Facteurs neurotrophiques et plasticité structurelle de la toxicomanie (2009)

Neuropharmacologie. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2010 Jan 1.

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PMCID: PMC2635335

NIHMSID: NIHMS86817

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Abstrait

Les drogues d'abus produisent des effets généralisés sur la structure et la fonction des neurones dans l'ensemble des circuits de récompense du cerveau, et ces changements sont à l'origine des phénotypes comportementaux persistants qui caractérisent la dépendance. Bien que les mécanismes intracellulaires régulant la plasticité structurelle des neurones ne soient pas complètement compris, les preuves accumulées suggèrent un rôle essentiel pour la signalisation du facteur neurotrophique dans le remodelage neuronal qui survient après une administration chronique du médicament. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), un facteur de croissance enrichi dans le cerveau et fortement régulé par plusieurs drogues d'abus, régule la phosphatidylinositol 3'-kinase (PI3K), la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK), la phospholipase Cγ (la PLCγ) et les voies de signalisation du facteur nucléaire kappa B (NFκB), qui influent sur un éventail de fonctions cellulaires, notamment la survie, la croissance, la différenciation et la structure des neurones. Cette revue discute des progrès récents dans notre compréhension de la façon dont le BDNF et ses voies de signalisation régulent la plasticité structurelle et comportementale dans le contexte de la toxicomanie.

1. Introduction

Une caractéristique essentielle de la toxicomanie est qu’une personne continue de consommer de la drogue malgré la menace de conséquences physiques ou psychosociales extrêmement négatives. Bien que l'on ne sache pas avec certitude ce qui motive ces comportements, on a émis l'hypothèse que les changements à long terme qui se produisent dans les circuits de récompense du cerveau sont importants (Figure 1). En particulier, on pense que les adaptations dans les neurones dopaminergiques de la région tegmentale ventrale (VTA) et dans les neurones cibles situés dans le noyau accumbens (NAc) altèrent les réactions d’un individu aux médicaments et aux récompenses naturelles, conduisant à une tolérance aux médicaments, à un dysfonctionnement de la récompense, à une escalade du cancer. consommation de drogues et, éventuellement, d’utilisation compulsive (Everitt et al., 2001; Kalivas et O'Brien, 2008; Koob et Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson et Kolb, 2004).

Figure 1 

Principaux types de cellules dans les circuits neuronaux sous-jacents à la dépendance

Au cours des dernières années, des efforts importants ont été déployés pour déterminer les modifications cellulaires et moléculaires qui se produisent pendant la transition de la consommation initiale de drogue à la consommation compulsive. Parmi de nombreux types d’adaptations induites par les médicaments, il a été proposé que les modifications du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), ou des neurotrophines apparentées, et leurs voies de signalisation altèrent la fonction des neurones dans le circuit VTA-NAc et modifient la motivation à se droguer (Bolanos et Nestler, 2004; Pierce et Bari, 2001). Un corollaire de cette hypothèse est que de telles adaptations cellulaires et moléculaires induites par les facteurs de croissance se traduisent par des modifications morphologiques des neurones liés aux récompenses. Par exemple, l’administration chronique de stimulants augmente les ramifications de dendrites et le nombre d’épines dendritiques et augmente de façon dynamique les niveaux de BDNF dans plusieurs régions de récompense du cerveau, alors que l’administration chronique d’opiacés diminue les ramifications et les épines dendritiques ainsi que les niveaux de BDNF dans certaines des mêmes régions (par exemple avis voir (Robinson et Kolb, 2004; Thomas et al., 2008). De plus, la morphine chronique diminue la taille des neurones VTA dopamine, effet inversé par le BDNF (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Cependant, il n’existe pas encore de preuves suffisantes de la causalité selon laquelle ces changements structurels sont à l’origine de la dépendance.

La proposition selon laquelle le BDNF pourrait être lié à la plasticité structurelle du circuit VTA-NAc dans les modèles de toxicomanie est cohérente avec une vaste littérature qui a impliqué ce facteur de croissance dans la régulation des épines dendritiques. Par exemple, des études utilisant des délétions conditionnelles du récepteur BDNF ou TrkB montrent qu’elles sont nécessaires à la prolifération et à la maturation des épines dendritiques dans les neurones en développement, ainsi qu’au maintien et à la prolifération des épines neuronales dans le cerveau adulte (Chakravarthy et al., 2006; Danzer et al., 2008; Horch et al., 1999; Tanaka et al., 2008a; von Bohlen Und Halbach et al., 2007).

Bien que les mécanismes moléculaires exacts par lesquels le BDNF intervient dans la plasticité structurelle du circuit de récompense du cerveau restent inconnus, des études récentes suggèrent que des voies spécifiques en aval du BDNF sont modulées par des drogues, et que ces changements de signalisation dépendants du facteur neurotrophique sont en corrélation avec les effets morphologiques et comportementaux. -points dans les modèles animaux de toxicomanie. Dans cette revue, nous discutons des nouvelles avancées dans notre compréhension de la manière dont les opiacés et les stimulants régulent la signalisation des facteurs neurotrophiques et les conséquences cellulaires et comportementales de ces effets. Nous proposons également des domaines de recherche future pour traiter les effets paradoxalement opposés des stimulants et des opiacés sur la morphologie neuronale et certains phénotypes comportementaux compatibles avec la dépendance.

