La surexpression de DeltaFosB est associée à une suppression induite par la cocaïne de la prise de saccharine chez la souris. (2009)

ÉTUDE COMPLETE

Behav Neurosci. 2009 avril; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Source

Département des sciences neurologiques et comportementales, Collège de médecine de l'Université d'État de Pennsylvanie, Hershey, PA 17033, États-Unis. [email protected]

Abstrait

Les rongeurs suppriment la consommation de saccharine quand elle est associée à une drogue d'abus (Goudie, Dickins et Thornton, 1978; Risinger et Boyce, 2002). Selon les auteurs, on pense que ce phénomène, appelé comparaison de récompense, est médiatisé par anticipation des propriétés enrichissantes du médicament (PS Grigson, 1997; PS Grigson et CS Freet, 2000). Bien qu'il reste encore beaucoup à apprendre sur les bases neurales de la récompense et de la dépendance, il est connu que la surexpression de ΔFosB est associée à une augmentation de la sensibilisation et de l’incitation au médicament. Compte tenu de ce qui précède, les auteurs ont estimé que la surexpression de ΔFosB devrait également favoriser une plus grande dévaluation induite par le médicament d’une récompense naturelle. Pour tester cette hypothèse, les souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) avec un ΔFosB normal ou surexprimé dans le striatum ont été autorisés à accéder à un signal de saccharine, puis injectés avec une solution saline, 10 mg / kg de cocaïne ou 20 mg / kg de cocaïne. Contrairement à la prévision initiale, la surexpression de ΔFosB était associée à une suppression atténuée de la consommation de saccharine induite par la cocaïne. On fait l'hypothèse que l'élévation de ΔFosB augmente non seulement la valeur de récompense du médicament, mais également celle de la saccharine.

Mots clés: comparaison de récompenses, récompenses naturelles, souris transgéniques, CTA, apport

ΔFosB fait partie de la famille des facteurs de transcription Fos qui a suscité beaucoup d’attention en tant que commutateur moléculaire possible de la plasticité neuronale à long terme observée dans le cadre de la toxicomanie (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot et Self, 2001; Nestler, Kelz et Chen, 1999). ΔFosB peut homodimériser (Jorissen et al., 2007) ou hétérodimériser avec JunD (et dans une moindre mesure, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys et Morgan, 1998) pour former des complexes activateurs protéine-1 (Chen et al., 1995; Curran et Franza, 1988; Nestler et al., 2001). La protéine activatrice-1 se lie alors au site consensus protéine-activateur-1 (TGAC / GTCA) pour promouvoir ou inhiber la transcription de divers gènes, y compris, mais sans s'y limiter, la dynorphine, la sous-unité du récepteur de glutamate de l'AMPA, GluR2, la kinase dépendante de la cycline 5 et le facteur nucléaire kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu et Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu et Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner et Verma, 1991). Dans le noyau accumbens, l’élévation de ΔFosB inhibe la transcription de la dynorphine (McClung et al., 2004, mais voir Andersson, Westin et Cenci, 2003) mais favorise la transcription de GluR2 (Kelz et Nestler, 2000), la kinase 5 dépendante des cyclines (McClung et Nestler, 2003) et le facteur nucléaire kappa B (Ang et al., 2001). Il a été démontré que la manipulation de plusieurs de ces gènes (et / ou de leurs produits) influait sur la sensibilité aux drogues. Par exemple, la surexpression de GluR2 par transfert de gène à médiation virale chez le rat, ou le blocage de la dynorphine par l’antagoniste du récepteur κ nor-BNI chez la souris, augmente les effets bénéfiques de la cocaïne et de la morphine, respectivement (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Un certain nombre de facteurs peuvent augmenter le ΔFosB dans le cerveau et l'élévation peut être spécifique à une région. Le stress chronique, les antipsychotiques et les drogues d'abus élèvent tous le ΔFosB dans le striatum dorsal (caudé – putamen) et ventral (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Dans le striatum ventral (c'est-à-dire le noyau accumbens), cependant, chacun de ces facteurs élève différemment le ΔFosB dans des types de cellules spécifiques. Par exemple, un stress chronique élève ΔFosB dans les sous-ensembles dynorphine + / substance P + et enképhaline + de neurones à dopamine épineux moyens dans le striatum ventral (Perrotti et al., 2004). Les antipsychotiques élèvent le ΔFosB dans les neurones enképhaline + dopamine du striatum ventral (Atkins et al., 1999; Hiroi et Graybiel, 1996), et les drogues d'abus élèvent le ΔFosB dans les neurones à dynorphine + / substance P + du striatum ventral (Moratalla, Elibol, Vallejo et Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola et Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). C’est ce dernier motif d’expression ΔFosB dans le striatum dorsal et dans les neurones dopaminergiques dynorphine + / substance P + du noyau accumbens que nous appelons expression «striatale» dans cet article car c’est ce motif d’expression qui concerne plus particulièrement les récompenses naturelles, les abus de drogues et la toxicomanie (Colby, Whisler, Steffen, Nestler et Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), et c’est ce schéma d’expression trouvé chez les souris transgéniques utilisées dans nos études (Kelz et al., 1999).

