La surexpression de DeltaFosB est associée à une suppression induite par la cocaïne de la prise de saccharine chez la souris. (2009)

Les rongeurs suppriment la consommation de saccharine quand elle est associée à une drogue d'abus (Goudie, Dickins et Thornton, 1978; Risinger et Boyce, 2002). Selon les auteurs, on pense que ce phénomène, appelé comparaison de récompense, est médiatisé par anticipation des propriétés enrichissantes du médicament (PS Grigson, 1997; PS Grigson et CS Freet, 2000). Bien qu'il reste encore beaucoup à apprendre sur les bases neurales de la récompense et de la dépendance, il est connu que la surexpression de ΔFosB est associée à une augmentation de la sensibilisation et de l’incitation au médicament. Compte tenu de ce qui précède, les auteurs ont estimé que la surexpression de ΔFosB devrait également favoriser une plus grande dévaluation induite par le médicament d’une récompense naturelle. Pour tester cette hypothèse, les souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) avec un ΔFosB normal ou surexprimé dans le striatum ont été autorisés à accéder à un signal de saccharine, puis injectés avec une solution saline, 10 mg / kg de cocaïne ou 20 mg / kg de cocaïne. Contrairement à la prévision initiale, la surexpression de ΔFosB était associée à une suppression atténuée de la consommation de saccharine induite par la cocaïne. On fait l'hypothèse que l'élévation de ΔFosB augmente non seulement la valeur de récompense du médicament, mais également celle de la saccharine.

ΔFosB fait partie de la famille des facteurs de transcription Fos qui a suscité beaucoup d’attention en tant que commutateur moléculaire possible de la plasticité neuronale à long terme observée dans le cadre de la toxicomanie (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot et Self, 2001; Nestler, Kelz et Chen, 1999). ΔFosB peut homodimériser (Jorissen et al., 2007) ou hétérodimériser avec JunD (et dans une moindre mesure, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys et Morgan, 1998) pour former des complexes activateurs protéine-1 (Chen et al., 1995; Curran et Franza, 1988; Nestler et al., 2001). La protéine activatrice-1 se lie alors au site consensus protéine-activateur-1 (TGAC / GTCA) pour promouvoir ou inhiber la transcription de divers gènes, y compris, mais sans s'y limiter, la dynorphine, la sous-unité du récepteur de glutamate de l'AMPA, GluR2, la kinase dépendante de la cycline 5 et le facteur nucléaire kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu et Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu et Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner et Verma, 1991). Dans le noyau accumbens, l’élévation de ΔFosB inhibe la transcription de la dynorphine (McClung et al., 2004, mais voir Andersson, Westin et Cenci, 2003) mais favorise la transcription de GluR2 (Kelz et Nestler, 2000), la kinase 5 dépendante des cyclines (McClung et Nestler, 2003) et le facteur nucléaire kappa B (Ang et al., 2001). Il a été démontré que la manipulation de plusieurs de ces gènes (et / ou de leurs produits) influait sur la sensibilité aux drogues. Par exemple, la surexpression de GluR2 par transfert de gène à médiation virale chez le rat, ou le blocage de la dynorphine par l’antagoniste du récepteur κ nor-BNI chez la souris, augmente les effets bénéfiques de la cocaïne et de la morphine, respectivement (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Un certain nombre de facteurs peuvent augmenter le ΔFosB dans le cerveau et l'élévation peut être spécifique à une région. Le stress chronique, les antipsychotiques et les drogues d'abus élèvent tous le ΔFosB dans le striatum dorsal (caudé – putamen) et ventral (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Dans le striatum ventral (c'est-à-dire le noyau accumbens), cependant, chacun de ces facteurs élève différemment le ΔFosB dans des types de cellules spécifiques. Par exemple, un stress chronique élève ΔFosB dans les sous-ensembles dynorphine + / substance P + et enképhaline + de neurones à dopamine épineux moyens dans le striatum ventral (Perrotti et al., 2004). Les antipsychotiques élèvent le ΔFosB dans les neurones enképhaline + dopamine du striatum ventral (Atkins et al., 1999; Hiroi et Graybiel, 1996), et les drogues d'abus élèvent le ΔFosB dans les neurones à dynorphine + / substance P + du striatum ventral (Moratalla, Elibol, Vallejo et Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola et Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). C’est ce dernier motif d’expression ΔFosB dans le striatum dorsal et dans les neurones dopaminergiques dynorphine + / substance P + du noyau accumbens que nous appelons expression «striatale» dans cet article car c’est ce motif d’expression qui concerne plus particulièrement les récompenses naturelles, les abus de drogues et la toxicomanie (Colby, Whisler, Steffen, Nestler et Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), et c’est ce schéma d’expression trouvé chez les souris transgéniques utilisées dans nos études (Kelz et al., 1999).

