La surexpression de DeltaFosB est associée à une suppression induite par la cocaïne de la prise de saccharine chez la souris. (2009)

Chez les rongeurs, la consommation de saccharine diminue lorsqu'elle est associée à une drogue ( Goudie, Dickins et Thornton, 1978 ; Risinger et Boyce, 2002 ). Selon les auteurs, ce phénomène, appelé comparaison de la récompense, serait lié à l'anticipation des propriétés gratifiantes de la drogue ( PS Grigson, 1997 ; PS Grigson et CS Freet, 2000 ). Bien que de nombreux aspects des bases neurales de la récompense et de la dépendance restent encore à élucider, on sait que la surexpression de ΔFosB est associée à une sensibilisation et à une motivation accrues pour la drogue. Partant de ce constat, les auteurs ont émis l'hypothèse que la surexpression de ΔFosB devrait également favoriser une dévaluation plus importante d'une récompense naturelle induite par la drogue. Pour tester cette hypothèse, des souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB ( Chen et al., 1998 ) présentant une expression normale ou surexprimée de ΔFosB dans le striatum ont été exposées à un stimulus de saccharine, puis ont reçu une injection de solution saline, de 10 mg/kg de cocaïne ou de 20 mg/kg de cocaïne. Contrairement à la prédiction initiale, la surexpression de ΔFosB était associée à une atténuation de la suppression de la consommation de saccharine induite par la cocaïne. L'hypothèse est que l'élévation de ΔFosB augmente non seulement la valeur de récompense de la drogue, mais également celle du stimulus de saccharine.

ΔFosB fait partie de la famille des facteurs de transcription Fos qui a suscité beaucoup d’attention en tant que commutateur moléculaire possible de la plasticité neuronale à long terme observée dans le cadre de la toxicomanie (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot et Self, 2001; Nestler, Kelz et Chen, 1999). ΔFosB peut homodimériser (Jorissen et al., 2007) ou hétérodimériser avec JunD (et dans une moindre mesure, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys et Morgan, 1998) pour former des complexes activateurs protéine-1 (Chen et al., 1995; Curran et Franza, 1988; Nestler et al., 2001). La protéine activatrice-1 se lie alors au site consensus protéine-activateur-1 (TGAC / GTCA) pour promouvoir ou inhiber la transcription de divers gènes, y compris, mais sans s'y limiter, la dynorphine, la sous-unité du récepteur de glutamate de l'AMPA, GluR2, la kinase dépendante de la cycline 5 et le facteur nucléaire kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu et Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu et Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner et Verma, 1991). Dans le noyau accumbens, l’élévation de ΔFosB inhibe la transcription de la dynorphine (McClung et al., 2004, mais voir Andersson, Westin et Cenci, 2003) mais favorise la transcription de GluR2 (Kelz et Nestler, 2000), la kinase 5 dépendante des cyclines (McClung et Nestler, 2003) et le facteur nucléaire kappa B (Ang et al., 2001). Il a été démontré que la manipulation de plusieurs de ces gènes (et / ou de leurs produits) influait sur la sensibilité aux drogues. Par exemple, la surexpression de GluR2 par transfert de gène à médiation virale chez le rat, ou le blocage de la dynorphine par l’antagoniste du récepteur κ nor-BNI chez la souris, augmente les effets bénéfiques de la cocaïne et de la morphine, respectivement (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Plusieurs facteurs peuvent augmenter l'expression de ΔFosB dans le cerveau, et cette augmentation peut être spécifique à certaines régions. Le stress chronique, les antipsychotiques et les drogues augmentent tous l'expression de ΔFosB dans le striatum dorsal (noyau caudé-putamen) et ventral ( Atkins et al., 1999 ; Perrotti et al., 2004 , 2008 ). Dans le striatum ventral (noyau accumbens), cependant, chacun de ces facteurs augmente l'expression de ΔFosB de manière différentielle dans des types cellulaires spécifiques. Par exemple, le stress chronique augmente l'expression de ΔFosB dans les sous-populations dynorphine+/substance P+ et enképhaline+ des neurones dopaminergiques épineux moyens du striatum ventral ( Perrotti et al., 2004 ). Les médicaments antipsychotiques élèvent ΔFosB dans les neurones dopaminergiques enképhaline + dans le striatum ventral ( Atkins et al., 1999 ; Hiroi & Graybiel, 1996 ), et les drogues abusives élèvent ΔFosB dans les neurones dynorphines +/substance P+ dopaminergiques dans le striatum ventral ( Moratalla, Elibol, Vallejo et Graybiel, 1996 ; Nye, Hope, Kelz, Iadarola et Nestler, 1995 ; Perrotti et al., 2008 ). C’est ce dernier schéma d’expression de ΔFosB dans le striatum dorsal et dans les neurones dopaminergiques dynorphine+/substance P+ du noyau accumbens que nous appelons expression « striatale » dans cet article (sauf indication contraire) car c’est ce schéma d’expression qui est le plus pertinent pour les récompenses naturelles, les drogues d’abus et la dépendance ( Colby, Whisler, Steffen, Nestler et Self, 2003 ; McClung et al., 2004 ; Olausson et al., 2006 ; Werme et al., 2002 ), et c’est ce schéma d’expression que l’on retrouve chez les souris transgéniques utilisées dans nos études ( Kelz et al., 1999 ).

