain nombre de définitions, mais en neuroscience, il s’agit généralement de modifications de l’expression génique qui se produisent par la modulation de la chromatine et qui ne sont pas provoquées par des modifications de la séquence sous-jacente de l’ADN (McQuown et Wood, 1999). 2010). La chromatine décrit l’état de l’ADN quand il est emballé dans la cellule. L'unité répétitive de base de la chromatine est le nucléosome, qui consiste en des paires de bases d'ADN 147 enroulées autour d'un octamère composé de paires des quatre histones principales (H2A, H2B, H3 et H4) (Luger et al., 2007). 1997). Les queues amino-terminales de ces histones principales peuvent subir un certain nombre de modifications post-traductionnelles, notamment l’acétylation, la méthylation, la phosphorylation, l’ubiquitination et la sumoylation (Berger, 2004). 2007). L’addition et la suppression de ces groupes fonctionnels dans les résidus d’histones est réalisée par un grand nombre d’enzymes modifiant les histones, notamment les acétyltransférases, les désacétylases, les méthyltransférases, les déméthylases et les kinases (Kouzarides, 2007). Ces modifications histones servent à signaler le recrutement de facteurs de transcription et d’autres protéines impliquées dans la régulation de la transcription, et à modifier la conformation de la chromatine pour rendre l’ADN plus ou moins accessible au mécanisme de transcription (Strahl et Allis, 1999). 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). Les mécanismes épigénétiques représentent donc un moyen important par lequel les stimuli environnementaux peuvent réguler l'expression des gènes et finalement leur comportement.

Récemment, la modification de la chromatine a été reconnue comme un mécanisme important sous-jacent aux changements de plasticité et de comportement induits par les médicaments (Renthal et Nestler, 1999). 2008; Bredy et al., 2010; McQuown et Wood, 2010; Maze et Nestler, 2011; Robison et Nestler, 2011). Les premières preuves en sont venues d'expériences de Kumar et de ses collègues qui utilisaient des tests d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) pour démontrer que la cocaïne induisait des modifications de l'histone au niveau de promoteurs de gènes spécifiques dans le striatum (Kumar et al. 2005). Plus précisément, une administration aiguë de cocaïne a entraîné une hyperacétylation de H4 du cFos l’administration chronique a entraîné une hyperacétylation de H3 du médicament. BDNF and Cdk5 promoteurs. L'acétylation de l'histone implique le transfert enzymatique d'un groupe acétyle vers la queue N-terminale basique d'une histone, ce qui neutralise l'interaction électrostatique entre l'histone et l'ADN chargé négativement, le rendant plus accessible à l'appareil de transcription (Loidl, 1994). Ceci est cohérent avec la capacité de la cocaïne à augmenter de manière aiguë l’expression des facteurs de transcription de la famille Fos (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991), alors que BDNF et Cdk5 ne sont induits qu’après une exposition chronique (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

L'administration d'inhibiteurs d'histone désacétylase (HDAC) permet également d'obtenir un état hyperacétylé d'histones. Ces médicaments ont été utilisés pour examiner les effets d'une augmentation globale de l'acétylation d'histones sur les réponses comportementales aux drogues d'abus. L'administration systémique d'inhibiteurs d'HDAC augmente de manière synergique l'hyperacétylation observée en réponse à la cocaïne dans le striatum (Kumar et al., 2005), ce qui potentialise la locomotion induite par la cocaïne et la récompense de la cocaïne (Kumar et al., 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). L’inhibition des HDAC peut également augmenter la sensibilisation locomotrice à l’éthanol et à la morphine et faciliter la CPP à la morphine (Sanchis-Segura et al., 2003). 2009), Néanmoins, des inhibiteurs de HDAC ont également été trouvés pour empêcher le développement de la sensibilisation à une exposition unique à la morphine (Jing et al., 2011) et réduire la motivation à s’auto-administrer de la cocaïne (Romieu et al., 2008). Ces résultats contrastés peuvent refléter des différences dans les protocoles d'administration, et ils démontrent de manière importante que les inhibiteurs d'HDAC ne potentialisent pas indifféremment les réponses comportementales aux médicaments dans toutes les conditions.