Fait intéressant, l’élévation de ΔFosB par la consommation de drogues nécessite une exposition chronique plutôt qu’une exposition aiguë (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye et Nestler, 1996). Ainsi, bien que l'exposition aiguë aux médicaments augmente rapidement de nombreuses protéines de la famille Fos dans le striatum, telles que c-Fos et FosB (Daunais et McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman et Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock et Uhl, 1993; Sheng et Greenberg, 1990), il n'y a qu'une très faible augmentation de ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Cependant, une fois généré, ΔFosB est relativement stable et a une demi-vie in vivo supérieure à 1 par semaine par rapport à 10 – 12 hr pour les autres protéines Fos (Chen et al., 1997). Cette stabilité permet l’accumulation lente de ΔFosB lors d’une exposition chronique au médicament. En comparaison, les autres protéines Fos démontrent une réponse désensibilisée dans le temps (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). L'exposition chronique aux médicaments permet donc à ΔFosB d'atteindre des niveaux auxquels il peut affecter l'expression des gènes et devenir pertinent sur le plan comportemental.

De plus en plus de publications démontrent que l'élévation de ΔFosB augmente la valeur de récompense perçue des drogues d'abus. Par exemple, la préférence pour les localisations associées au médicament, modélisée par la préférence de lieu conditionné, est augmentée chez les souris présentant un ΔFosB élevé dans le striatum (Kelz et al., 1999). L’acquisition et le maintien du comportement de prise de médicament, ainsi que la motivation à en prendre, sont également augmentés chez les souris présentant un ΔFosB élevé (Colby et al., 2003). Bien que des progrès aient été réalisés dans la compréhension des effets de ΔFosB sur de nombreux aspects de la toxicomanie, un des domaines qui n’a pas été étudié est l’effet de ΔFosB sur la dévaluation induite par la drogue des avantages naturels. Chez l’homme, ce phénomène se manifeste par une diminution de la motivation au travail, des amis, de la famille et des gains monétaires (par exemple, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell et Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Nos données suggèrent que cette conséquence dévastatrice de la dépendance chez l’homme peut être modélisée chez les rongeurs en utilisant le paradigme de la comparaison des récompenses (Grigson et Twining, 2002). Dans ce paradigme, l’accès à une drogue abusive, telle que la morphine ou la cocaïne, est suivi par un indice de saccharine acceptable au goût. Dans ces circonstances, les rats et les souris évitent d’avoir recours au signal gustatif en prévision de l’administration du médicament (Grigson, 1997; Grigson et Twining, 2002; Risinger et Boyce, 2002). Selon l’hypothèse de comparaison des récompenses, l’absorption d’un signal de récompense naturel est évitée après une association avec une drogue, au moins initialement (voir Wheeler et al., 2008), car la valeur du stimulus gustatif est minime par rapport aux puissantes propriétés de récompense du médicament (Grigson, 1997). Ce point de vue diffère du compte rendu de longue date de l'aversion pour le goût du goût du goût (CTA), autrement dit de celui qui suggère que les rats évitent de consommer le signal gustatif car il prédit des propriétés aversives du médicament (Nachman, Lester et Le Magnen, 1970; Riley et Tuck, 1985).

Si l'hypothèse de comparaison des récompenses est correcte, toute condition ou circonstance qui augmente la valeur perçue de la récompense du médicament doit permettre d'éviter davantage le signal de moindre importance pour la saccharine. En conséquence, les rats Lewis sensibles au médicament évitent plus facilement un signal de saccharine après les associations saccharine-cocaïne que les rats Fischer moins sensibles (Grigson et Freet, 2000). Les rats Sprague-Dawley évitent également davantage les signaux gustatifs associés à la cocaïne ou au saccharose après des antécédents de traitement chronique à la morphine (Grigson, Wheeler, Wheeler et Ballard, 2001). Il est intéressant de noter que les rats Lewis et les rats Sprague – Dawley, naïfs d’alcool et ayant des antécédents de traitement chronique à la morphine, ont un ΔFosB élevé dans le noyau accumbens (Haile, Hiroi, Nestler et Kosten, 2001; Nye et Nestler, 1996). L'expérience 1 examine plus directement le rôle de ΔFosB dans la suppression induite par le médicament de la consommation de stimulus conditionnel (SC) en évaluant la suppression induite par la cocaïne de la consommation d'un signal de saccharine chez la souris qui surexprime ce facteur de transcription dans le striatum.