Fait intéressant, l’élévation de ΔFosB par la consommation de drogues nécessite une exposition chronique plutôt qu’une exposition aiguë (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye et Nestler, 1996). Ainsi, bien que l'exposition aiguë aux médicaments augmente rapidement de nombreuses protéines de la famille Fos dans le striatum, telles que c-Fos et FosB (Daunais et McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman et Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock et Uhl, 1993; Sheng et Greenberg, 1990), il n'y a qu'une très faible augmentation de ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Cependant, une fois généré, ΔFosB est relativement stable et a une demi-vie in vivo supérieure à 1 par semaine par rapport à 10 – 12 hr pour les autres protéines Fos (Chen et al., 1997). Cette stabilité permet l’accumulation lente de ΔFosB lors d’une exposition chronique au médicament. En comparaison, les autres protéines Fos démontrent une réponse désensibilisée dans le temps (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). L'exposition chronique aux médicaments permet donc à ΔFosB d'atteindre des niveaux auxquels il peut affecter l'expression des gènes et devenir pertinent sur le plan comportemental.

De plus en plus de publications démontrent que l'élévation de ΔFosB augmente la valeur de récompense perçue des drogues d'abus. Par exemple, la préférence pour les localisations associées au médicament, modélisée par la préférence de lieu conditionné, est augmentée chez les souris présentant un ΔFosB élevé dans le striatum (Kelz et al., 1999). L’acquisition et le maintien du comportement de prise de médicament, ainsi que la motivation à en prendre, sont également augmentés chez les souris présentant un ΔFosB élevé (Colby et al., 2003). Bien que des progrès aient été réalisés dans la compréhension des effets de ΔFosB sur de nombreux aspects de la toxicomanie, un des domaines qui n’a pas été étudié est l’effet de ΔFosB sur la dévaluation induite par la drogue des avantages naturels. Chez l’homme, ce phénomène se manifeste par une diminution de la motivation au travail, des amis, de la famille et des gains monétaires (par exemple, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell et Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Nos données suggèrent que cette conséquence dévastatrice de la dépendance chez l’homme peut être modélisée chez les rongeurs en utilisant le paradigme de la comparaison des récompenses (Grigson et Twining, 2002). Dans ce paradigme, l’accès à une drogue abusive, telle que la morphine ou la cocaïne, est suivi par un indice de saccharine acceptable au goût. Dans ces circonstances, les rats et les souris évitent d’avoir recours au signal gustatif en prévision de l’administration du médicament (Grigson, 1997; Grigson et Twining, 2002; Risinger et Boyce, 2002). Selon l’hypothèse de comparaison des récompenses, l’absorption d’un signal de récompense naturel est évitée après une association avec une drogue, au moins initialement (voir Wheeler et al., 2008), car la valeur du stimulus gustatif est minime par rapport aux puissantes propriétés de récompense du médicament (Grigson, 1997). Ce point de vue diffère du compte rendu de longue date de l'aversion pour le goût du goût du goût (CTA), autrement dit de celui qui suggère que les rats évitent de consommer le signal gustatif car il prédit des propriétés aversives du médicament (Nachman, Lester et Le Magnen, 1970; Riley et Tuck, 1985).

Si l'hypothèse de comparaison des récompenses est correcte, toute condition ou circonstance qui augmente la valeur perçue de la récompense du médicament doit permettre d'éviter davantage le signal de moindre importance pour la saccharine. En conséquence, les rats Lewis sensibles au médicament évitent plus facilement un signal de saccharine après les associations saccharine-cocaïne que les rats Fischer moins sensibles (Grigson et Freet, 2000). Les rats Sprague-Dawley évitent également davantage les signaux gustatifs associés à la cocaïne ou au saccharose après des antécédents de traitement chronique à la morphine (Grigson, Wheeler, Wheeler et Ballard, 2001). Il est intéressant de noter que les rats Lewis et les rats Sprague – Dawley, naïfs d’alcool et ayant des antécédents de traitement chronique à la morphine, ont un ΔFosB élevé dans le noyau accumbens (Haile, Hiroi, Nestler et Kosten, 2001; Nye et Nestler, 1996). L'expérience 1 examine plus directement le rôle de ΔFosB dans la suppression induite par le médicament de la consommation de stimulus conditionnel (SC) en évaluant la suppression induite par la cocaïne de la consommation d'un signal de saccharine chez la souris qui surexprime ce facteur de transcription dans le striatum.