Il est intéressant de noter que l'augmentation de ΔFosB induite par les drogues nécessite une exposition chronique plutôt qu'aiguë ( McClung et al., 2004 ; Nye et al., 1995 ; Nye et Nestler, 1996 ). Ainsi, bien qu'une exposition aiguë aux drogues augmente rapidement l'expression de nombreuses protéines de la famille Fos dans le striatum, telles que c-Fos et FosB ( Daunais et McGinty, 1994 ; B. Hope, Kosofsky, Hyman et Nestler, 1992 ; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock et Uhl, 1993 ; Sheng et Greenberg, 1990 ), l'augmentation de ΔFosB reste très faible ( Nestler, 2001a ; Nestler et al., 1999 ). Cependant, une fois générée, la protéine ΔFosB est relativement stable et possède une demi-vie in vivo supérieure à une semaine, contre 10 à 12 heures pour les autres protéines Fos ( Chen et al., 1997 ). Cette stabilité permet une accumulation lente de ΔFosB lors d'une exposition chronique au médicament. En comparaison, les autres protéines Fos présentent une réponse désensibilisée au fil du temps ( Hope et al., 1992 , 1994 ; Moratalla et al., 1996 ; Nye et al., 1995 ). L'exposition chronique au médicament permet ainsi à ΔFosB d'atteindre des concentrations auxquelles elle peut influencer l'expression génique et avoir un impact comportemental.

De nombreuses études démontrent qu'une augmentation de l'expression de ΔFosB accroît la valeur de récompense perçue des drogues. Par exemple, la préférence pour les lieux associés à la drogue, modélisée par la préférence de lieu conditionnée, est accrue chez les souris présentant une expression élevée de ΔFosB dans le striatum ( Kelz et al., 1999 ). L'acquisition et le maintien du comportement de consommation de drogue, ainsi que la motivation à se procurer de la drogue, sont également accrus chez ces souris ( Colby et al., 2003 ). Malgré les progrès réalisés dans la compréhension des effets de ΔFosB sur de nombreux aspects de la toxicomanie, l'effet de ΔFosB sur la dévaluation des récompenses naturelles induite par la drogue reste encore inexploré. Chez l’homme, ce phénomène se manifeste par une diminution de la motivation pour le travail, les amis, la famille et le gain monétaire (par exemple, Goldstein et al., 2006 , 2008 ; Jones, Casswell et Zhang, 1995 ; Nair et al., 1997 ; Santolaria-Fernandez et al., 1995 ).

Nos données suggèrent que cette conséquence dévastatrice de la dépendance chez l'humain peut être reproduite chez les rongeurs grâce au paradigme de comparaison des récompenses ( Grigson & Twining, 2002 ). Dans ce paradigme, l'accès à un stimulus gustatif naturel (saccharine) est suivi de l'accès à une drogue, telle que la morphine ou la cocaïne. Dans ces conditions, les rats et les souris évitent de consommer le stimulus gustatif naturel en prévision de l'administration de la drogue ( Grigson, 1997 ; Grigson & Twining, 2002 ; Risinger & Boyce, 2002 ). Selon l'hypothèse de comparaison des récompenses, la consommation d'un stimulus gustatif naturel est évitée après association avec une drogue, du moins initialement (voir Wheeler et al., 2008 ), car la valeur du stimulus gustatif est faible comparée aux puissantes propriétés gratifiantes de la drogue ( Grigson, 1997 ). Ce point de vue diffère de l’explication de longue date de l’aversion gustative conditionnée (AGC) des données — c’est-à-dire que ce point de vue diffère de la suggestion selon laquelle les rats évitent l’ingestion du signal gustatif parce qu’il prédit des propriétés aversives du médicament ( Nachman, Lester et Le Magnen, 1970 ; Riley et Tuck, 1985 ).

Si l'hypothèse de la comparaison des récompenses est correcte, toute condition ou circonstance augmentant la valeur perçue de la récompense liée à la drogue devrait accroître l'évitement du stimulus saccharine, moins important. Conformément à cette hypothèse, les rats Lewis sensibles aux drogues présentent un évitement plus marqué du stimulus saccharine après association saccharine-cocaïne que les rats Fischer moins sensibles ( Grigson & Freet, 2000 ). Les rats Sprague-Dawley présentent également un évitement plus marqué d'un stimulus gustatif associé à la cocaïne ou au saccharose après un traitement chronique à la morphine ( Grigson, Wheeler, Wheeler & Ballard, 2001 ). Il est intéressant de noter que les rats Lewis naïfs aux drogues et les rats Sprague-Dawley ayant des antécédents de traitement chronique à la morphine présentent une augmentation de ΔFosB dans le noyau accumbens ( Haile, Hiroi, Nestler & Kosten, 2001 ; Nye & Nestler, 1996 ). L'expérience 1 examine plus directement le rôle de ΔFosB dans la suppression induite par la drogue de l'apport de stimulus conditionné (CS) en évaluant la suppression induite par la cocaïne de l'apport d'un signal de saccharine chez des souris qui surexpriment ce facteur de transcription dans le striatum.