Experiment 1

Des études antérieures ont montré que les souris suppriment l’absorption d’un signal gustatif lorsqu’elles sont associées à un médicament abusif de la même manière que chez le rat (Risinger et Boyce, 2002; Schroy, 2006). Tout comme les études sur des rats, ces études ont utilisé un accès restreint à l'eau et une solution préférée de 0.15% saccharine en tant que CS (Bachmanov, Tordoff et Beauchamp, 2001; Tordoff et Bachmanov, 2003). Dans ces expériences, l'absorption d'un signal de saccharine était supprimée lorsque l'accès à la saccharine était suivi par l'injection de 10 mg / kg de cocaïne (chez les souris DBA / 2) ou de 20 mg / kg de cocaïne (chez les souris DBA / 2 et C57BL / 6) ) cocaïne (Risinger et Boyce, 2002; Schroy, 2006). Par conséquent, l’expérience 1 a évalué la suppression de la prise d’un indice de saccharine 0.15 en association avec une solution saline, 10 mg / kg cocaïne ou 20 mg / kg cocaïne chez des souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A privées d’eau. Ces souris transgéniques adultes (fond SJL × C57BL / 6) présentent une surexpression sélective de ΔFosB dans le striatum lors du retrait de la doxycycline de l’eau (Chen et al., 1998). Sur la base des données obtenues chez le rat, nous avons émis l’hypothèse que l’élévation de ΔFosB chez ces souris augmenterait les effets gratifiants du médicament et faciliterait ainsi la suppression de la prise de la saccharine induite par le médicament par rapport aux témoins normaux de ΔFosB.

Résultats et discussion

Prise de CS

L'apport et le poids corporel ont été analysés à l'aide d'analyses factorielles mixtes 2 × 3 × 5 de variances (ANOVA) variables (traitement normal ou surexpression de ΔFosB), d'un médicament (solution saline, 10 mg / kg cocaïne ou 20 mg / kg cocaïne), et essais (1 – 5). Des tests post-hoc ont été effectués, le cas échéant, en utilisant des tests de Neuman-Keuls avec un alpha de .05. Observation de Figure 1 montre que la surexpression de ΔFosB dans le striatum est associée à une réduction plutôt qu'à une augmentation de la suppression induite par la cocaïne de l'absorption de la saccharine.

 

Figure 1

Apport moyen (± SEM) (ml / 1 heure) de 0.15% saccharine après cinq appariements avec l’injection intrapéritonéale de solution saline, de 10 mg / kg de cocaïne ou de 20 mg / kg de cocaïne chez la souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A normal (panneau de gauche) ou surélevé ...

Cette observation a été étayée par une analyse post-hoc d’une interaction significative Traitement × Médicament × Essais, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Plus précisément, les résultats des tests post hoc de Newman – Keuls ont montré que, bien que la dose de 10 mg / kg de cocaïne n'ait pas permis de réduire la consommation de CS dans les deux groupes de traitement (p > 05), la dose de 20 mg / kg était moins efficace chez les souris présentant une expression élevée de ΔFosB (voir Figure 1, panneau de droite). En d’autres termes, bien que le traitement avec la dose de cocaïne mg / kg 20 ait significativement réduit la consommation de la saccharine par rapport aux témoins traités avec la solution saline de chaque groupe recevant l’essai 2 – 5 (ps <05), les souris avec une expression élevée de ΔFosB ont consommé significativement plus du signal de saccharine associé à la cocaïne à 20 mg / kg que les témoins normaux. Ce modèle de comportement était significatif dans les essais 3 à 5 ( ps <05).

Poids

Ni la surexpression de ΔFosB dans le striatum ni l’exposition au médicament n’ont significativement altéré le poids corporel. Cette conclusion était corroborée par un effet principal non significatif du traitement, F <1, ou médicament, F(2, 53) = 1.07, p = .35. L’effet principal des essais était significatif, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, indiquant que le poids corporel a changé au fil des essais successifs. Enfin, bien que l'ANOVA à 2 × 3 × 6 mesures répétées ait révélé une interaction traitement × médicament × essais, F(10, 265) = 4.35, p <01, les résultats des tests post hoc n'étaient pas remarquables.

Consommation d'eau du matin

Consommation matinale de DH₂O (ml / h) les jours entre les essais de conditionnement (valeur initiale, essais W1-W4) est présenté dans Figure 2 (panneaux en haut à gauche et à droite).