Expérience 1

Des études antérieures ont montré que les souris suppriment l’absorption d’un signal gustatif lorsqu’elles sont associées à un médicament abusif de la même manière que chez le rat (Risinger et Boyce, 2002; Schroy, 2006). Tout comme les études sur des rats, ces études ont utilisé un accès restreint à l'eau et une solution préférée de 0.15% saccharine en tant que CS (Bachmanov, Tordoff et Beauchamp, 2001; Tordoff et Bachmanov, 2003). Dans ces expériences, l'absorption d'un signal de saccharine était supprimée lorsque l'accès à la saccharine était suivi par l'injection de 10 mg / kg de cocaïne (chez les souris DBA / 2) ou de 20 mg / kg de cocaïne (chez les souris DBA / 2 et C57BL / 6) ) cocaïne (Risinger et Boyce, 2002; Schroy, 2006). Par conséquent, l’expérience 1 a évalué la suppression de la prise d’un indice de saccharine 0.15 en association avec une solution saline, 10 mg / kg cocaïne ou 20 mg / kg cocaïne chez des souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A privées d’eau. Ces souris transgéniques adultes (fond SJL × C57BL / 6) présentent une surexpression sélective de ΔFosB dans le striatum lors du retrait de la doxycycline de l’eau (Chen et al., 1998). Sur la base des données obtenues chez le rat, nous avons émis l’hypothèse que l’élévation de ΔFosB chez ces souris augmenterait les effets gratifiants du médicament et faciliterait ainsi la suppression de la prise de la saccharine induite par le médicament par rapport aux témoins normaux de ΔFosB.

Méthodologie

Sujets

Les sujets étaient des souris bitransgéniques de la ligne A NSE-tTA × TetOp-AFFB 60 mâles. Les souris ont été générées par l'animalerie du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas à Dallas (Texas) et maintenues à 100 μg de doxycycline / ml dans de l'eau potable. Cette approche maintient la répression totale de l'expression de ΔFosB transgénique et permet ainsi un développement normal (comme décrit dans Chen et al., 1998). Les souris ont ensuite été expédiées à l'animalerie du College of Medicine de la Pennsylvania State University à Hershey (Pennsylvanie) et mises en quarantaine pendant plusieurs mois (toutes les souris ont été maintenues sous doxycycline pendant leur transport et pendant la quarantaine). À la sortie de quarantaine, la moitié des souris (n = 30), la doxycycline a été retirée et la surexpression de ΔFosB a pu se poursuivre pendant les semaines 8 avant le test, temps nécessaire pour une action maximale de ΔFosB (McClung et Nestler, 2003). Le reste des souris (n = 30) est resté sur la doxycycline pendant la durée des études. Les souris pesaient entre 31.2 g et 45.0 g au début de l’expérimentation et étaient logées individuellement dans des cages en plastique transparent de type standard, dans un établissement de soins pour animaux à température contrôlée (21 ° C) avec un cycle clair-obscur 12-hr à 7: 00 am). Toutes les manipulations expérimentales ont été effectuées 2 heure (9: 00 am) et 7 heure (2: 00 pm) dans la phase claire du cycle. Les souris ont été maintenues avec un accès libre à un régime alimentaire sec pour rongeurs Harlan Teklad (W) 8604 et à de l'eau, sauf indication contraire.

Appareil

Toutes les manipulations expérimentales ont été effectuées dans les cages domestiques. Des pipettes graduées modifiées de Mohr ont été utilisées pour fournir du DH2Accès O et saccharine. Les pipettes ont été converties en cylindres de verre en retirant les extrémités coniques. Un bouchon en caoutchouc avec un bec en acier inoxydable inséré au centre a ensuite été placé dans la partie inférieure du cylindre et un bouchon en caoutchouc similaire (moins le bec) a scellé le haut du cylindre. Prise de DH2O et la saccharine ont été enregistrés dans 1 / 10 ml.