2. Voies de signalisation des neurotrophines

La découverte des voies de signalisation qui interviennent dans le développement et la survie des neurones est un objectif de longue date de la recherche en neurosciences. Toutefois, la signalisation neurotrophique dans le système nerveux central (SNC) adulte est devenue un domaine d’intérêt important au cours de la dernière décennie, car il a été démontré que la signalisation neurotrophique modulait la plasticité neuronale et le comportement tout au long de la vie d’un organisme (voirChao, 2003)). Le premier facteur neurotrophique identifié, le facteur de croissance nerveuse (NGF), a été isolé dans 1954 (Cohen et al., 1954) clonage du gène lui-même n’a pas eu lieu avant 1983 (Scott et al., 1983). Cette découverte a été suivie de près par la purification et l’identification de facteurs de croissance similaires au NGF, définissant une famille de neurotrophines: le BDNF (Barde et al., 1982; Leibrock et al., 1989), neurotrophine-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maisonpierre et al., 1990) et la neurotrophine-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier et al., 1991). Les membres de la famille des neurotrophines sont des paralogues et partagent une homologie significative (Hallbook et al., 2006) tous sont des polypeptides qui s'homodimérisent et se trouvent dans les formes immatures et matures du SNC. Alors que l'on pensait depuis longtemps que la forme mature de 13 kDa coupée était la molécule active de signalisation, des études récentes indiquent que les formes pro- (immatures) des neurotrophines, qui conservent leur extrémité N-terminale, sont détectables dans le cerveau (Fahnestock et al., 2001) et des cascades de signalisation intermédiaires distinctes des peptides matures. Les actions du NGF dans le SNC adulte sont largement localisées aux cellules cholinergiques du cerveau antérieur basal, tandis que la distribution des autres neurotrophines est beaucoup plus répandue.

Une autre spécificité du signal de la neurotrophine est produite par l’expression différentielle des récepteurs de la neurotrophine, qui peuvent être séparés en deux catégories, les récepteurs de la kinase liée à la tropomyosine (Trk) et de la neurotrophine p75 (p75NTR). Le p75NTR a été identifié pour la première fois en tant que récepteur du NGF (Johnson et al., 1986), mais lie en réalité les formes immatures et matures des quatre neurotrophines (Lee et al., 2001; Rodriguez-Tebar et al., 1990; Rodriguez-Tebar et al., 1992). Contrairement à p75NTR, la famille de récepteurs Trk présente une spécificité pour ses ligands. Le récepteur TrkA se lie préférentiellement au NGF (Kaplan et al., 1991; Klein et al., 1991), le récepteur TrkB se lie au BDNF (Klein et al., 1991) et NT4 / 5 (Berkemeier et al., 1991), et le récepteur TrkC se lie à NT3 (Lamballe et al., 1991). Alors que les neurotrophines matures ont une affinité accrue pour les récepteurs Trk par rapport aux propeptides, les formes immatures et matures peuvent se lier à p75NTR avec une affinité élevée. De plus, p75NTR s'est avéré former des complexes avec les récepteurs Trk, et ces complexes de récepteurs présentent une affinité accrue pour les ligands Trk respectifs par rapport à Trk homodimère.

Les récepteurs Trk sont des protéines couvrant une seule membrane transmembranaire composées d'un domaine de liaison de ligand extracellulaire et d'une région intracellulaire contenant un domaine de tyrosine kinase. Semblables à d'autres récepteurs tyrosine kinases, les récepteurs Trk s'homodérisent en réponse à la liaison du ligand, ce qui permet la transphosphorylation dans la boucle d'activation pour augmenter l'activité catalytique du récepteur kinase. La transphosphorylation au niveau des résidus de tyrosine dans le domaine juxtamembranaire et dans l'extrémité C-terminale génère des sites d'attachement pour les protéines de type «linker» SH2 (Src homology 2), telles que la protéine contenant le domaine d'homologie Src (Shc) et la phospholipase Cγ (PLCγ) ), respectivement. La liaison Shc initie des cascades de signalisation en aval menant finalement à l'activation des voies de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) et de la phosphatidylinositol 3'-kinase (PI3K). La stimulation de la voie MAPK comprend l'activation de la kinase extracellulaire régulée par le signal (ERK), tandis que la liaison du substrat du récepteur de l'insuline (IRS) conduit au recrutement et à l'activation de PI3K et à l'activation de kinases en aval telles que le proto-oncogène viral du thymome (Akt) , également connue sous le nom de protéine kinase B (PKB). La phosphorylation et l’activation de la PLCγ conduisent à la formation d’inositol (1,4,5) triphosphate (IP3) et du diacylglycérol (DAG) et à la stimulation de la protéine kinase C (PKC) et de la Ca2+ voies d'accès. Les trois principales voies de signalisation - PI3K, PLCγ et MAPK / ERK - induites par l'activation du récepteur Trk sont illustrées dans Figure 2. Fait intéressant, il existe des preuves d’une activation différentielle de ces trois cascades en fonction de la neurotrophine, du type de récepteur, de la force du signal et de la durée impliqués (voir (Segal, 2003). L'activation différentielle de ces voies en aval semble particulièrement pertinente pour les modifications induites par le médicament de la morphologie et du comportement neuronaux, comme cela sera détaillé dans les sections suivantes de cette revue.