 

Figure 2

Apport moyen (± SEM) de DH₂O le matin (ml / 1 hr; panneaux supérieurs) et l'après-midi (ml / 2 hr; panneaux inférieurs) chez des souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Ligne A présentant des niveaux de ΔFosB normaux (panneaux de gauche) ou élevés (panneaux de droite) dans le striatum ...

Une ANOVA factorielle mixte 2 × 3 × 5 a révélé que ni la surexpression de ΔFosB dans le striatum ni l’exposition au médicament n’altéraient de manière significative le dH matinal.₂Apport en O indiqué par une interaction non significative Traitement × Médicament × Essais (F <1). De plus, ni l'effet principal du traitement, F <1, ou médicament, F(2, 53) = 2.55, p = .09, ni l’interaction Traitement × Médicament, F(8, 212) = 1.57, p = .14, était statistiquement significatif.

Prise d'eau en après-midi

Prise de DH₂O pour la période d'accès 2-h l'après-midi pour tous les essais est présenté dans Figure 2 (panneaux en bas à gauche et à droite). L’effet principal du traitement n’était pas significatif (F <1), suggérant que la surexpression de ΔFosB n'a pas affecté le dH de l'après-midi₂O prise globale. L’effet principal du médicament a cependant atteint une signification statistique, F(2, 53) = 7.95, p <.001, tout comme l'interaction Traitement × Médicament × Essais, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Des tests post hoc de cette ANOVA à trois voies ont révélé cet après-midi dH₂La consommation de O dans les groupes 10 mg / kg cocaïne ne différait pas significativement de celle des témoins salins (ps> .05). Cependant, l'après-midi dH₂La consommation d’O a été significativement augmentée dans les groupes mg / kg de 20 par rapport à leurs témoins salins, et cet effet a été significatif lors d’essais de conditionnement dans lesquels des souris avaient évité d’absorber le signal de saccharine le matin (c’est-à-dire les essais 3, 4 et 5 chez la souris). avec ΔFosB normal et les essais 4 et 5 chez des souris avec ΔFosB élevé, ps <05).

Experiment 2

Les résultats obtenus dans l'expérience 1 sont opposés à ceux prédits sur la base de données précédemment publiées. Les souris présentant une expression élevée de ΔFosB manifestaient moins, plutôt que davantage, d'éviter un signal de saccharine après des couples répétés saccharine-cocaïne. Il existe un certain nombre d'explications possibles pour ces données. Le plus évident, d'après la littérature, est que ce paradigme est sensible aux propriétés aversives plutôt que gratifiantes des médicaments (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Un ΔFosB élevé peut donc non seulement augmenter la réactivité aux propriétés du médicament, mais également diminuer la réactivité aux propriétés du médicament aversif. Si tel est le cas, on peut également s'attendre à ce que les souris présentant un ΔFosB élevé présentent des CTA plus petites induites par LiCl que les souris présentant une expression normale de ΔFosB. Pour tester cette hypothèse, les mêmes souris ont été soumises à un paradigme standard d'aversion gustative: elles ont reçu 1 hr un accès à une nouvelle solution de 0.1 M NaCl et, immédiatement après, ont été injectées par une solution saline, 0.018 M LiCl ou 0.036 M LiCl.

Résultats et discussion

Prise de CS

La consommation a été analysée en utilisant une ANOVA factorielle mixte 2 × 3 × 5 (traitement normal versus surexpression de ΔFosB), un médicament (solution saline, 0.018 M LiCl ou 0.036 M LiCl) et des essais (1 – 5). Des tests post-hoc ont été réalisés, le cas échéant, en utilisant des tests de Neuman – Keuls avec un alpha de .05. L’effet de la surexpression de ΔFosB sur l’apprentissage du LiCl CTA est présenté dans Figure 3.

 

Figure 3

Apport moyen (± SEM) (ml / 1 heure) de 0.1 M NaCl après cinq appariements avec l’injection intrapéritonéale de solution saline, de 0.018 M LiCl ou de 0.036 M LiCl chez des souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A avec une normale (panneau de gauche) ) ou surélevé (panneau de droite) ...