Experiment 1

Des études antérieures ont démontré que les souris inhibent la consommation d'un stimulus gustatif lorsqu'il est associé à une drogue, de manière similaire à ce qui est observé chez les rats ( Risinger & Boyce, 2002 ; Schroy, 2006 ). À l'instar des études réalisées chez le rat, ces travaux ont utilisé un accès restreint à l'eau et une solution de saccharine à 0.15 % comme stimulus conditionné (SC) ( Bachmanov, Tordoff & Beauchamp, 2001 ; Tordoff & Bachmanov, 2003 ). Dans ces expériences, la consommation de saccharine était inhibée lorsque l'accès à la saccharine était suivi de l'injection de 10 mg/kg de cocaïne (chez les souris DBA/2) ou de 20 mg/kg de cocaïne (chez les souris DBA/2 et C57BL/6) ( Risinger & Boyce, 2002 ; Schroy, 2006 ). L’expérience 1 a donc évalué la suppression de la consommation d’un stimulus conditionné de saccharine à 0.15 % lorsqu’il était associé à une solution saline, à 10 mg/kg de cocaïne ou à 20 mg/kg de cocaïne chez des souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (lignée A) privées d’eau. Ces souris transgéniques adultes (sur fond génétique SJL × C57BL/6) présentent une surexpression sélective de ΔFosB dans le striatum après retrait de la doxycycline de l’eau ( Chen et al., 1998 ). À partir des données obtenues chez le rat, nous avons émis l’hypothèse que l’élévation de ΔFosB chez ces souris amplifierait les effets gratifiants de la drogue et faciliterait ainsi la suppression, induite par la drogue, de la consommation du stimulus conditionné de saccharine par rapport aux souris témoins ΔFosB normales.

Résultats et discussion

Prise de CS

L’ingestion et le poids corporel ont été analysés par des analyses de variance (ANOVA) factorielles mixtes 2 × 3 × 5, en faisant varier le traitement (expression normale vs surexpression de ΔFosB), la substance (solution saline, cocaïne à 10 mg/kg ou à 20 mg/kg) et le nombre d’essais (1 à 5). Des tests post hoc de Newman-Keuls, avec un seuil de signification α de 05, ont été réalisés le cas échéant. L’observation de la figure 1 montre que la surexpression de ΔFosB dans le striatum est associée à une réduction, et non à une augmentation, de la suppression, induite par la cocaïne, de l’ingestion du stimulus de saccharine.

 

Figure 1

Apport moyen (± SEM) (ml / 1 heure) de 0.15% saccharine après cinq appariements avec l’injection intrapéritonéale de solution saline, de 10 mg / kg de cocaïne ou de 20 mg / kg de cocaïne chez la souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A normal (panneau de gauche) ou surélevé ...

Cette observation a été étayée par une analyse post hoc révélant une interaction significative entre le traitement, le médicament et les essais ( F (8, 212) = 2.08, p < 04). Plus précisément, les résultats des tests post hoc de Newman-Keuls ont montré que, bien que la dose de 10 mg/kg de cocaïne soit inefficace pour réduire la consommation de saccharine dans les deux groupes de traitement ( p > 05), la dose de 20 mg/kg est moins efficace chez les souris présentant une surexpression de ΔFosB (voir figure 1 , panneau de droite). Autrement dit, bien que le traitement par la dose de 20 mg/kg de cocaïne réduise significativement la consommation de saccharine par rapport aux témoins traités au sérum physiologique de chaque groupe lors des essais 2 à 5 ( p < 05), les souris présentant une surexpression de ΔFosB consomment une quantité significativement plus importante de saccharine associée à la dose de 20 mg/kg de cocaïne que les témoins. Ce schéma de comportement était significatif lors des essais 3 à 5 ( p < 05).

Poids

Ni la surexpression de ΔFosB dans le striatum, ni l'exposition au médicament n'ont modifié significativement le poids corporel. Cette conclusion est étayée par l'absence d'effet principal significatif du traitement ( F < 1) et du médicament ( F (2, 53) = 1.07, p = 35). L'effet principal des essais était significatif ( F (5, 265) = 10.54, p < 0001), indiquant une variation du poids corporel au fil des essais. Enfin, bien que l'ANOVA à mesures répétées 2 × 3 × 6 ait révélé une interaction significative entre le traitement, le médicament et les essais ( F (10, 265) = 4.35, p < 01), les résultats des tests post hoc n'ont pas été significatifs.