Figure 2 

Voies de signalisation intracellulaires en aval des neurotrophines

Comparé aux connaissances étendues sur les conséquences de l'activation du récepteur Trk, le rôle de la signalisation p75NTR dans la fonction de la neurotrophine est beaucoup moins connu. L'activation des effecteurs Trk conduit généralement à des signaux favorables à la survie et à la différenciation, alors que l'activation de p75NTR initie des cascades de signalisation favorables à la survie et à la mort. La signalisation de survie via le p75NTR nécessite le facteur nucléaire kappa B (NFκB) en aval, que l'on pense activé indirectement par le facteur 4 / 6 (RXXXX) associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale ou TNF (facteur de nécrose tumorale) (pour avis voir (Chao, 2003)). Bien que la signalisation par la neurotrophine permette une variété complexe de signaux dépendant du modèle d'expression des neurotrophines et des récepteurs et du traitement des peptides de la neurotrophine, cette revue se concentre sur les modifications induites par le médicament dans les voies de signalisation de la neurotrophine en aval du BDNF.

3. Changements induits par les médicaments dans le BDNF dans les régions de récompense du cerveau

Les modifications des taux de protéine BDNF et d’ARNm ont été examinées dans plusieurs régions du cerveau après l’administration de nombreuses classes de substances addictives. Les stimulants produisent une induction répandue mais transitoire de la protéine BDNF dans le NAc, le cortex préfrontal (PFC), le VTA et les noyaux central (CeA) et basolatéral (BLA) de l’amygdale (Graham et al., 2007; Grimm et al., 2003; Le Foll et al., 2005). L’administration de cocaïne, qu’elle soit contingente ou non contingente (c’est-à-dire des animaux attelés à des animaux auto-administrés), entraîne des taux élevés de protéine BDNF dans le NAc (Graham et al., 2007; Liu et al., 2006; Zhang et al., 2002). De même, le retrait à long terme pouvant aller jusqu’à 90 jours après l’auto-administration de cocaïne est corrélé à une augmentation de la protéine BDNF dans le NAc, la VTA et l’amygdale (Grimm et al., 2003; Pu et al., 2006), et il existe des preuves précoces que la régulation épigénétique au BDNF gène peut être impliqué dans la médiation de cette induction persistante (Kumar et al., 2005).

Bien que peu d'études aient été menées pour examiner les niveaux d'ARNm et de protéines du BDNF après exposition à des opiacés, il semble que les niveaux de BDNF soient régulés par les opiacés dans certaines régions du cerveau liées à la récompense. L'administration aiguë de morphine augmente les niveaux d'ARNm de BDNF dans le NAc, le PFC médian (mPFC), le VTA et le cortex orbitofrontal. Dans la VTA, la morphine chronique, administrée via des implants sous-cutanés (sc), serait inefficace pour modifier l’expression de l’ARNm de BDNF (Numan et al., 1998). Cela contraste toutefois avec les modifications de la protéine BDNF observées après un traitement chronique à la morphine. En utilisant des doses croissantes de morphine intrapéritonéale (ip), il a été démontré que le nombre de cellules immunoréactives au BDNF dans le VTA était diminué (Chu et al., 2007), suggérant une diminution de la fonction du BDNF. Bien qu'aucun rapport n'ait examiné l'examen de l'expression du BDNF dans l'hippocampe ou le caudate-putamen (CPu) après l'administration de stimulants ou d'opiacés, de telles études sont justifiées, car des modifications morphologiques robustes ont été observées dans les neurones pyramidaux de la région CA3 de l'hippocampe et les neurones à épineuse moyenne (NSP). du CPu dans ces conditions ((Robinson et Kolb, 2004) voir Tableau 1).

Tableau 1 

Changements de morphologie induits par le médicament

4. Changements induits par les médicaments dans les voies de signalisation du BDNF dans les régions de récompense du cerveau

Il a été démontré que plusieurs protéines dans les cascades de signaux de neurotrophine sont régulées dans le système dopaminergique mésolimbique par les opiacés et les stimulants; ceux-ci comprennent les effets des médicaments sur la signalisation IRS – PI3K – Akt, PLCγ, Ras – ERK et NFκB (Figure 3). Les stimulants augmentent considérablement la phosphorylation de l'ERK dans de nombreuses régions du cerveau, y compris le NAc, le VTA et le PFC, à la suite d'une administration aiguë ou chronique d'un médicament (Jenab et al., 2005; Shi et McGinty, 2006, 2007; Sun et al., 2007; Valjent et al., 2004; Valjent et al., 2005). Ces résultats concordent avec les augmentations du nombre de ramifications neuronales et de la colonne vertébrale induites par les stimulants, étant donné le rôle établi de Ras – ERK dans la croissance des neurites. Les effets des opiacés sur la signalisation ERK sont moins clairs. Récemment, il a été rapporté que la phosphorylation de ERK est diminuée dans le NAc (Muller et Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon et al., 2004) et la VTA (observations non publiées) après la morphine chronique, un effet compatible avec une diminution de la ramification des neurites observée dans ces régions chez les animaux dépendants de la morphine. Cependant, des travaux antérieurs de notre groupe et d'autres ont rapporté une activité accrue de l'ERK, notamment une phosphorylation et une activité catalytique accrues de l'ERK, dans la VTA après la morphine chronique (Berhow et al., 1996b; Liu et al., 2007; Ortiz et al., 1995). D'autres études sont nécessaires pour déterminer l'explication de ces résultats discordants. De plus, il est important d'utiliser plusieurs approches pour mesurer l'activité des protéines afin que les événements biochimiques puissent être corrélés avec les critères de jugement morphologiques et comportementaux. Par exemple, l'inhibition de l'ERK dans les neurones à dopamine de la VTA n'affecte pas la taille de la cellule (Russo et al., 2007), de sorte que des études ultérieures sont nécessaires pour examiner la pertinence fonctionnelle des modifications induites par le médicament de l'activité de l'ERK dans cette région du cerveau et dans d'autres en ce qui concerne les phénotypes provoquant une dépendance.