Les résultats de l’ANOVA ont révélé une interaction médicamenteuse × essais significative, F(8, 204) = 5.08, p <.001, montrant que toutes les souris, quelle que soit l'expression de ΔFosB, évitaient l'ingestion de NaCl CS qui avait été apparié avec l'agent induisant la maladie LiCl par rapport aux sujets traités avec une solution saline. Contrairement aux données sur la cocaïne décrites ci-dessus, l'ANOVA à trois facteurs n'a pas approché la signification statistique (F <1). De plus, il n'y avait aucun effet significatif du traitement (c.-à-d. Doxy ou eau; F <1), interaction traitement × essai (F <1) ou Traitement × Interaction médicamenteuse (F <1). Même ainsi, l'observation des données présentées dans Figure 3 suggère que l'effet suppresseur de LiCl, comme celui de la cocaïne, aurait pu être plus faible chez les souris ΔFosB surexprimant. Ainsi, nous avons réanalysé les groupes de traitement séparément en utilisant une ANOVA factorielle mixte 3 × 5, avec divers médicaments et essais cliniques. Les résultats de ces ANOVA ont confirmé une interaction médicamenteuse × essais significative à la fois F(8, 100) = 3.48, p <.001, et les surexprimés, F(8, 108) = 2.19, p <033, souris AFosB. Les tests post hoc ont montré une réduction significative de l'apport en CS par la dose plus élevée de LiCl sur les essais 3 à 5 pour les souris normales et sur les essais 3 et 4 pour les souris surexprimant (ps <05).

Malgré une taille d'échantillon relativement élevée, les données sur LiCl sont plus variables que les données sur la cocaïne dans l'expérience 1. La variabilité montrée dans Figure 3 probablement liée aux antécédents de traitement au sérum physiologique ou à la cocaïne dans l'expérience 1. Afin de tester cette hypothèse, nous avons analysé à nouveau les données CTA LiCl en utilisant une ANOVA factorielle mixte 2 × 2 × 3 × 5 (antécédents variables (solution saline versus cocaïne), médicament (solution saline contre surexpression de ΔFosB), médicament (solution saline, 0.018) M LiCl ou 0.036 M LiCl) et essais (1 – 5). Par souci de simplicité, les antécédents de cocaïne reflétaient une moyenne des données de souris ayant des antécédents d’expérience avec la dose de 10 en mg / kg et la dose de 20 en mg / kg de cocaïne. Semblable aux résultats de l'analyse initiale, l'interaction à quatre voies n'a pas non plus atteint la signification statistique, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Des antécédents d’appariement saccharine – solution saline ou saccharine – cocaïne contribuent donc probablement à la variabilité des données, mais l’impact n’est pas uniforme et l’inclusion du facteur antécédents n’est pas utile pour révéler des différences statistiquement significatives dans l’ampleur du facteur LiCl. CTA induite entre les souris normales ΔFosB et les souris présentant une surexpression de ΔFosB. En résumé, LiCl supprime la consommation de NaCl CS et, bien que les souris surexprimantes ΔFosB aient tendance à avoir un effet légèrement diminué, la différence entre les groupes de traitement n’a pas approché la signification statistique.

Pris ensemble, les résultats des expériences 1 et 2 montrent que les souris ayant un ΔFosB élevé consomment significativement plus de sac charin CS après les appariements saccharine – cocaïne et ont tendance à consommer plus de NaCl CS après appariement NaCL – LiCl. La tendance à consommer davantage de CS associés au médicament (en particulier dans l'expérience 1) peut être le résultat d'une augmentation de la sensibilité aux propriétés valorisantes de la saccharine et / ou du CS NaCl, car on sait que des niveaux élevés de ΔFosB sont associés à une augmentation de la réactivité à d'autres avantages naturels tels que les granulés alimentaires (Olausson et al., 2006) et la roue en marche (Werme et al. 2002). L'expérience 3 vérifie si ces souris présentant des taux striataux élevés de ΔFosB répondent mieux aux propriétés valorisantes d'une gamme de concentrations de saccharose et de sel lors de tests de consommation de deux bouteilles avec de l'eau.

Experiment 3

L’expérience 3 a été conçue pour examiner l’hypothèse selon laquelle la suppression réduite de la prise de CS par les souris ΔFosB surexprimées dans l’expérience 1 était le résultat de l’augmentation de la valeur de récompense perçue non seulement de la drogue d’abus, mais également de la récompense naturelle de récompense de la saccharine. Pour évaluer cette hypothèse, nous avons utilisé des tests de consommation d'une et de deux bouteilles pour examiner l'effet de la surexpression de ΔFosB sur la consommation d'un stimulus gratifiant (sucrose). De plus, étant donné la tendance chez ces souris à surconsommer le NaCl CS après les appariements NaCl-LiCl de l'expérience 2, nous avons également utilisé des tests de consommation à un et deux flacons pour examiner l'effet de la concentration élevée de ΔFosB sur la prise d'une gamme de concentrations de plus de solutions «neutres» de NaCl. Trois concentrations de NaCl (0.03 M, 0.1 M et 0.3 M) et de saccharose (0.01 M, 0.1 M et 1.0 M) ont été examinées. On a émis l’hypothèse que si l’élévation de ΔFosB augmentait la valeur de récompense des récompenses naturelles, la consommation de saccharose devrait être supérieure chez les souris expérimentales par rapport aux témoins.