Procédure

Tous les sujets ont été pesés une fois par jour pendant toute la durée de l'étude. Après la mise en quarantaine et comme décrit précédemment, les souris à surexpression de ΔFosB (n = 30) ont été retirés de 100, µg / ml de doxycycline. Ces souris ont reçu une DH sans mélange2O pour le reste de l'étude et l'autre moitié des souris (n = 30), les groupes normaux ΔFosB, ont continué avec la doxycycline. Après 8 semaines de surexpression de ΔFosB, la consommation d’eau de base a été évaluée. Pour les mesures de base, toutes les souris ont été placées sur un calendrier de privation d’eau comprenant l’accès à dH2O (avec ou sans doxycycline selon le groupe de traitement) pour 1 heures à partir de 9: 00 am et pour 2 heures à partir de 2: 00 pm. La prise de référence et le poids corporel ont été enregistrés pour la semaine 1. Au cours des tests, toutes les souris ont reçu 1 h à 0.15% saccharine le matin, immédiatement après une injection intraperitoneale de solution saline (n = 10 / cellule), 10 mg / kg de cocaïne (n = 10 / cellule), ou 20 mg / kg de cocaïne (n = 10 / cellule). Des associations goût / médicament ont été observées toutes les heures 48 pendant cinq essais. Pour maintenir l’hydratation, tous les sujets ont reçu un accès 2 hr à dH2O ou 100 μg / ml de doxycycline chaque après-midi et 1 heure d'accès à dH2O ou 100 μg / ml de doxycycline chaque matin entre les essais de conditionnement, comme spécifié par l’affectation de groupe. La saccharine a été obtenue de la Sigma Chemical Company, à St. Louis, dans le Missouri, et le chlorhydrate de cocaïne a été fourni par le National Institute on Drug Abuse. La solution de saccharine a été présentée à la température ambiante.

Résultats et discussion

Prise de CS

L'apport et le poids corporel ont été analysés à l'aide d'analyses factorielles mixtes 2 × 3 × 5 de variances (ANOVA) variables (traitement normal ou surexpression de ΔFosB), d'un médicament (solution saline, 10 mg / kg cocaïne ou 20 mg / kg cocaïne), et essais (1 – 5). Des tests post-hoc ont été effectués, le cas échéant, en utilisant des tests de Neuman-Keuls avec un alpha de .05. Observation de Figure 1 montre que la surexpression de ΔFosB dans le striatum est associée à une réduction plutôt qu'à une augmentation de la suppression induite par la cocaïne de l'absorption de la saccharine.

Figure 1 

Apport moyen (± SEM) (ml / 1 heure) de 0.15% saccharine après cinq appariements avec l’injection intrapéritonéale de solution saline, de 10 mg / kg de cocaïne ou de 20 mg / kg de cocaïne chez la souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A normal (panneau de gauche) ou surélevé ...

Cette observation a été étayée par une analyse post-hoc d’une interaction significative Traitement × Médicament × Essais, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Plus précisément, les résultats des tests post hoc de Newman – Keuls ont montré que, bien que la dose de 10 mg / kg de cocaïne n'ait pas permis de réduire la consommation de CS dans les deux groupes de traitement (p > 05), la dose de 20 mg / kg était moins efficace chez les souris présentant une expression élevée de ΔFosB (voir Figure 1, panneau de droite). En d’autres termes, bien que le traitement avec la dose de cocaïne mg / kg 20 ait significativement réduit la consommation de la saccharine par rapport aux témoins traités avec la solution saline de chaque groupe recevant l’essai 2 – 5 (ps <05), les souris avec une expression élevée de ΔFosB ont consommé significativement plus du signal de saccharine associé à la cocaïne à 20 mg / kg que les témoins normaux. Ce modèle de comportement était significatif dans les essais 3 à 5 ( ps <05).

Poids

Ni la surexpression de ΔFosB dans le striatum ni l’exposition au médicament n’ont significativement altéré le poids corporel. Cette conclusion était corroborée par un effet principal non significatif du traitement, F <1, ou médicament, F(2, 53) = 1.07, p = .35. L’effet principal des essais était significatif, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, indiquant que le poids corporel a changé au fil des essais successifs. Enfin, bien que l'ANOVA à 2 × 3 × 6 mesures répétées ait révélé une interaction traitement × médicament × essais, F(10, 265) = 4.35, p <01, les résultats des tests post hoc n'étaient pas remarquables.

Consommation d'eau du matin

Consommation matinale de DH2O (ml / h) les jours entre les essais de conditionnement (valeur initiale, essais W1-W4) est présenté dans Figure 2 (panneaux en haut à gauche et à droite).

Figure 2 

Apport moyen (± SEM) de DH2O le matin (ml / 1 hr; panneaux supérieurs) et l'après-midi (ml / 2 hr; panneaux inférieurs) chez des souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Ligne A présentant des niveaux de ΔFosB normaux (panneaux de gauche) ou élevés (panneaux de droite) dans le striatum ...

Une ANOVA factorielle mixte 2 × 3 × 5 a révélé que ni la surexpression de ΔFosB dans le striatum ni l’exposition au médicament n’altéraient de manière significative le dH matinal.2Apport en O indiqué par une interaction non significative Traitement × Médicament × Essais (F <1). De plus, ni l'effet principal du traitement, F <1, ou médicament, F(2, 53) = 2.55, p = .09, ni l’interaction Traitement × Médicament, F(8, 212) = 1.57, p = .14, était statistiquement significatif.