Figure 3 

Adaptations dans les cascades de signalisation BDNF associées à la plasticité structurelle induite par les opiacés et les stimulants dans le circuit VTA-NAc

Plusieurs rapports récents ont montré que la toxicomanie influe sur la signalisation IRS – PI3K – Akt (Brami-Cherrier et al., 2002; McGinty et al., 2008; Muller et Unterwald, 2004; Russo et al., 2007; Shi et McGinty, 2007; Wei et al., 2007; Williams et al., 2007). L’administration chronique d’opiacés diminue la phosphorylation de l’Akt dans le NAc et le VTA (Muller et Unterwald, 2004; Russo et al., 2007). Ces altérations biochimiques correspondent à une diminution de la ramification neuronale et de la densité de la colonne vertébrale dendritique ou, dans le cas des neurones VTA à la dopamine, à une diminution de la taille du corps cellulaire (Diana et al., 2006; Robinson et al., 2002; Robinson et Kolb, 1999b; Russo et al., 2007; Spiga et al., 2005; Spiga et al., 2003)

Les effets des stimulants sur la signalisation IRS – PI3K – Akt dans ces régions sont moins clairs. Par exemple, la cocaïne chronique augmente l'activité de PI3K dans la coquille de NAc et diminue son activité dans le noyau de NAc (Zhang et al., 2006). Ces données sont conformes à un rapport précédent montrant que la cocaïne chronique augmentait sélectivement les niveaux d'ARNm de BDNF dans la coquille de NAc et diminuait l'ARNm du récepteur de TrKB dans le noyau de NAc (Filip et al., 2006). Ainsi, les différences entre les activités principales et les activités principales de PI3K dans la coquille pourraient être expliquées par la régulation différentielle en amont du BDNF et de la TrKB par la cocaïne. Fait intéressant, lorsqu’on utilise une dissection plus générale du striatum (incluant NAc et CPu), il a été démontré que l’amphétamine diminue l’activité de l’Akt dans les préparations de synaptosomes (Wei et al., 2007; Williams et al., 2007), et nous avons observé des effets similaires de la cocaïne chronique dans le NAc sans distinguer entre le noyau et la coque (Pulipparacharuvil et al., 2008). De plus, ces études sont compliquées par le temps utilisé pour étudier les changements de signalisation d'Akt, car des travaux récents de McGinty et ses collègues suggèrent que l'amphétamine chronique provoque une modification transitoire et spécifique au nucléaire de la phosphorylation de l'Akt dans le striatum (McGinty et al., 2008). Aux premières heures après l'administration d'amphétamine, il y a une augmentation spécifique de la phosphorylation d'Akt, mais après deux heures, la phosphorylation d'Akt est diminuée, ce qui suggère un mécanisme compensatoire pour désactiver cette activité. Comprendre la relation dynamique entre les stimulants et la signalisation Akt sera important pour déterminer si cette voie de signalisation entraîne une plasticité structurelle induite par les stimulants dans le NAc, comme c'est le cas pour les opiacés dans le VTA (voir la section 6).

Les altérations dans les voies de signalisation de PLCγ et NFKB dans l’abus de drogues n’ont pas été aussi bien étudiées que ERK et Akt; Cependant, des travaux récents montrent que les deux voies sont réglementées par des drogues. L'administration chronique de morphine augmente les niveaux totaux de protéine PLCγ ainsi que les niveaux de sa forme phosphorylée de tyrosine activée (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999). De plus, il a été constaté que la surexpression de PLCγ à médiation virale dans la VTA augmentait l’activité de la ERK dans cette région du cerveau (Wolf et al., 2007), imitant ainsi une augmentation similaire de l'activité de l'ERK observée après la morphine chronique dans des études antérieures (Berhow et al., 1996b). La surexpression de PLCγ dans la VTA régule également la récompense des opiacés et les comportements émotionnels associés, avec des effets distincts observés dans la VTA rostrale par rapport à la VTA caudale (Bolanos et al., 2003). De même, Graham et ses collègues (Graham et al., 2007) ont observé une augmentation de la phosphorylation de la PLCγ dans le NAc à la suite d'une cocaïne aiguë, sous joug et chronique auto-administrée, effet dépendant du BDNF.