Résultats et discussion

Les données des tests de deux bouteilles étaient très informatives et sont donc présentées ici (voir Figure 4). La consommation d'eau d'une bouteille de base est également indiquée comme point de référence.

 

Figure 4

Apport moyen (± SEM) (ml / 1 hr) d’une plage de concentrations de NaCl (panneaux supérieurs) et de saccharose (panneaux inférieurs) par rapport à dH₂O chez NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Souris de la ligne A avec des taux de ΔFosB normaux (panneaux de gauche) ou élevés (panneaux de droite) ...

Préférence NaCl

Dans l’ensemble, l’historique de l’apprentissage de la solution de NaCl 0.1 M par le CTA après appariement avec des doses relativement faibles de LiCl n’a pas empêché l’expression de fonctions d’aversion pour les préférences à des concentrations croissantes de NaCl lors de l’essai d’admission. Chez les souris ayant un ΔFosB normal (en haut à gauche), la consommation des deux concentrations les plus faibles de NaCl (0.03 M et 0.1 M) ne différait pas de la consommation de dH₂O dans les tests de deux bouteilles (ps> .05). La concentration la plus élevée de NaCl (0.3 M), cependant, était significativement moins préférée que dH₂O (p <.0001), compatible avec le caractère aversif de cette concentration (Bachmanov, Beauchamp et Tordoff, 2002). Chez les souris avec ΔFosB élevé (en haut à droite), une tendance similaire était évidente avec la concentration de NaCl de 0.3 M (p <.01), indiquant que l'élévation de ΔFosB n'a pas modifié de manière significative la réponse à ce stimulus aversif. Un schéma différent, cependant, s'est produit avec les concentrations plus faibles de NaCl. Plus précisément, les rats avec une expression élevée de ΔFosB ont montré une préférence pour les concentrations inférieures de 0.03 M et 0.1 M de NaCl par rapport à dH₂O dans les tests de deux bouteilles (ps <.03). L'élévation de AFosB peut alors déplacer la préférence pour des concentrations plus faibles de NaCl de neutre à préféré.

Saccharose de préférence

Analyses utilisant t les tests pour les échantillons dépendants ont indiqué que chez les souris avec ΔFosB normal, la consommation de la plus faible concentration de saccharose (0.01 M) n'était pas significativement différente de celle de dH₂O (p = .82). En revanche, les concentrations de saccharose 0.1 M et 1.0 M ont été nettement préférées à la dH₂O (ps <.0001). Chez les souris avec un ΔFosB élevé, le saccharose a été significativement préféré au dH₂O sur toutes les concentrations testées (ps <02). Cette découverte étaye la conclusion selon laquelle l'élévation de ΔFosB augmente la préférence pour les récompenses naturelles.

Discussion générale

Les données de cet article démontrent que l’élévation de ΔFosB dans le striatum est associée à une suppression atténuée de l’apport en saccharine induite par la cocaïne. Cette constatation va à l'encontre de notre prédiction initiale selon laquelle de telles élévations devraient faciliter les effets suppresseurs de la cocaïne. Plus précisément, l’élévation de ΔFosB augmente la valeur gratifiante des drogues d’abus (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), et les animaux ayant un phénotype prédisposé à la dépendance ou ayant déjà subi un traitement par la morphine chronique (qui produisent tous deux une élévation de ΔFosB) démontrent une suppression plus importante de la prise de saccharine induite par le médicament par rapport aux témoins (Grigson et Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Cependant, il est important de noter que, dans les expériences précédentes, les sujets présentaient non seulement un ΔFosB élevé, mais aussi une myriade d’adaptations neuronales résultant de l’exposition à des drogues ou à un phénotype prédisposant à la dépendance (Nestler, 1995, 2001b; Nestler et Aghajanian, 1997). Ces adaptations supplémentaires ont sans aucun doute contribué au comportement et présentent un risque de confusion lorsqu’on tente d’interpréter le rôle de ΔFosB, en soi, dans la suppression de la prise de CS par le médicament. Cette confusion a été contrôlée dans ces expériences (c'est-à-dire que tous les sujets étaient les mêmes à l'exception des élévations de ΔFosB), permettant une interprétation plus directe du rôle de ΔFosB dans le phénomène. Comme indiqué ci-dessus, les données actuelles démontrent que la suppression de l'apport de saccharine induite par la cocaïne se produit en présence d'un ΔFosB striatal élevé, mais l'effet est atténué par rapport aux témoins. L'élévation de ΔFosB dans le striatum sert donc à réduire plutôt qu'à améliorer la suppression de la consommation de saccharine induite par la cocaïne.