Prise d'eau en après-midi

Prise de DH2O pour la période d'accès 2-h l'après-midi pour tous les essais est présenté dans Figure 2 (panneaux en bas à gauche et à droite). L’effet principal du traitement n’était pas significatif (F <1), suggérant que la surexpression de ΔFosB n'a pas affecté le dH de l'après-midi2O prise globale. L’effet principal du médicament a cependant atteint une signification statistique, F(2, 53) = 7.95, p <.001, tout comme l'interaction Traitement × Médicament × Essais, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Des tests post hoc de cette ANOVA à trois voies ont révélé cet après-midi dH2La consommation de O dans les groupes 10 mg / kg cocaïne ne différait pas significativement de celle des témoins salins (ps> .05). Cependant, l'après-midi dH2La consommation d’O a été significativement augmentée dans les groupes mg / kg de 20 par rapport à leurs témoins salins, et cet effet a été significatif lors d’essais de conditionnement dans lesquels des souris avaient évité d’absorber le signal de saccharine le matin (c’est-à-dire les essais 3, 4 et 5 chez la souris). avec ΔFosB normal et les essais 4 et 5 chez des souris avec ΔFosB élevé, ps <05).

Expérience 2

Les résultats obtenus dans l'expérience 1 sont opposés à ceux prédits sur la base de données précédemment publiées. Les souris présentant une expression élevée de ΔFosB manifestaient moins, plutôt que davantage, d'éviter un signal de saccharine après des couples répétés saccharine-cocaïne. Il existe un certain nombre d'explications possibles pour ces données. Le plus évident, d'après la littérature, est que ce paradigme est sensible aux propriétés aversives plutôt que gratifiantes des médicaments (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Un ΔFosB élevé peut donc non seulement augmenter la réactivité aux propriétés du médicament, mais également diminuer la réactivité aux propriétés du médicament aversif. Si tel est le cas, on peut également s'attendre à ce que les souris présentant un ΔFosB élevé présentent des CTA plus petites induites par LiCl que les souris présentant une expression normale de ΔFosB. Pour tester cette hypothèse, les mêmes souris ont été soumises à un paradigme standard d'aversion gustative: elles ont reçu 1 hr un accès à une nouvelle solution de 0.1 M NaCl et, immédiatement après, ont été injectées par une solution saline, 0.018 M LiCl ou 0.036 M LiCl.

Méthodologie

Sujets

Les sujets étaient des souris 58 (29 surexprimées ΔFosB et 29 normal ΔFosB) mâles NSE-tTA × TetOp-ΔFosB utilisées dans l’expérience 1. Les souris ont été contrebalancées pour répartir uniformément les expériences antérieures de saccharine – solution saline ou de saccharine – cocaïne entre les groupes. Au moment des tests, les souris du groupe expérimental présentaient une surexpression de ΔFosB dans le striatum pendant environ 17 semaines et toutes les souris pesaient entre 31.7 et 50.2 au début de l’expérience. Ils ont été logés individuellement et entretenus comme décrit ci-dessus.

Appareil

L'appareil était le même que celui décrit dans l'expérience 1.

Procédure

Tous les sujets ont été pesés une fois par jour pendant toute la durée de l'étude. Pour les mesures de base, toutes les souris ont été placées dans le programme de privation d'eau décrit ci-dessus (1 hr et 2 pm), avec ou sans doxycycline, conformément à l'attribution de groupe. L'apport de base et le poids corporel ont été enregistrés pendant la semaine 1. Au cours des tests, toutes les souris ont reçu 1 h à 0.1 M NaCl dans la matinée, suivie immédiatement d’une injection intrapéritonéale de solution saline (n = 9 / cell), 0.018 M LiCl (n = 10 / cell), ou 0.036 M LiCl (n = 10 / cellule). Chez le rat, l’effet suppresseur d’une dose de LiCl de 0.009 M a été comparé à celui d’une dose de cocaïne de 10 en mg / kg (Grigson, 1997). Cependant, compte tenu de l'expérience antérieure des souris dans l'expérience 1 et des preuves montrant qu'une telle expérience antérieure peut retarder le développement et / ou l'expression d'une association ultérieure de stimulus non conditionné par CS (US) (Twining et al., 2005), nous avons utilisé des doses légèrement supérieures de LiCl (0.018 M et 0.036 M). Des associations goût / médicament ont été observées toutes les heures 48 pendant cinq essais. Tous les sujets ont reçu un accès 2 à DH2O ou 100 μg / ml de doxycycline chaque après-midi et 1 heure d'accès à dH2O ou 100 μg / ml de doxycycline chaque matin entre les essais de conditionnement. NaCl a été obtenu auprès de Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; Le LiCl a été obtenu auprès de la Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. La solution de NaCl a été présentée à la température ambiante.