Une étude antérieure de notre groupe a montré que les sous-unités de NFKB p105, p65 et IκB sont augmentées dans le NAc en réponse à une administration chronique de cocaïne (Ang et al., 2001). Cela concorde avec les conclusions de Cadet et de ses collègues (Asanuma et Cadet, 1998), qui ont démontré que la méthamphétamine induisait une activité de liaison du NFκB dans les régions striatales. Étant donné que certaines des protéines NFκB régulées par un médicament activent la signalisation du NFκB, alors que d'autres l'inhibent, il n'était pas clair d'après ces études originales si les modifications protéiques observées reflétaient une augmentation ou une diminution globale de la signalisation du NFκB. Nous avons plus récemment résolu cette question en montrant que l'administration chronique de cocaïne régulait positivement l'activité transcriptionnelle du NFKB dans le NAc, sur la base de découvertes chez des souris rapporteurs transgéniques du NFKB-LacZ (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Des preuves plus récentes ont directement impliqué l’induction de la signalisation de NFκB dans le NAc dans les effets structurels et comportementaux de la cocaïne (voir la section 6). Ces premiers résultats sont intrigants et méritent une exploration plus approfondie, notamment un examen de l'effet des opiacés sur la signalisation du NFKB dans les régions de récompense du cerveau.

5. Plasticité structurelle induite par le médicament dans les régions de récompense du cerveau

Les circuits de récompense du cerveau ont évolué pour diriger ses ressources afin d'obtenir une récompense naturelle, mais ce système peut être corrompu ou détourné par des drogues abusives. Au sein de ce circuit, la plasticité structurelle est généralement caractérisée par une modification de la ramification ou de l'arborisation des dendrites et par des modifications de la densité ou de la morphométrie des épines dendritiques. Bien que la pertinence comportementale directe des changements morphologiques liés à l'expérience soit encore à l'étude, on pense que la fonction synaptique est déterminée non seulement par le nombre, mais également par la taille et la forme de chaque tête d'épine. Au fur et à mesure que les épines se forment, elles envoient de fines structures immatures prenant des formes épaisses, multisynaptiques, filopodiales ou ramifiées (pour plus de détails, voir (Bourne et Harris, 2007; Tada et Sheng, 2006). Dans le cerveau adulte, dans des conditions basales, on estime qu'au moins 10% des épines ont ces formes immatures, ce qui suggère que la plasticité est un processus continu tout au long de la vie (Fiala et al., 2002; Harris, 1999; Harris et al., 1992; Peters et Kaiserman-Abramof, 1970). Ces structures sont transitoires et peuvent se former quelques heures après la stimulation et persister quelques jours in vivo (Holtmaat et al., 2005; Majewska et al., 2006; Zuo et al., 2005).

On pense que la stabilisation d’une colonne vertébrale transitoire et immature en une colonne vertébrale fonctionnelle plus permanente se produit par le biais d’un mécanisme dépendant de l’activité (pour une revue, voir (Tada et Sheng, 2006). Les protocoles de stimulation induisant une dépression à long terme (LTD) sont associés à un rétrécissement ou à une rétraction des épines des neurones pyramidaux de l'hippocampe et de la corticale (Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004; Zhou et al., 2004), alors que l'induction d'une potentialisation à long terme (PLT) est associée à la formation de nouvelles épines et à l'élargissement des épines existantes (Matsuzaki et al., 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004). Au niveau moléculaire, on pense que la LTP et la LTD sont à l’origine de modifications des voies de signalisation, de la synthèse et de la localisation des protéines, qui finissent par altérer la polymérisation de l’actine afin d’affecter la maturation et la stabilité de la colonne vertébrale et, finalement, de produire une colonne vertébrale fonctionnelle. ou la rétraction d’une colonne vertébrale existante (LTD) (pour un examen, voir (Bourne et Harris, 2007; Tada et Sheng, 2006). Après stabilisation, les épines deviennent des champignons, ont une densité postsynaptique plus importante (Harris et al., 1992) et ont persisté pendant des mois (Holtmaat et al., 2005; Zuo et al., 2005). Ces changements reflètent un événement cellulaire très stable qui peut constituer une explication plausible d'au moins certains des changements de comportement à long terme associés à la toxicomanie.

La plupart des classes de substances addictives, lorsqu'elles sont administrées de manière chronique, modifient la plasticité structurelle dans les circuits de récompense du cerveau. La plupart de ces études sont corrélatives et associent des changements structurels dans des régions spécifiques du cerveau à un phénotype comportemental indiquant une dépendance. Au cours de la dernière décennie, Robinson et ses collègues ont montré la voie à suivre pour comprendre comment les drogues faisant l’abus régulent la plasticité structurelle (pour un examen, voir (Robinson et Kolb, 2004). Depuis ces observations originales, d’autres chercheurs en toxicomanie ont ajouté à cette littérature en pleine expansion pour mettre au jour des effets spécifiques à la classe de médicaments sur la morphologie neuronale. Comme décrit dans Tableau 1 and Figure 3, les opiacés et les stimulants affectent différemment la plasticité structurelle. Il a été démontré que les opiacés diminuaient le nombre et la complexité des épines dendritiques sur les neurones pyramidaux de la MSN et des mPFC et de l'hippocampe, ainsi que la taille globale en soma des neurones dopaminergiques de la VTA, sans effet observé sur les neurones non dopaminergiques de cette région cérébrale (Nestler, 1992; Robinson et Kolb, 2004; Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). À ce jour, il existe une seule exception à ces résultats, où il a été signalé que la morphine augmente le nombre d'épines sur les neurones corticaux orbitofrontaux (Robinson et al., 2002). Contrairement aux opiacés, il a été démontré que des stimulants tels que l’amphétamine et la cocaïne augmentaient constamment les épines dendritiques et la complexité dans les neurones MSN, les neurones dopaminergiques VTA et les neurones pyramidaux PFC, sans diminution de la plasticité structurelle (Lee et al., 2006; Norrholm et al., 2003; Robinson et al., 2001; Robinson et Kolb, 1997, 1999; Sarti et al., 2007).