Consommation d'eau du matin

L'apport matinal de dH2O ₍ ml/h) les jours entre les essais de conditionnement (ligne de base, essais W1-W4) est présenté dans la figure 2 (panneaux supérieurs gauche et droit).

 

Figure 2

Apport moyen (± SEM) de DH₂O le matin (ml / 1 hr; panneaux supérieurs) et l'après-midi (ml / 2 hr; panneaux inférieurs) chez des souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Ligne A présentant des niveaux de ΔFosB normaux (panneaux de gauche) ou élevés (panneaux de droite) dans le striatum ...

Une ANOVA factorielle mixte 2 × 3 × 5 a révélé que ni la surexpression de ΔFosB dans le striatum ni l'exposition au médicament ne modifiaient significativement la consommation matinale d'eau distillée (dH₂O ₎ , comme l'indique l'absence d'interaction significative entre le traitement, le médicament et les essais ( F < 1). De plus, ni l'effet principal du traitement ( F < 1), ni celui du médicament ( F (2, 53) = 2.55, p = 0,09), ni l'interaction entre le traitement et le médicament ( F (8, 212) = 1.57, p = 0,14) n'étaient statistiquement significatifs.

Prise d'eau en après-midi

La consommation d'eau distillée (dH₂O ₎ pendant la période d'accès de 2 heures l'après-midi pour tous les essais est présentée dans la figure 2 (panneaux inférieurs gauche et droit). L'effet principal du traitement n'était pas significatif ( F < 1), suggérant que la surexpression de ΔFosB n'a pas affecté la consommation d'eau _distillée l'après-midi . L'effet principal du médicament, en revanche, était statistiquement significatif, F (2, 53) = 7.95, p < 0,001, de même que l'interaction Traitement × Médicament × Essais, F (18, 477) = 2.12, p < 0,005. Les tests post hoc de cette ANOVA à trois facteurs ont révélé que la consommation d'eau _distillée l'après-midi dans les groupes ayant reçu 10 mg/kg de cocaïne ne différait pas significativement de celle des groupes témoins (solution saline) ( p > 005). Cependant, la consommation de dH2O de l'après-midi _a augmenté de manière significative dans les groupes de 20 mg/kg par rapport à leurs témoins salins, et cet effet était significatif sur les essais de conditionnement dans lesquels les souris avaient évité de consommer le signal de saccharine le matin (c'est-à-dire les essais 3, 4 et 5 chez les souris avec un ΔFosB normal et les essais 4 et 5 chez les souris avec un ΔFosB élevé, p < 0,05).

Experiment 2

Les résultats obtenus dans l'expérience 1 sont contraires aux prédictions basées sur des données publiées antérieurement. Les souris présentant une expression élevée de ΔFosB ont montré une moindre aversion pour la saccharine après des associations répétées saccharine-cocaïne. Plusieurs explications sont possibles. La plus évidente, au vu de la littérature, est que ce paradigme est sensible aux propriétés aversives, et non gratifiantes, des drogues ( Nachman et al., 1970 ; Riley Tuck, 1985 ). Une expression élevée de ΔFosB pourrait donc non seulement accroître la sensibilité aux propriétés gratifiantes des drogues, mais aussi diminuer la sensibilité à leurs propriétés aversives. Dans ce cas, on peut s'attendre à ce que les souris présentant une expression élevée de ΔFosB manifestent également des aversions conditionnées au goût (ACG) induites par le LiCl plus faibles que les souris présentant une expression normale de ΔFosB. Pour tester cette hypothèse, les mêmes souris ont été soumises à un paradigme standard d'aversion gustative conditionnée, au cours duquel elles ont eu accès pendant 1 heure à une nouvelle solution de NaCl 0.1 M et, immédiatement après, ont reçu une injection intrapéritonéale de solution saline, de LiCl 0.018 M ou de LiCl 0.036 M.

Résultats et discussion

Prise de CS

L’apport a été analysé par une ANOVA factorielle mixte 2 × 3 × 5, en faisant varier le traitement (expression normale vs. surexpression de ΔFosB), le médicament (solution saline, LiCl 0.018 M ou LiCl 0.036 M) et le nombre d’essais (1 à 5). Des tests post hoc ont été réalisés, le cas échéant, à l’aide du test de Neuman-Keuls avec un seuil de signification α de 05. L’effet de la surexpression de ΔFosB sur l’apprentissage de l’aversion conditionnée au LiCl est illustré dans la figure 3.

 

Figure 3

Apport moyen (± SEM) (ml / 1 heure) de 0.1 M NaCl après cinq appariements avec l’injection intrapéritonéale de solution saline, de 0.018 M LiCl ou de 0.036 M LiCl chez des souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A avec une normale (panneau de gauche) ) ou surélevé (panneau de droite) ...