En raison de leur effet permissif sur la transcription des gènes, les inhibiteurs de HDAC peuvent également faciliter certains types d’apprentissage (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007). Il a récemment été démontré que l’administration d’un inhibiteur des HDAC après une nouvelle exposition dans un environnement précédemment associé à la cocaïne peut faciliter l’extinction du CPP induit par la cocaïne, ce qui est probablement lié à une acétylation accrue de l’histone H3 dans le NAc (Malvaez et al., 2001). 2010). L'injection d'acide suberoylanilide hydroxamique (SAHA), inhibiteur des HDAC, directement dans l'ANc pendant la phase de conditionnement du CPP augmente la récompense de la cocaïne conditionnée (Renthal et al., 1991). 2007), indiquant que l'inhibition des HDAC dans cette région peut faciliter à la fois l'apprentissage lié à la récompense et l'apprentissage d'extinction, en fonction du contexte dans lequel le médicament est administré. D'autres expériences ont révélé un rôle pour HDAC5 et une HDAC endogène fortement exprimée dans le NAc dans la modulation de la récompense de la cocaïne. L'administration de cocaïne augmente la fonction de HDAC5 en régulant sa déphosphorylation et son importation nucléaire ultérieure, et la déphosphorylation de HDAC5 dans l'ANc entrave le développement d'un CPP à la cocaïne (Taniguchi et al., 1999). 2012). De même, la surexpression de HDAC5 dans le NAc pendant la phase de conditionnement du CPP atténue la récompense de la cocaïne et cet effet est inversé lors de l’expression d’une forme mutante de HDAC5 dans le NAc (Renthal et al., 2007). Il est possible que HDAC5 exerce ces effets en inhibant la transcription génique induite par un médicament qui augmente normalement les propriétés enrichissantes de la cocaïne.

Une analyse pangénomique des modifications de la chromatine survenant dans la NAc à la suite d’une exposition à la cocaïne a révélé une multitude de modifications de la chromatine au niveau des régions promotrices des gènes situés en aval de CREB et de ΔFosB (Renthal et al., 1997). 2009). Cette analyse a également révélé une régulation à la hausse de deux sirtuines, SIRT1 et SIRT2, protéines possédant l’activité HDAC et pouvant également désacétyler d’autres protéines cellulaires (Denu, 1999). 2005). L'induction de SIRT1 et de SIRT2 est associée à une augmentation de l'acétylation de H3 et à une liaison accrue de ΔFosB au niveau de leurs promoteurs de gènes, ce qui suggère qu'ils sont des cibles en aval de ΔFosB (Renthal et al., 2009). La régulation à la hausse de SIRT1 et de SIRT2 est considérée comme ayant une pertinence comportementale; les sirtuines diminuent l'excitabilité des MSN NAc in vitroet l’inhibition pharmacologique des sirtuines diminue la récompense de la cocaïne, tandis que leur activation augmente les réponses enrichissantes à la cocaïne (Renthal et al., 2009).

En plus du rôle fonctionnel des HDAC, des études génétiques ont également révélé le rôle des histones acétyltransférases (THA) dans la médiation de certaines des réponses comportementales à la toxicomanie. Le mécanisme le plus important permettant à la CBP d’améliorer la transcription des gènes est probablement son activité intrinsèque HAT (Bannister et Kouzarides, 1999). 1996), et des découvertes récentes impliquent l’activité THA de la CBP dans certains des changements épigénétiques résultant de l’exposition au médicament. En réponse à la cocaïne aiguë, le CBP est recruté dans la FosB promoteur où il acétyle l'histone H4 et augmente l'expression de FosB (Levine et al., 2005). Chez les souris haploins insuffisantes pour le CBP, moins de CBP est recruté dans le promoteur, ce qui entraîne une diminution de l'acétylation de l'histone et de l'expression de FosB. Ceci correspond également à une moindre accumulation de ΔFosB dans le striatum et, sans surprise, ces souris présentent une sensibilisation diminuée en réponse à une provocation à la cocaïne (Levine et al. 2005). Récemment, en utilisant le système de recombinaison cre-lox, Malvaez et ses collègues ont étudié le rôle de l’activité de la CBP localisée spécifiquement dans le NAc lors de la transcription et du comportement de gènes induits par la cocaïne (Malvaez et al., 2001). 2011). Il a été rapporté que la suppression ciblée de CBP dans le NAc entraînait une réduction de l'acétylation des histones et de l'expression de c-Fos, ainsi qu'une altération de l'activation locomotrice en réponse à la cocaïne aiguë et chronique (Malvaez et al. 2011). La récompense de la cocaïne conditionnée a également été inhibée chez ces souris, fournissant la première preuve que l’activité de CBP dans le NAc est importante pour la formation de souvenirs associés à la drogue (Malvaez et al., 2001). 2011).