Bien que les mécanismes moléculaires en aval de la signalisation des facteurs neurotrophiques qui sous-tendent ces changements soient mal compris, nombre de ces changements structurels s'accompagnent de modifications des niveaux ou de l'activité de protéines bien connues pour réguler le cytosquelette neuronal. Ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les modifications induites par le médicament de la protéine 2 (MAP2), des protéines de neurofilament, de la protéine associée au cytosquelette (Arc), LIM-kinase (LIMK), du facteur 2 (MEF2), régulées par l'activité , la kinase dépendante de la cycline s5 (Cdk5), la densité post-synaptique 95 (PSD95) et la cofiline, ainsi que des modifications du cycle de l'actine, dans la NAc ou d'autres régions de récompense du cerveau (Beitner-Johnson et al., 1992; Bibb et al., 2001; Chase et al., 2007; Marie-Claire et al., 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao et al., 2004; Ziolkowska et al., 2005). Etant donné que de nombreux changements biochimiques induits par les stimulants et la morphine sont similaires, il sera important d'identifier des cibles géniques distinctes régulées par les opiacés et les stimulants, liées à la fonction dendritique, car elles peuvent permettre de mieux comprendre les effets généralement opposés des opiacés et des stimulants sur les neurotrophes. Plasticité structurelle dépendante du facteur.

Les changements morphologiques opposés induits dans les régions de récompense du cerveau par les opiacés et les stimulants sont paradoxaux puisque les deux médicaments provoquent des phénotypes comportementaux très similaires. Par exemple, des schémas thérapeutiques spécifiques d'opiacés et de stimulants, qui entraînent tous deux une sensibilisation locomotrice et des schémas similaires d'augmentation de l'auto-administration du médicament, entraînent des modifications opposées de la densité de la colonne vertébrale dendritique dans le NAc (Robinson et Kolb, 2004). Ainsi, si ces changements morphologiques sont des médiateurs importants de la dépendance, ils doivent avoir des propriétés bidirectionnelles, un changement du niveau de référence dans les deux sens produisant le même phénotype comportemental ou des médiateurs distincts, comportementaux ou autres, qui ne sont pas capturés avec les outils expérimentaux utilisés. . De plus, ces résultats doivent être considérés dans le contexte du paradigme de l'administration du médicament en question. Dans nos études, par exemple, les animaux reçoivent de fortes doses de morphine sous-cutanée, libérées en continu par les implants de pastille, un paradigme plus compatible avec la tolérance aux opiacés et la dépendance. En revanche, la plupart des paradigmes stimulants utilisent des injections du médicament une à plusieurs fois par jour, permettant ainsi à la concentration sanguine de monter et de revenir à la normale avant la prochaine administration, paradigmes plus compatibles avec la sensibilisation au médicament. Les habitudes de consommation d'opiacés et de stimulants chez l'homme peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre. Par conséquent, les futures études devront aborder la pertinence comportementale des modifications morphologiques induites par les médicaments dans les régions de récompense du cerveau dans le contexte des paradigmes d'administration de la dose et des médicaments qui reflètent les expositions observées chez l'homme.

6. Rôle du BDNF et de ses cascades de signalisation dans la plasticité structurelle et comportementale induite par le médicament

Des modifications de la signalisation des facteurs de croissance sont supposées être un facteur majeur influant sur la plasticité structurelle et comportementale associée à la toxicomanie. Les études humaines sont limitées. Des modifications induites par la drogue dans le BDNF sérique ont été observées chez des patients dépendants à la cocaïne, à l'amphétamine, à l'alcool ou aux opiacés (Angelucci et al., 2007; Janak et al., 2006; Kim et al., 2005), mais la source de ce BDNF et la pertinence de ces changements pour l’apparition et le maintien de la dépendance restent obscures. Dans de futures études, il serait intéressant d’examiner le BDNF et ses voies de signalisation dans le tissu cérébral post-mortem humain.

Au cours de la dernière décennie, les travaux sur les rongeurs ont démontré l’influence du BDNF sur différentes phases du processus de toxicomanie. Les premières études ont montré que l’injection locale de BDNF dans le VTA ou le NAc augmentait les réponses locomotrices et enrichissantes à la cocaïne, tandis que la perte globale de BDNF exerçait les effets opposés (Hall et al., 2003; Horger et al., 1999; Lu et al., 2004). Des travaux plus récents ont montré que l’auto-administration de cocaïne augmente la signalisation du BDNF dans le NAc (Graham et al., 2007). En outre, une perfusion intra-NAc de BDNF potentialise l'auto-administration de cocaïne et la recherche de cocaïne et la rechute, tandis que la perfusion d'anticorps dirigés contre le BDNF ou l'inhibition locale de la BDNF Le gène de la NAc (obtenu via l'expression virale de la Cre recominase chez la souris BDNF floxée) bloque ces comportements. Sur la base de ces études, Graham et ses collègues (2007) ont conclu que la libération de BDNF dans le NAc au début de l’auto-administration de cocaïne est un élément nécessaire du processus de toxicomanie.