Résultats et discussion

Prise de CS

La consommation a été analysée en utilisant une ANOVA factorielle mixte 2 × 3 × 5 (traitement normal versus surexpression de ΔFosB), un médicament (solution saline, 0.018 M LiCl ou 0.036 M LiCl) et des essais (1 – 5). Des tests post-hoc ont été réalisés, le cas échéant, en utilisant des tests de Neuman – Keuls avec un alpha de .05. L’effet de la surexpression de ΔFosB sur l’apprentissage du LiCl CTA est présenté dans Figure 3.

Figure 3 

Apport moyen (± SEM) (ml / 1 heure) de 0.1 M NaCl après cinq appariements avec l’injection intrapéritonéale de solution saline, de 0.018 M LiCl ou de 0.036 M LiCl chez des souris NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A avec une normale (panneau de gauche) ) ou surélevé (panneau de droite) ...

Les résultats de l’ANOVA ont révélé une interaction médicamenteuse × essais significative, F(8, 204) = 5.08, p <.001, montrant que toutes les souris, quelle que soit l'expression de ΔFosB, évitaient l'ingestion de NaCl CS qui avait été apparié avec l'agent induisant la maladie LiCl par rapport aux sujets traités avec une solution saline. Contrairement aux données sur la cocaïne décrites ci-dessus, l'ANOVA à trois facteurs n'a pas approché la signification statistique (F <1). De plus, il n'y avait aucun effet significatif du traitement (c.-à-d. Doxy ou eau; F <1), interaction traitement × essai (F <1) ou Traitement × Interaction médicamenteuse (F <1). Même ainsi, l'observation des données présentées dans Figure 3 suggère que l'effet suppresseur de LiCl, comme celui de la cocaïne, aurait pu être plus faible chez les souris ΔFosB surexprimant. Ainsi, nous avons réanalysé les groupes de traitement séparément en utilisant une ANOVA factorielle mixte 3 × 5, avec divers médicaments et essais cliniques. Les résultats de ces ANOVA ont confirmé une interaction médicamenteuse × essais significative à la fois F(8, 100) = 3.48, p <.001, et les surexprimés, F(8, 108) = 2.19, p <033, souris AFosB. Les tests post hoc ont montré une réduction significative de l'apport en CS par la dose plus élevée de LiCl sur les essais 3 à 5 pour les souris normales et sur les essais 3 et 4 pour les souris surexprimant (ps <05).

Malgré une taille d'échantillon relativement élevée, les données sur LiCl sont plus variables que les données sur la cocaïne dans l'expérience 1. La variabilité montrée dans Figure 3 probablement liée aux antécédents de traitement au sérum physiologique ou à la cocaïne dans l'expérience 1. Afin de tester cette hypothèse, nous avons analysé à nouveau les données CTA LiCl en utilisant une ANOVA factorielle mixte 2 × 2 × 3 × 5 (antécédents variables (solution saline versus cocaïne), médicament (solution saline contre surexpression de ΔFosB), médicament (solution saline, 0.018) M LiCl ou 0.036 M LiCl) et essais (1 – 5). Par souci de simplicité, les antécédents de cocaïne reflétaient une moyenne des données de souris ayant des antécédents d’expérience avec la dose de 10 en mg / kg et la dose de 20 en mg / kg de cocaïne. Semblable aux résultats de l'analyse initiale, l'interaction à quatre voies n'a pas non plus atteint la signification statistique, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Des antécédents d’appariement saccharine – solution saline ou saccharine – cocaïne contribuent donc probablement à la variabilité des données, mais l’impact n’est pas uniforme et l’inclusion du facteur antécédents n’est pas utile pour révéler des différences statistiquement significatives dans l’ampleur du facteur LiCl. CTA induite entre les souris normales ΔFosB et les souris présentant une surexpression de ΔFosB. En résumé, LiCl supprime la consommation de NaCl CS et, bien que les souris surexprimantes ΔFosB aient tendance à avoir un effet légèrement diminué, la différence entre les groupes de traitement n’a pas approché la signification statistique.