Récemment, des expériences du laboratoire Kandel ont révélé que des mécanismes épigénétiques peuvent sous-tendre la capacité hypothétique de la nicotine à agir comme un «médicament de passage». Les souris prétraitées de façon chronique à la nicotine avant l'exposition à la cocaïne ont présenté une sensibilisation locomotrice et une récompense à la cocaïne améliorées par rapport aux souris naïves à la nicotine (Levine et al., 2011). De plus, le prétraitement à la nicotine a entraîné une dépression accrue de la PLT induite par la cocaïne dans les synapses excitatrices du noyau NAc, effet qui n’a pas été observé avec la nicotine seule. L’analyse des modifications des histones induites par l’exposition à la nicotine le jour de 7 a révélé une augmentation de l’acétylation de H3 et de H4 à la FosB promoteur dans le striatum, un effet moins prononcé en réponse à une administration de cocaïne pendant 7 jours. L'activité HDAC était réduite dans le striatum des souris traitées à la nicotine, mais inchangée chez les souris traitées à la cocaïne. De manière remarquable, la perfusion d'un inhibiteur d'HDAC directement dans le NAc a pu imiter les effets du prétraitement à la nicotine en potentialisant les effets de la cocaïne. Aucun de ces changements n'a été observé lorsque les souris ont été traitées avec de la cocaïne avant la nicotine, confirmant la spécificité temporelle de ces effets. Cet élégant ensemble d'expériences a fourni une explication épigénétique possible de la raison pour laquelle la cigarette précède presque toujours la consommation de cocaïne dans la population humaine (Kandel, 1975; Kandel et al., 1992).

En plus de l'acétylation des histones, la méthylation de ces histones a récemment été reconnue comme une modification de la chromatine pertinente pour le comportement et induite par des drogues faisant l'objet d'abus (Laplant et al., 1991). 2010; Maze et al., 2010, 2011). La méthylation d'histone implique l'addition enzymatique d'un, deux ou trois groupes méthyle à des résidus de lysine ou d'arginine au niveau de l'extrémité N-terminale des résidus d'histone. Elle est associée à une activation ou à une répression de la transcription, selon la nature de la modification (Rice et Allis). , 2001). Les premières études sur la méthylation de l'histone induite par la cocaïne ont conduit à l'identification de deux histone méthyltransférases, G9a et la protéine de type G9a (GLP), qui ont été régulées de manière persistante dans le NAc 24 h à la suite d'une exposition à la cocaïne non contingente et d'une auto-cocaïne. -administration (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). Cette régulation à la baisse était liée à des diminutions similaires de la méthylation des histones H3 lysine 9 (H3K9) et 27 (H3K27). Par la suite, il a été démontré que la surexpression de G9a dans le NAc réduisait l’expression de gènes sélectionnés induite par la cocaïne, diminuait la récompense de la cocaïne mesurée par le CPP et inhibait l’augmentation de la densité de la colonne vertébrale dendritique normalement observée en réponse à la cocaïne répétée (Maze et al. 2010). L'inverse s'est produit lorsque l'expression de G9a dans le NAc a été inhibée, ce qui a entraîné une augmentation de la densité de la colonne vertébrale dendritique et une amélioration de la récompense de la cocaïne. Il a été prouvé que ces modifications induites par la cocaïne dans l’expression de G9a et les diminutions ultérieures de H3K9 et H3K27 sont régulées par ΔFosB (Maze et al. 2010). Ensemble, ces expériences ont permis d'identifier un rôle important de la méthylation de l'histone par G9a dans certaines des conséquences comportementales et biochimiques à long terme d'une exposition répétée à la cocaïne.

Récemment, il a été démontré que la triméthylation de l'histone H3 lysine 9 (H3K9me3), qui était considérée auparavant comme une marque hétérochromatique relativement stable, était soumise à une régulation dynamique de l'exposition à la cocaïne, aiguë et chronique (Maze et al., 1993). 2011). La cocaïne répétée a entraîné une diminution persistante de la liaison répressive de H3K9me3 qui était particulièrement enrichie dans des régions génomiques non codantes (Maze et al. 2011). Ces premiers résultats suggèrent qu'une exposition répétée à la cocaïne pourrait conduire à la non-détermination de certains éléments rétrotransposables dans les neurones NAc et il serait d'un grand intérêt de déterminer les conséquences comportementales de ces nouvelles adaptations épigénétiques.