Les résultats de l'ANOVA ont révélé une interaction significative entre le médicament et les essais, F (8, 204) = 5.08, p < 001, montrant que toutes les souris, indépendamment de l'expression de ΔFosB, ont évité l'ingestion de la solution saline (NaCl) associée à l'agent pathogène LiCl, comparativement aux sujets traités avec une solution saline. Contrairement aux données relatives à la cocaïne décrites précédemment, l'ANOVA à trois facteurs n'a pas atteint le seuil de signification statistique ( F < 1). De plus, aucun effet significatif du traitement (doxycycline ou eau ; F < 1), de l'interaction Traitement × Essai ( F < 1) ou de l'interaction Traitement × Médicament ( F < 1) n'a été observé. Néanmoins, l'observation des données présentées dans la figure 3 suggère que l'effet suppresseur du LiCl, à l'instar de celui de la cocaïne, pourrait avoir été moindre chez les souris surexprimant ΔFosB. Par conséquent, nous avons réanalysé les groupes de traitement séparément à l'aide d'ANOVAs factorielles mixtes 3 × 5, en faisant varier le médicament et les essais. Les résultats de ces analyses de variance (ANOVA) ont confirmé une interaction significative entre le médicament et les essais, tant chez les souris normales ( F (8, 100) = 3.48, p < 001) que chez les souris surexprimant ΔFosB ( F (8, 108) = 2.19, p < 033). Les tests post-hoc ont montré une réduction significative de la consommation de CS par la dose la plus élevée de LiCl lors des essais 3 à 5 chez les souris normales et lors des essais 3 et 4 chez les souris surexprimant ΔFosB ( p < 05).

Malgré une taille d'échantillon relativement importante, les données relatives au LiCl sont plus variables que celles relatives à la cocaïne dans l'expérience 1. La variabilité observée sur la figure 3 est probablement liée aux antécédents de traitement (solution saline ou cocaïne) dans l'expérience 1. Afin de tester cette hypothèse, nous avons réanalysé les données de l'aversion conditionnée au LiCl (CTA) à l'aide d'une ANOVA factorielle mixte 2 × 2 × 3 × 5, en faisant varier les facteurs suivants : antécédents (solution saline vs cocaïne), traitement (expression normale vs surexpression de ΔFosB), médicament (solution saline, LiCl 0.018 M ou LiCl 0.036 M) et essais (1 à 5). Par souci de simplification, les antécédents de cocaïne correspondent à la moyenne des données obtenues chez les souris ayant déjà été exposées aux doses de 10 mg/kg et de 20 mg/kg de cocaïne. À l'instar des résultats de l'analyse initiale, l'interaction à quatre facteurs n'a pas atteint le seuil de signification statistique, F (8, 180) = 1.34, p = 22. L'historique d'associations saccharine-solution saline ou saccharine-cocaïne contribue probablement à la variabilité des données, mais son impact n'est pas uniforme. L'inclusion de ce facteur n'apporte pas d'informations utiles pour mettre en évidence des différences statistiquement significatives dans l'amplitude de l'aversion conditionnée au goût (ACG) induite par le LiCl entre les souris ΔFosB normales et les souris surexprimant ΔFosB. En résumé, le LiCl diminue la consommation de la solution saline (NaCl) et, bien qu'une légère atténuation de l'effet soit observée chez les souris surexprimant ΔFosB, la différence entre les groupes de traitement n'atteint pas le seuil de signification statistique.

L'ensemble des résultats des expériences 1 et 2 montre que les souris présentant des niveaux élevés de ΔFosB consomment significativement plus de saccharine (stimulus conditionné) après des associations saccharine-cocaïne et ont tendance à consommer davantage de NaCl (stimulus conditionné) après des associations NaCl-LiCl. Cette tendance à consommer davantage de stimuli conditionnés associés à la drogue (particulièrement dans l'expérience 1) pourrait résulter d'une sensibilité accrue aux propriétés gratifiantes de la saccharine et/ou du NaCl, car des niveaux élevés de ΔFosB sont connus pour être associés à une réactivité accrue à d'autres récompenses naturelles telles que les granulés alimentaires ( Olausson et al., 2006 ) et l'activité physique ( Werme et al., 2002 ). L'expérience 3 vise à déterminer si ces souris, présentant des niveaux striataux élevés de ΔFosB, réagissent plus fortement aux propriétés gratifiantes de différentes concentrations de saccharose et de sel lors de tests de consommation à deux bouteilles avec de l'eau.