Pris ensemble, les résultats des expériences 1 et 2 montrent que les souris ayant un ΔFosB élevé consomment significativement plus de sac charin CS après les appariements saccharine – cocaïne et ont tendance à consommer plus de NaCl CS après appariement NaCL – LiCl. La tendance à consommer davantage de CS associés au médicament (en particulier dans l'expérience 1) peut être le résultat d'une augmentation de la sensibilité aux propriétés valorisantes de la saccharine et / ou du CS NaCl, car on sait que des niveaux élevés de ΔFosB sont associés à une augmentation de la réactivité à d'autres avantages naturels tels que les granulés alimentaires (Olausson et al., 2006) et la roue en marche (Werme et al. 2002). L'expérience 3 vérifie si ces souris présentant des taux striataux élevés de ΔFosB répondent mieux aux propriétés valorisantes d'une gamme de concentrations de saccharose et de sel lors de tests de consommation de deux bouteilles avec de l'eau.

Expérience 3

L’expérience 3 a été conçue pour examiner l’hypothèse selon laquelle la suppression réduite de la prise de CS par les souris ΔFosB surexprimées dans l’expérience 1 était le résultat de l’augmentation de la valeur de récompense perçue non seulement de la drogue d’abus, mais également de la récompense naturelle de récompense de la saccharine. Pour évaluer cette hypothèse, nous avons utilisé des tests de consommation d'une et de deux bouteilles pour examiner l'effet de la surexpression de ΔFosB sur la consommation d'un stimulus gratifiant (sucrose). De plus, étant donné la tendance chez ces souris à surconsommer le NaCl CS après les appariements NaCl-LiCl de l'expérience 2, nous avons également utilisé des tests de consommation à un et deux flacons pour examiner l'effet de la concentration élevée de ΔFosB sur la prise d'une gamme de concentrations de plus de solutions «neutres» de NaCl. Trois concentrations de NaCl (0.03 M, 0.1 M et 0.3 M) et de saccharose (0.01 M, 0.1 M et 1.0 M) ont été examinées. On a émis l’hypothèse que si l’élévation de ΔFosB augmentait la valeur de récompense des récompenses naturelles, la consommation de saccharose devrait être supérieure chez les souris expérimentales par rapport aux témoins.

Méthodologie

Sujets

Les sujets étaient des souris 28 (14 surexprimées ΔFosB et 14 normal ΔFosB) mâles NSE-tTA × TetOp-ΔFosB utilisées dans l’expérience 1. Au moment des tests, les souris du groupe expérimental avaient une surexpression de ΔFosB dans le striatum pendant approximativement 25 semaines. De plus, les souris avaient déjà utilisé des associations de saccharine et de saccharose dans une expérience de contraste anticipé infructueuse (les paramètres qui prennent en charge le contraste anticipé chez les souris sont toujours à l'étude). Les souris pesaient entre 31.5 et 54.5 g au début de l'expérience. Ils ont été logés et entretenus comme décrit précédemment.

Appareil

L'appareil était le même que celui décrit dans l'expérience 1.

Procédure

Tous les sujets ont été pesés une fois par jour. Au cours de la période d’accoutumance aux jours 4, chaque souris a reçu un accès 1 hr à dH2O le matin et accès 2 dans l’après-midi. Tout au long de l'expérience, des souris présentant un ΔFosB élevé (n = 14) a reçu dH2O à réhydrater chaque après-midi et souris avec ΔFosB normal (n = 14) a reçu 100 en µg / ml de doxycycline. Trois concentrations de NaCl (0.03 M, 0.1 M et 0.3 M) et de saccharose (0.01 M, 0.1 M et 1.0 M) ont été utilisées comme agents de saveur. Chaque concentration a été présentée aux souris pendant la période 1-h du matin pendant des jours consécutifs 3. Les premiers jours de 2 étaient des présentations d’une seule bouteille du savant et la 3rd day consistait en une présentation de deux bouteilles du savant et de dH2O. La position des flacons était équilibrée, à gauche et à droite, au sein de groupes et lors de sessions de test de deux flacons. Les solutions ont été présentées dans un ordre croissant et la consommation de NaCl a été testée avant le saccharose. Deux dh2Des essais portant uniquement sur O ont été réalisés entre NaCl et le saccharose. L'absorption a été mesurée chaque jour au 1 / 10 ml le plus proche.

L'analyse des données

Les données ont été analysées en utilisant t tests avec un alpha de .05.

Résultats et discussion

Les données des tests de deux bouteilles étaient très informatives et sont donc présentées ici (voir Figure 4). La consommation d'eau d'une bouteille de base est également indiquée comme point de référence.

Figure 4 

Apport moyen (± SEM) (ml / 1 hr) d’une plage de concentrations de NaCl (panneaux supérieurs) et de saccharose (panneaux inférieurs) par rapport à dH2O chez NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Souris de la ligne A avec des taux de ΔFosB normaux (panneaux de gauche) ou élevés (panneaux de droite) ...