Compte tenu de la nature persistante de la dépendance, des recherches récentes ont également exploré le rôle de la méthylation de l'ADN, qui est une adaptation épigénétique plus stable par rapport à la modification de l'histone. La méthylation de l’ADN implique l’ajout de groupes méthyle aux bases de la cystéine dans l’ADN et est généralement associée à une répression de la transcription (Stolzenberg et al., 2011). L'analyse du cerveau de rats ayant reçu des injections passives de cocaïne au cours des jours 7 ou auto-administrés au cours des jours 13 a révélé une régulation négative de l'ADN méthyltransférase DNMT3a dans le NAc 24 h après la dernière exposition à la cocaïne (Laplant et al., 1997). 2010). Inversement, après une exposition plus chronique à la cocaïne (passive et auto-administrée depuis 3 semaines ou plus) et une période de sevrage de 28, dnmt3a Il a été démontré que l’ARNm était significativement amélioré dans le NAc (Laplant et al., 2010). L’inhibition de la méthylation de l’ADN / DNMT3a spécifiquement dans le NAc s’est par la suite révélée améliorer la sensibilisation à la coco et au locomoteur à la cocaïne, alors que l’inverse a été observé après une surexpression de DNMT3a dans cette région. De plus, l'inhibition de DNMT3a dans le NAc a également empêché l'augmentation de la densité de la colonne vertébrale dendritique induite par la cocaïne (Laplant et al., 2010). La pertinence comportementale des modifications induites par la cocaïne de la densité de la colonne vertébrale de NAc n'est toujours pas bien comprise. Il a été démontré que les manipulations qui inhibent l’induction de la colonne vertébrale induite par un médicament réduisent les propriétés valorisantes de la cocaïne (Russo et al. 2009; Maze et al., 2010) Cependant, d’autres études ont montré que l’inhibition de la spinogenèse potentialise la récompense de la cocaïne (Pulipparacharuvil et al. 2008; Laplant et al., 2010). Comme la cocaïne semble induire une régulation très complexe de différentes épines dendritiques au cours de l’exposition et du sevrage (Shen et al., 2009), il a été suggéré que ces différences pourraient dépendre du type d’épines dendritiques modifiées (Laplant et al., 2010).

D'après les expériences décrites ici, il est clair que la régulation induite par un médicament du potentiel transcriptionnel des cellules représente un mécanisme clé qui influence les réponses comportementales aux médicaments et l'apprentissage lié à la récompense. Une étape suivante importante serait d’identifier lesquels de ces changements épigénétiques sont les plus pertinents pour la toxicomanie chez l’homme. Étant donné que la simple exposition à des drogues est insuffisante pour engendrer une «dépendance» chez l'homme et les animaux, l'intégration de modèles permettant de mesurer plus précisément les caractéristiques comportementales de la dépendance, telles que la consommation de drogues compulsive et la rechute, revêtira une grande valeur.

MicroARN

Les microARN représentent un autre moyen important par lequel les drogues d'abus peuvent réguler l'expression des gènes. Les microARN sont de petits transcrits d’ARN non codants qui inhibent la traduction des gènes au niveau post-transcriptionnel en ciblant la région non traduite par 3′ (3′UTR) (Bartel, 2004). Des travaux récents du groupe de Paul Kenny ont conduit à l'identification de la régulation transcriptionnelle par les microARN qui se produit spécifiquement chez les rats ayant un accès étendu à l'auto-administration de cocaïne (Hollander et al., 2010; Im et al., 2010). Les modèles d’accès élargi précipitent des schémas d’escalade compulsifs croissants, de consommation de drogues, ce qui pourrait faire penser à la consommation incontrôlée de drogues qui caractérise la dépendance humaine (Ahmed et Koob, 1999). 1998; Deroche-Gamonet et al., 2004; Vanderschuren et Everitt, 2004). Chez les rats ayant un accès prolongé à la cocaïne, le microARN miR-212 était régulé positivement dans le striatum dorsal (Hollander et al., 2010), une région du cerveau qui s’engage progressivement dans une expérience prolongée avec le médicament (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004). La surexpression de miR-212 à médiation virale dans le striatum dorsal a diminué la motivation à consommer de la cocaïne, mais uniquement dans des conditions d'accès prolongées (Hollander et al., 2010). L'inhibition de la signalisation de miR-212 dans cette région a eu l'effet inverse et a facilité l'auto-administration compulsive de cocaïne. miR-212 est induit en réponse à la signalisation CREB (Vo et al., 2005) et exerce ses effets en potentialisant l'activité de CREB (Hollander et al., 2010), révélant un nouveau mécanisme de réaction selon lequel miR-212 est apparemment capable de se protéger contre le développement d'une consommation compulsive de cocaïne.