Il existe plusieurs interprétations de l’effet atténué qui peuvent être exclues assez rapidement. Premièrement, il est possible que les élévations de ΔFosB aient diminué la valeur de la cocaïne. Cela semble une explication improbable compte tenu de la littérature abondante reliant le ΔFosB élevé à une augmentation de la valeur de récompense perçue de la cocaïne et d’autres drogues faisant l’abus de drogues (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung et Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Deuxièmement, l'atténuation peut refléter les différences entre les espèces en matière de suppression induite par le médicament et les effets comportementaux de ΔFosB. Encore une fois, la littérature n’appuie pas cette possibilité car les rats et les souris présentent des tendances similaires en ce qui concerne la suppression de la consommation de CS par le médicament (Grigson, 1997; Grigson et Twining, 2002; Risinger et Boyce, 2002) et sensibilisation comportementale par ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Enfin, il est possible que l'élévation de ΔFosB puisse créer un déficit associatif général qui atténuerait la suppression de la prise de saccharine induite par la cocaïne. Cette possibilité semble également peu probable, car les perturbations de cette nature ne se manifestent pas dans l’apprentissage ou la performance du comportement opérant (Colby et al., 2003), et l'acquisition de la CTA induite par LiCl ne différait pas, de manière significative, en fonction de l'expression de ΔFosB dans l'expérience 2. Les souris surexprimant ΔFosB se comportent également normalement dans le labyrinthe d’eau de Morris et à la préférence de l’endroit conditionné (Kelz et al., 1999).

Une interprétation classique des données dans Experiment 1 offre une autre possibilité. En d’autres termes, si la suppression de la consommation de la saccharine induite par la cocaïne était motivée par les propriétés d’un médicament aversif, on pourrait alors en conclure qu’un ΔFosB élevé réduit, au moins en partie, l’impact de ces propriétés d’un médicament aversif. En fait, il est prouvé que les drogues en abus ont des propriétés aversives. Il a été démontré que la cocaïne potentialisait la panique, à la manière des réponses au vol (Blanchard, Kaawaloa, Hebert et Blanchard, 1999) et des comportements défensifs (Blanchard et Blanchard, 1999) Chez la souris. Malgré tout, la plupart des preuves suggèrent que les drogues faisant l’abus suppriment la consommation de CS par des propriétés de médicament valorisantes (Grigson et Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler et Geddes, 2008). Par exemple, les lésions du thalamus gustatif (Grigson, Lyuboslavsky et Tanase, 2000; Reilly et Pritchard, 1996; Scalera, Grigson et Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), boucle thalamocorticol gustative (Geddes, Han et Grigson, 2007) et le cortex insulaire (Geddes, Han, Baldwin, Norgren et Grigson, 2008; Mackey, Keller et van der Kooy, 1986) perturber la suppression d’un signal de saccharine par le saccharose et les médicaments abusifs, mais pas par le LiCl. De même, des souches de rats sélectives démontrent une suppression différentielle pour un médicament d'abus ou du saccharose US, mais pas pour un LiCl US (Glowa, Shaw et Riley, 1994; Grigson et Freet, 2000). Des dissociations similaires ont été démontrées avec des manipulations de l’état de privation (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase et Wheeler, 1999) et chez des rats ayant des antécédents chroniques de morphine (Grigson et al., 2001). De plus, dans les expériences 3 et 2, l'élévation de ΔFosB n'a eu d'effet sur la réponse non conditionnée ni sur la réponse conditionnée à des stimuli aversifs, respectivement. Ainsi, par rapport aux souris normales, les souris avec ΔFosB élevé présentaient une aversion similaire à la puissante solution de 0.3 M NaCl dans l'expérience 3 et une aversion statistiquement similaire à la CS associée à LiCl dans l'expérience 2.