Experiment 3

L’expérience 3 a été conçue pour examiner l’hypothèse selon laquelle la suppression réduite de la prise de CS par les souris ΔFosB surexprimées dans l’expérience 1 était le résultat de l’augmentation de la valeur de récompense perçue non seulement de la drogue d’abus, mais également de la récompense naturelle de récompense de la saccharine. Pour évaluer cette hypothèse, nous avons utilisé des tests de consommation d'une et de deux bouteilles pour examiner l'effet de la surexpression de ΔFosB sur la consommation d'un stimulus gratifiant (sucrose). De plus, étant donné la tendance chez ces souris à surconsommer le NaCl CS après les appariements NaCl-LiCl de l'expérience 2, nous avons également utilisé des tests de consommation à un et deux flacons pour examiner l'effet de la concentration élevée de ΔFosB sur la prise d'une gamme de concentrations de plus de solutions «neutres» de NaCl. Trois concentrations de NaCl (0.03 M, 0.1 M et 0.3 M) et de saccharose (0.01 M, 0.1 M et 1.0 M) ont été examinées. On a émis l’hypothèse que si l’élévation de ΔFosB augmentait la valeur de récompense des récompenses naturelles, la consommation de saccharose devrait être supérieure chez les souris expérimentales par rapport aux témoins.

Résultats et discussion

Les données issues des tests à deux bouteilles se sont révélées les plus instructives et sont donc présentées ici (voir figure 4 ). La consommation d'eau de base (une bouteille) est également indiquée à titre de référence.

 

Figure 4

Apport moyen (± SEM) (ml / 1 hr) d’une plage de concentrations de NaCl (panneaux supérieurs) et de saccharose (panneaux inférieurs) par rapport à dH₂O chez NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Souris de la ligne A avec des taux de ΔFosB normaux (panneaux de gauche) ou élevés (panneaux de droite) ...

Préférence NaCl

Globalement, l'historique d'apprentissage du conditionnement gustatif aversif (CTA) à la solution de NaCl 0.1 M après association avec des doses relativement faibles de LiCl n'a pas empêché l'expression des fonctions de préférence-aversion aux concentrations croissantes de NaCl lors du test de consommation. Chez les souris présentant un ΔFosB normal (panneau supérieur gauche), la consommation des deux plus faibles concentrations de NaCl (0.03 M et 0.1 M) n'a pas différé de celle de l'eau distillée (dH₂O ₎ lors des tests à deux bouteilles ( p > 0,05). La concentration la plus élevée de NaCl (0.3 M), en revanche, a été significativement moins préférée que l'eau distillée ₍ p < 0,0001), ce qui concorde avec le caractère aversif de cette concentration ( Bachmanov, Beauchamp et Tordoff, 2002 ). Chez les souris présentant une expression élevée de ΔFosB (panneau supérieur droit), un profil similaire a été observé avec la concentration de NaCl de 0.3 M ( p < 0,01), indiquant que l'élévation de ΔFosB ne modifiait pas significativement la réponse à ce stimulus aversif. Un profil différent a cependant été observé avec les concentrations plus faibles de NaCl. Plus précisément, les rats présentant une expression élevée de ΔFosB ont montré une préférence pour les concentrations plus faibles de NaCl (0.03 M et 01 M) par rapport à l'eau distillée (dH₂O ₎ lors des tests à deux bouteilles ( p < 0,03). L'élévation de ΔFosB pourrait donc faire basculer la préférence pour les faibles concentrations de NaCl d'une attitude neutre à une attitude préférée.

Saccharose de préférence

Les analyses par test t pour échantillons appariés ont indiqué que chez les souris présentant un ΔFosB normal, la consommation de la plus faible concentration de saccharose (0.01 M) n'était pas significativement différente de celle de l'eau distillée ₍ p = 0,82). En revanche, les concentrations de saccharose de 0.1 M et 1.0 M étaient significativement préférées à l'eau _distillée ( p < 0,0001). Chez les souris présentant un ΔFosB élevé, le saccharose était significativement préféré à l'eau distillée _pour toutes les concentrations testées ( p < 0,02). Ce résultat confirme l'hypothèse selon laquelle l'élévation du ΔFosB accroît la préférence pour les récompenses naturelles.