Ces données confirment l'opinion selon laquelle le BDNF est une molécule candidate pour atténuer les modifications structurelles des neurones NAc produites par une exposition chronique à la cocaïne ou à d'autres stimulants. Selon cette hypothèse, une augmentation de la signalisation du BDNF induite par un stimulant dans le NAc induirait une augmentation de l'arborisation dendritique des neurones du NAc, ce qui sous-tendrait des réactions comportementales sensibilisées aux stimulants ainsi qu'une mémoire liée au médicament cruciale pour la rechute et la dépendance. Des découvertes de neurones de l'hippocampe en culture confirment cette hypothèse, où il a été démontré que la sécrétion de BDNF induit un élargissement dépendant de la synthèse protéique d'épines dendritiques individuelles (Tanaka et al., 2008b). La faiblesse de cette hypothèse tient au fait qu’il n’existe aucune preuve expérimentale directe que l’amélioration des épines dendritiques des neurones NAc soit en soi nécessaire ou suffisante pour les réactions aux médicaments sensibilisés. En fait, certaines données suggèrent une relation plus complexe entre les deux phénomènes: l'inhibition de Cdk5 dans le NAc bloque la capacité de la cocaïne à augmenter les épines dendritiques sur les neurones NAc, alors même que cette inhibition potentialise les réponses locomotrices et récompensant la cocaïne (Norrholm et al., 2003; Taylor et al., 2007). Il est clair que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour étudier la relation entre cette plasticité structurelle et comportementale.

Une autre mise en garde importante à cette hypothèse est que des changements dans la signalisation du BDNF peuvent avoir des effets profondément différents sur la morphologie et le comportement neuronaux en fonction de la région cérébrale examinée. Des rapports récents ont établi des distinctions claires entre la fonction du BDNF dans l'hippocampe et la VTA (Berton et al., 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan et al., 2007; Shirayama et al., 2002): Les perfusions de BDNF dans l’hippocampe sont analogues à celles des antidépresseurs, tandis que les perfusions de BDNF dans les AVV ou les NAc produisent des effets analogues à ceux des prodépresseurs. Des tendances similaires apparaissent dans le domaine de la toxicomanie. Notamment, une augmentation du BDNF dans le NAc améliore les comportements induits par la cocaïne (Graham et al., 2007; Horger et al., 1999), alors que dans le PFC, le BDNF supprime ces mêmes comportements (Berglind et al., 2007). Il n’est donc pas surprenant que l’induction de BDNF par la cocaïne soit également régulée de manière différenciée dans ces deux régions du cerveau, tendance qui corrobore en outre les différences de comportement (Fumagalli et al., 2007).

Des preuves préliminaires ont impliqué la signalisation du NFKB dans la régulation de la plasticité structurelle et comportementale induite par la cocaïne. Bien que le mécanisme direct par lequel ces changements se produisent soit inconnu, des travaux antérieurs ont montré que le p75NTR, situé en amont de NFκB, est localisé au niveau de la synapse et que l'activation de p75NTR par BDNF est nécessaire pour LTD. Bien que les interactions BDNF-TrkB aient été largement étudiées dans le domaine de la toxicomanie, ces données suggèrent une voie alternative via NFKB qui mérite des investigations supplémentaires. Conformément à cette hypothèse, nous avons récemment observé que la surexpression à médiation virale d’un antagoniste négatif dominant de la voie NFκB dans le NAc empêche la cocaïne chronique d’augmenter la densité des épines dendritiques sur les MSN de NAc. Une telle inhibition de la signalisation NFκB atténue également la sensibilisation aux effets bénéfiques de la cocaïne (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Ces données, contrairement à la situation de Cdk5 citée ci-dessus, corroborent le lien existant entre une arborisation dendritique accrue et une sensibilisation comportementale à la cocaïne, soulignant encore la complexité de ces phénomènes et la nécessité de poursuivre les études.