Ces preuves mises à part, dans une étude récente, nous avons obtenu la preuve que la suppression de la consommation d'un signal de saccharine induite par la cocaïne est associée à l'apparition d'un état d'aversion conditionné (Wheeler et al., 2008). Nous émettons l’hypothèse que l’état d’aversion dépend en grande partie du développement du sevrage induit par la réplique (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). On pourrait alors envisager la possibilité que l'augmentation du ΔFosB dans le striatum entraîne moins d'éviter le signal associé au médicament, car le médicament favorise le développement d'un retrait moins induit par le signal. Bien que possible, cette conclusion semble également difficile à accepter car chez le rat, une plus grande aversion pour le CS (mesurée par une augmentation du comportement réactif au goût chez la réactivité du goût) est associée à une augmentation de la réactivité au médicament (Wheeler et al., 2008). Ainsi, en utilisant cette logique, nous serions obligés de conclure que les souris avec ΔFosB élevé sont plus sensibles aux propriétés gratifiantes du médicament, comme cela a été démontré, mais présentent également moins de besoin impérieux ou de sevrage induit par les indices. Cela semble peu probable.

Une explication plus heuristique de l'effet atténué dans les données actuelles est que, bien que l'élévation de ΔFosB ait augmenté les effets de récompense de la cocaïne chez ces souris, elle a également augmenté la valeur de perception de la saccharine. Si AFOSB augmentait de la même manière la valeur de récompense absolue de la saccharine et de la cocaïne, l'augmentation perçue de la valeur de la récompense de la saccharine serait supérieure (par rapport à la cocaïne) comme indiqué par la loi de Weber (en d'autres termes, la sensibilité à un changement perçu dépend de la force absolue des stimuli). ; Weber, 1846). Une telle augmentation de la palatabilité relative du CS diminuerait la différence relative entre les récompenses et atténuerait l’effet de comparaison des récompenses (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky et Krauss, 1994). Cette interprétation est en outre corroborée par la littérature montrant que l’élévation de ΔFosB augmente le temps de réponse pour des récompenses naturelles. Par exemple, roue en marche (Werme et al., 2002) et la motivation pour les granulés alimentaires (Olausson et al., 2006) sont tous deux augmentés avec l'élévation de ΔFosB. En outre, les données obtenues dans l'expérience 3 démontrent également que l'élévation de ΔFosB augmente la préférence pour le saccharose (0.03 M, 0.1 M et 0.3 M) et pour des concentrations plus faibles de NaCl (0.01 et 0.1 M) avec des tests à deux bouteilles avec de l'eau.

Le but de cette expérience était d’évaluer l’effet du ΔFosB élevé dans le paradigme de la comparaison des récompenses, une procédure conçue pour modéliser la dévaluation induite par le médicament des avantages naturels des toxicomanes humains (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson et Twining, 2002; Grigson et al., 2008). La toxicomanie a un phénotype comportemental complexe et de nombreux facteurs sont impliqués dans l'expression comportementale de la dépendance. Cependant, sur la base de la littérature actuelle, l’élévation de ΔFosB induite par une exposition chronique à des drogues faisant l’abus de drogues semble jouer un rôle dans la sensibilisation aux effets gratifiants de la drogue (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) et en augmentant la réponse aux récompenses naturelles (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Cet article met en lumière l’effet de ΔFosB sur l’interaction de ces récompenses. L'élévation de ΔFosB n'apparaît pas nécessaire pour la dévaluation induite par le médicament de la queue de la saccharine. En fait, les souris témoins ont supprimé de manière appropriée l’information de saccharine. Nos données suggèrent plutôt que l’élévation de ΔFosB dans le striatum pourrait s’opposer à ce phénomène en réduisant la différence perçue dans la valeur de la récompense entre les récompenses naturelles et la toxicomanie. Ce faisant, les souris présentant ce phénotype peuvent en fait être mieux protégées contre les médicaments lorsqu'elles présentent des avantages naturels viables. À l’appui, l’accès à la saccharine atténue la réponse dopaminergique du noyau accumbens à l’injection initiale de morphine chez le rat Sprague – Dawley (Grigson et Hajnal, 2007) et un bref accès quotidien à une solution de saccharose au goût agréable réduit la volonté des rats de travailler pour la cocaïne au début de leur acquisition (Twining, 2007) Ainsi, bien que l’élévation de ΔFosB puisse prédisposer les rats et les souris à la prise de drogue en l’absence de récompenses alternatives, elle peut protéger le sujet de la prise de drogue en présence d’une alternative naturelle viable.

Remerciements

Bibliographie