Discussion générale

Les données présentées dans cet article démontrent qu'une augmentation de ΔFosB dans le striatum est associée à une atténuation de la suppression de la consommation de saccharine induite par la cocaïne. Ce résultat contredit notre hypothèse initiale selon laquelle de telles augmentations devraient faciliter les effets inhibiteurs de la cocaïne. Plus précisément, l'augmentation de ΔFosB accroît la valeur gratifiante des drogues ( Colby et al., 2003 ; Kelz et al., 1999 ), et les animaux présentant un phénotype prédisposant à la dépendance ou ayant des antécédents de traitement chronique à la morphine (deux facteurs induisant une augmentation de ΔFosB) présentent une suppression de la consommation de saccharine induite par la drogue plus importante que les animaux témoins ( Grigson & Freet, 2000 ; Grigson et al., 2001 ). Il est important de noter, cependant, que les sujets des expériences précédentes présentaient non seulement des taux élevés de ΔFosB, mais aussi de multiples adaptations neuronales résultant de l'exposition à des drogues ou d'un phénotype prédisposant à la dépendance ( Nestler, 1995 , 2001b ; Nestler et Aghajanian, 1997 ). Ces adaptations supplémentaires ont sans aucun doute contribué au comportement et constituent un facteur de confusion potentiel lorsqu'on tente d'interpréter le rôle du ΔFosB, en soi, dans la suppression de la consommation de saccharine induite par la drogue. Ce facteur de confusion a été contrôlé dans ces expériences (c'est-à-dire que tous les sujets étaient identiques, à l'exception des taux élevés de ΔFosB), permettant une interprétation plus directe du rôle du ΔFosB dans ce phénomène. Comme indiqué précédemment, les données actuelles démontrent que la suppression de la consommation de saccharine induite par la cocaïne se produit en présence de taux élevés de ΔFosB striatal, mais que cet effet est atténué par rapport aux témoins. L’élévation de ΔFosB dans le striatum sert donc à réduire plutôt qu’à renforcer la suppression de l’absorption de saccharine induite par la cocaïne.

Il existe plusieurs interprétations de l’effet atténué qui peuvent être exclues assez rapidement. Premièrement, il est possible que les élévations de ΔFosB aient diminué la valeur de la cocaïne. Cela semble une explication improbable compte tenu de la littérature abondante reliant le ΔFosB élevé à une augmentation de la valeur de récompense perçue de la cocaïne et d’autres drogues faisant l’abus de drogues (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung et Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Deuxièmement, l'atténuation peut refléter les différences entre les espèces en matière de suppression induite par le médicament et les effets comportementaux de ΔFosB. Encore une fois, la littérature n’appuie pas cette possibilité car les rats et les souris présentent des tendances similaires en ce qui concerne la suppression de la consommation de CS par le médicament (Grigson, 1997; Grigson et Twining, 2002; Risinger et Boyce, 2002) et sensibilisation comportementale par ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Enfin, il est possible que l'élévation de ΔFosB puisse créer un déficit associatif général qui atténuerait la suppression de la prise de saccharine induite par la cocaïne. Cette possibilité semble également peu probable, car les perturbations de cette nature ne se manifestent pas dans l’apprentissage ou la performance du comportement opérant (Colby et al., 2003), et l'acquisition de la CTA induite par LiCl ne différait pas, de manière significative, en fonction de l'expression de ΔFosB dans l'expérience 2. Les souris surexprimant ΔFosB se comportent également normalement dans le labyrinthe d’eau de Morris et à la préférence de l’endroit conditionné (Kelz et al., 1999).

Une interprétation classique des données dans Experiment 1 offre une autre possibilité. En d’autres termes, si la suppression de la consommation de la saccharine induite par la cocaïne était motivée par les propriétés d’un médicament aversif, on pourrait alors en conclure qu’un ΔFosB élevé réduit, au moins en partie, l’impact de ces propriétés d’un médicament aversif. En fait, il est prouvé que les drogues en abus ont des propriétés aversives. Il a été démontré que la cocaïne potentialisait la panique, à la manière des réponses au vol (Blanchard, Kaawaloa, Hebert et Blanchard, 1999) et des comportements défensifs (Blanchard et Blanchard, 1999) Chez la souris. Malgré tout, la plupart des preuves suggèrent que les drogues faisant l’abus suppriment la consommation de CS par des propriétés de médicament valorisantes (Grigson et Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler et Geddes, 2008). Par exemple, les lésions du thalamus gustatif (Grigson, Lyuboslavsky et Tanase, 2000; Reilly et Pritchard, 1996; Scalera, Grigson et Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), boucle thalamocorticol gustative (Geddes, Han et Grigson, 2007) et le cortex insulaire (Geddes, Han, Baldwin, Norgren et Grigson, 2008; Mackey, Keller et van der Kooy, 1986) perturber la suppression d’un signal de saccharine par le saccharose et les médicaments abusifs, mais pas par le LiCl. De même, des souches de rats sélectives démontrent une suppression différentielle pour un médicament d'abus ou du saccharose US, mais pas pour un LiCl US (Glowa, Shaw et Riley, 1994; Grigson et Freet, 2000). Des dissociations similaires ont été démontrées avec des manipulations de l’état de privation (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase et Wheeler, 1999) et chez des rats ayant des antécédents chroniques de morphine (Grigson et al., 2001). De plus, dans les expériences 3 et 2, l'élévation de ΔFosB n'a eu d'effet sur la réponse non conditionnée ni sur la réponse conditionnée à des stimuli aversifs, respectivement. Ainsi, par rapport aux souris normales, les souris avec ΔFosB élevé présentaient une aversion similaire à la puissante solution de 0.3 M NaCl dans l'expérience 3 et une aversion statistiquement similaire à la CS associée à LiCl dans l'expérience 2.