L’expression du facteur de transcription MeCP2 est également spécifiquement accrue dans le striatum dorsal de rats après un accès prolongé à la cocaïne (Im et al., 2010). La perturbation de l'activité de MeCP2 dans le striatum dorsal empêche l'escalade de l'absorption de médicament normalement observée chez les rats à accès prolongé et entraîne une diminution progressive du nombre de réponses à la cocaïne. Contrairement aux CREB et ΔFosB, MeCP2 est un répresseur transcriptionnel, exerçant ses effets en recrutant des HDAC et d’autres répresseurs transcriptionnels pour faire taire les gènes cibles (Nan et al. 1998). MeCP2 agit pour réprimer l'expression de miR-212 dans le striatum dorsal de manière dépendante de l'activité, et contrôle également l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), une protéine ayant un rôle établi dans la modulation des comportements liés à la cocaïne (Horger et al. . 1999; Graham et al., 2007). miR-212 peut également réagir pour réprimer l'expression de MeCP2, et ces deux régulateurs de transcription sont impliqués dans un équilibrage homéostatique négatif (Im et al., 2010).

Ces études mettent en évidence la complexité de la régulation transcriptionnelle résultant de l'auto-administration d'un médicament et suggèrent que la consommation volontaire de drogue est contrôlée par un équilibre fin de régulateurs moléculaires opposés qui facilitent ou inhibent la consommation compulsive de drogue. Il serait très intéressant de déterminer si la régulation de la transcription par miR-212 / MeCP2 est impliquée dans le mécanisme de «récupération» observé chez des rats non toxicomanes (Kasanetz et al., 2003). 2010), ce qui peut nous amener à mieux comprendre les facteurs qui sous-tendent à la fois la vulnérabilité et la résilience à la dépendance (Ahmed, 2012).

Conclusions

Les recherches menées au cours de la dernière décennie ont permis de mieux comprendre la capacité des drogues faisant l’abus de modifier la transmission synaptique dans les circuits mésocorticolimbiques et corticostriataux, et nous commençons à comprendre l’importance comportementale de certains de ces changements. Plus récemment, le domaine en expansion de l'épigénétique a mis en lumière certains des mécanismes par lesquels les médicaments abusifs régulent le potentiel transcriptionnel des cellules afin d'initier des changements durables dans l'expression des gènes. Cette recherche a ouvert plusieurs voies thérapeutiques potentielles. La découverte que la N-acétylcystéine est capable de restaurer les déficits synaptiques induits par l'auto-administration de cocaïne et inhibe la réintégration des offres de recherche de drogue prometteuses pour les toxicomanes «réhabilités» (Moussawi et al. 2011). Les inhibiteurs d'HDAC attirent de plus en plus l'attention sur leur capacité à améliorer certains types d'apprentissage et la découverte récente que le butyrate de sodium peut faciliter l'extinction d'un CPP induit par la cocaïne et atténuer le rétablissement de la recherche de drogue est prometteuse (Malvaez et al., 2004). 2010). La prochaine étape importante consisterait à examiner la capacité des inhibiteurs des HDAC à faciliter l’extinction de l’auto-administration opérante, qui modélise plus précisément la consommation volontaire de drogues chez l’homme. Enfin, l’identification de facteurs régulant l’augmentation de la consommation de drogues à la fois au niveau synaptique (par exemple, des déficiences persistantes dans l’ILD dépendante du NMDAR dans le NAc) et au niveau moléculaire (par exemple, les voies de signalisation striatale impliquant miR-212 et MeCP2) nous rapprochons de la compréhension des mécanismes qui sous-tendent la transition vers la dépendance (Hollander et al., 2010; Im et al., 2010; Kasanetz et al., 2010). Ces études soulignent l’importance d’examiner les changements neuroplastiques provoqués par l’auto-administration volontaire du médicament plutôt que par l’exposition passive au médicament. À l'avenir, il serait important que davantage de recherches intègrent ces modèles d'auto-administration qui imitent plus fidèlement la pathologie comportementale observée chez les toxicomanes humains.

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.

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