Bien que peu de travaux aient porté sur la pertinence de la signalisation des facteurs neurotrophiques dans les comportements induits par les opiacés, les travaux de notre laboratoire ont mis au jour un rôle pour le BDNF et la voie en aval IRS2-PI3K-Akt dans la régulation de la taille des cellules dopaminergiques de la VTA et la tolérance ultérieure (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Plus précisément, l'administration chronique d'opiacés chez les rongeurs engendre un état de tolérance à la récompense et une dépendance physique au cours de périodes de sevrage relativement précoces, susceptibles de contribuer à une intensification du comportement de prise de drogue. Les premières expériences ont montré que la perfusion intra-VTA de BDNF empêche la diminution de la taille des neurones VTA induite par la morphine (Sklair-Tavron et al., 1996). Plus récemment, nous avons montré que la chronologie de la tolérance aux récompenses, mesurée par la préférence d’emplacement conditionnée, est parallèle à la chronologie de la réduction de la taille des cellules dopaminergiques et que ces phénomènes sont véhiculés par des cascades de signalisation BDNF (Russo et al., 2007). Comme mentionné précédemment, les voies de signalisation biochimiques dans la VTA situées en aval du BDNF et du récepteur TrKB sont régulées de manière différentielle par la morphine chronique: la morphine active le PLCγ (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999), diminue l’activité de la voie IRS – PI3K – Akt (Russo et al., 2007; Wolf et al., 1999) et produit des effets variables sur ERK (voir ci-dessus). À la lumière de preuves récentes selon lesquelles Akt régule la taille de nombreux types de cellules dans le système nerveux central (Backman et al., 2001; Kwon et al., 2006; Kwon et al., 2001; Scheidenhelm et al., 2005), nous avons utilisé des techniques de transfert de gènes viraux pour montrer directement que la morphine produit une tolérance à la récompense en inhibant la voie IRS2 – PI3K – Akt et en réduisant la taille des neurones VTA de la dopamine. Ces effets n’ont pas été observés en modifiant la signalisation ERK ou PLCγ, soulignant à nouveau l’importance de la signalisation IRS – PI3K – Akt pour ce phénomène. Les prochaines études porteront sur la pertinence des voies BDNF et IRS – PI3K – Akt dans l'escalade de l'auto-administration d'opiacés, un paradigme plus pertinent sur le plan clinique pour mesurer la dépendance. Une meilleure compréhension des changements en amont des facteurs neurotrophiques ou de leurs récepteurs et des cibles en aval de l'Akt abordera les mécanismes spécifiques de la tolérance à la récompense des opiacés dans les modèles de dépendance. De plus, il sera important de comprendre le rôle de la signalisation BDNF dans la régulation de la fonction de la VTA dans un contexte de circuit neuronal. À cet égard, il est intéressant de noter que Pu et al. (2006) ont montré que, après s'être retirés d'une exposition répétée à la cocaïne, les synapses excitatrices des neurones dopaminergiques de la VTA sont plus sensibles à la potentialisation par de faibles stimuli présynaptiques, un effet nécessitant une signalisation endogène BDNF-TrkB.

7. Rôle d'autres facteurs neurotrophiques dans la plasticité structurelle et comportementale induite par le médicament

Bien que la discussion ci-dessus se concentre sur le BDNF et ses cascades de signalisation, il est prouvé que plusieurs autres facteurs neurotrophiques et leurs voies de signalisation en aval influencent également les réponses comportementales ou biochimiques aux drogues d'abus. NT3, comme le BDNF, s'est avéré favoriser les réactions sensibilisées à la cocaïne au niveau de la VTA (Pierce et Bari, 2001; Pierce et al., 1999). L’administration chronique de morphine ou de cocaïne régule à la hausse la signalisation du facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (GDNF) dans le circuit VTA-NAc, qui à son tour alimente et supprime les effets comportementaux de ces drogues d’abus (Messer et al., 2000). L’amphétamine induit le facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF) dans le circuit VTA-NAc et les souris knock-out du bFGF ont une réponse émoussée à la sensibilisation locomotrice induite par des injections répétées d’amphétamine (Flores et al., 2000; Flores et Stewart, 2000). La cytokine, facteur neurotrophique ciliaire (CNTF), administrée directement dans la VTA, améliore la capacité de la cocaïne à induire des adaptations biochimiques dans cette région du cerveau; La cocaïne augmente les cascades de signalisation intracellulaire par le biais de Janus kinase (JAK) et de transducteurs de signal et activateurs de transcription (STAT), effet potentialisé par une infusion aiguë de CNTF (Berhow et al., 1996a). Il a également été prouvé que la morphine chronique modifiait les taux de facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF1) dans la VTA et dans d’autres régions du cerveau (Beitner-Johnson et al., 1992). Ces découvertes isolées indiquent que divers mécanismes neurotrophiques contrôlent de manière complexe la fonction de la VTA-NAc afin de réguler la plasticité des drogues faisant l’abus de drogues et soulignent la nécessité de nombreuses recherches futures dans ce domaine.

8. Conclusions

Au cours des dix dernières années, nous avons approfondi notre compréhension de la manière dont les drogues faisant l’alcool régulent les voies de signalisation neurotrophiques et la morphologie de diverses populations neuronales à travers le circuit de récompense du cerveau. Les progrès récents dans le transfert de gènes viraux permettent de manipuler des protéines de signalisation neurotrophiques spécifiques en aval dans une région cérébrale d'intérêt pour des animaux adultes pleinement développés afin d'étudier les relations entre l'abus de drogues, la morphologie neuronale et la plasticité comportementale. Avec les nouveaux vecteurs viraux bicistroniques, il est possible d’exprimer une protéine manipulant les voies de signalisation neurotrophiques ainsi qu’une protéine fluorescente pour visualiser la morphologie neuronale (Clark et al., 2002). Ainsi, avec des techniques immunohistochimiques améliorées pour marquer des populations neuronales spécifiques, il est possible d'évaluer les modifications morphologiques induites par le médicament et les adaptations biochimiques associées de la signalisation neurotrophique d'une manière spécifique au type de cellule, et fournit donc des informations cruciales pour la régulation du cerveau hétérogène induite par le médicament régions de récompense. En utilisant des approches multidisciplinaires avec des critères comportementaux, physiologiques, biochimiques et morphologiques, il sera de plus en plus possible de définir les mécanismes de la toxicomanie avec une précision bien plus grande, y compris le rôle précis du signal neurotrophique dans la plasticité dépendant de l'expérience et le processus de toxicomanie. Ces connaissances pourraient conduire à la mise au point de nouvelles interventions médicales visant à normaliser la plasticité mésadaptée induite par les drogues d'abus dans les régions de récompense du cerveau et à inverser ainsi le processus de dépendance chez l'homme.

Notes

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