Ces données mises à part, une étude récente a montré que la suppression, induite par la cocaïne, de la consommation d'un stimulus conditionné à base de saccharine est associée à l'apparition d'un état aversif conditionné ( Wheeler et al., 2008 ). Nous supposons que cet état aversif est en grande partie médié par le développement d'un syndrome de sevrage induit par le stimulus ( Grigson et al., 2008 ; Wheeler et al., 2008 ). On pourrait donc envisager que l'augmentation de ΔFosB dans le striatum entraîne une moindre évitement du stimulus associé à la drogue, car celle-ci favorise un syndrome de sevrage moins marqué. Bien que possible, cette conclusion semble difficile à accepter, car chez le rat, une plus grande aversion pour le stimulus conditionné (mesurée par une augmentation de la réactivité gustative aversive) est associée à une augmentation de la sensibilité à la drogue ( Wheeler et al., 2008 ). Ainsi, en suivant ce raisonnement, nous serions contraints de conclure que les souris présentant un ΔFosB élevé sont plus sensibles aux propriétés gratifiantes de la drogue, comme cela a été démontré, mais présentent également moins de dépendance ou de sevrage induits par les stimuli. Cela semble peu probable.

Une explication plus heuristique de l'effet atténué observé dans les données actuelles est que, bien que l'élévation de ΔFosB ait accru les effets gratifiants de la cocaïne chez ces souris, elle a également augmenté la valeur gratifiante perçue de la saccharine. Si ΔFosB augmentait de façon similaire la valeur gratifiante absolue de la saccharine et de la cocaïne, l'augmentation perçue de la valeur gratifiante de la saccharine serait plus importante (comparativement à celle de la cocaïne), conformément à la loi de Weber (c'est-à-dire que la sensibilité à un changement perçu est inversement proportionnelle à l'intensité absolue du stimulus ; Weber, 1846 ). Une telle augmentation de l'appétibilité relative du stimulus conditionné diminuerait la différence relative entre les récompenses et atténuerait l'effet de comparaison des récompenses ( Flaherty Rowan, 1986 ; Flaherty, Turovsky et Krauss, 1994 ). Cette interprétation est par ailleurs étayée par la littérature montrant que l'élévation de ΔFosB accroît la réponse aux récompenses naturelles. Par exemple, l'activité physique ( Werme et al., 2002 ) et la motivation pour les granulés alimentaires ( Olausson et al., 2006 ) augmentent toutes deux avec l'élévation de ΔFosB. De plus, les données obtenues lors de l'expérience 3 démontrent également que l'élévation de ΔFosB accroît la préférence pour le saccharose (0.03 M, 0.1 M et 0.3 M) et pour les faibles concentrations de NaCl (0.01 et 0.1 M) lors de tests à deux bouteilles avec de l'eau.

L'objectif de cette expérience était d'évaluer l'effet d'une augmentation de ΔFosB dans le paradigme de comparaison des récompenses, une procédure censée modéliser la dévaluation des récompenses naturelles induite par les drogues chez les personnes dépendantes ( Grigson, 1997 , 2000 , 2002 ; Grigson & Twining, 2002 ; Grigson et al., 2008 ). La dépendance présente un phénotype comportemental complexe, et de nombreux facteurs interviennent dans son expression comportementale. Cependant, d'après la littérature actuelle, l'augmentation de ΔFosB induite par une exposition chronique aux drogues semble jouer un rôle dans la sensibilisation aux effets gratifiants de la drogue ( Colby et al., 2003 ; Kelz et al., 1999 ) et dans l'augmentation de la recherche de récompenses naturelles ( Olausson et al., 2006 ; Werme et al., 2002 ). Cet article met en lumière l'effet de ΔFosB dans l'interaction de ces récompenses. L'élévation de ΔFosB ne semble pas nécessaire à la dévaluation, induite par la drogue, du stimulus saccharine. En effet, les souris témoins ont réduit leur consommation de saccharine de manière appropriée. Nos données suggèrent plutôt que l'élévation de ΔFosB dans le striatum pourrait s'opposer à ce phénomène en atténuant la différence perçue de valeur de récompense entre les récompenses naturelles et les drogues. Ainsi, les souris présentant ce phénotype pourraient être mieux protégées contre la drogue lorsqu'elles sont confrontées à des récompenses naturelles viables. À l'appui de cette hypothèse, l'accès à la saccharine atténue la réponse dopaminergique du noyau accumbens à l'injection initiale de morphine chez les rats Sprague-Dawley ( Grigson & Hajnal, 2007 ) et un bref accès quotidien à une solution de saccharose appétissante diminue la volonté des rats de travailler pour obtenir de la cocaïne au début de l'acquisition ( Twining, 2007 ). Ainsi, bien que l'élévation de ΔFosB puisse prédisposer les rats et les souris à un comportement de consommation de drogue en l'absence de récompenses alternatives, elle peut protéger le sujet contre ce comportement en présence d'une récompense naturelle alternative viable.

Remerciements

Références