Préférence NaCl

Dans l’ensemble, l’historique de l’apprentissage de la solution de NaCl 0.1 M par le CTA après appariement avec des doses relativement faibles de LiCl n’a pas empêché l’expression de fonctions d’aversion pour les préférences à des concentrations croissantes de NaCl lors de l’essai d’admission. Chez les souris ayant un ΔFosB normal (en haut à gauche), la consommation des deux concentrations les plus faibles de NaCl (0.03 M et 0.1 M) ne différait pas de la consommation de dH2O dans les tests de deux bouteilles (ps> .05). La concentration la plus élevée de NaCl (0.3 M), cependant, était significativement moins préférée que dH2O (p <.0001), compatible avec le caractère aversif de cette concentration (Bachmanov, Beauchamp et Tordoff, 2002). Chez les souris avec ΔFosB élevé (en haut à droite), une tendance similaire était évidente avec la concentration de NaCl de 0.3 M (p <.01), indiquant que l'élévation de ΔFosB n'a pas modifié de manière significative la réponse à ce stimulus aversif. Un schéma différent, cependant, s'est produit avec les concentrations plus faibles de NaCl. Plus précisément, les rats avec une expression élevée de ΔFosB ont montré une préférence pour les concentrations inférieures de 0.03 M et 0.1 M de NaCl par rapport à dH2O dans les tests de deux bouteilles (ps <.03). L'élévation de AFosB peut alors déplacer la préférence pour des concentrations plus faibles de NaCl de neutre à préféré.

Saccharose de préférence

Analyses utilisant t les tests pour les échantillons dépendants ont indiqué que chez les souris avec ΔFosB normal, la consommation de la plus faible concentration de saccharose (0.01 M) n'était pas significativement différente de celle de dH2O (p = .82). En revanche, les concentrations de saccharose 0.1 M et 1.0 M ont été nettement préférées à la dH2O (ps <.0001). Chez les souris avec un ΔFosB élevé, le saccharose a été significativement préféré au dH2O sur toutes les concentrations testées (ps <02). Cette découverte étaye la conclusion selon laquelle l'élévation de ΔFosB augmente la préférence pour les récompenses naturelles.

Discussion générale

Les données de cet article démontrent que l’élévation de ΔFosB dans le striatum est associée à une suppression atténuée de l’apport en saccharine induite par la cocaïne. Cette constatation va à l'encontre de notre prédiction initiale selon laquelle de telles élévations devraient faciliter les effets suppresseurs de la cocaïne. Plus précisément, l’élévation de ΔFosB augmente la valeur gratifiante des drogues d’abus (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), et les animaux ayant un phénotype prédisposé à la dépendance ou ayant déjà subi un traitement par la morphine chronique (qui produisent tous deux une élévation de ΔFosB) démontrent une suppression plus importante de la prise de saccharine induite par le médicament par rapport aux témoins (Grigson et Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Cependant, il est important de noter que, dans les expériences précédentes, les sujets présentaient non seulement un ΔFosB élevé, mais aussi une myriade d’adaptations neuronales résultant de l’exposition à des drogues ou à un phénotype prédisposant à la dépendance (Nestler, 1995, 2001b; Nestler et Aghajanian, 1997). Ces adaptations supplémentaires ont sans aucun doute contribué au comportement et présentent un risque de confusion lorsqu’on tente d’interpréter le rôle de ΔFosB, en soi, dans la suppression de la prise de CS par le médicament. Cette confusion a été contrôlée dans ces expériences (c'est-à-dire que tous les sujets étaient les mêmes à l'exception des élévations de ΔFosB), permettant une interprétation plus directe du rôle de ΔFosB dans le phénomène. Comme indiqué ci-dessus, les données actuelles démontrent que la suppression de l'apport de saccharine induite par la cocaïne se produit en présence d'un ΔFosB striatal élevé, mais l'effet est atténué par rapport aux témoins. L'élévation de ΔFosB dans le striatum sert donc à réduire plutôt qu'à améliorer la suppression de la consommation de saccharine induite par la cocaïne.

Il existe plusieurs interprétations de l’effet atténué qui peuvent être exclues assez rapidement. Premièrement, il est possible que les élévations de ΔFosB aient diminué la valeur de la cocaïne. Cela semble une explication improbable compte tenu de la littérature abondante reliant le ΔFosB élevé à une augmentation de la valeur de récompense perçue de la cocaïne et d’autres drogues faisant l’abus de drogues (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung et Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Deuxièmement, l'atténuation peut refléter les différences entre les espèces en matière de suppression induite par le médicament et les effets comportementaux de ΔFosB. Encore une fois, la littérature n’appuie pas cette possibilité car les rats et les souris présentent des tendances similaires en ce qui concerne la suppression de la consommation de CS par le médicament (Grigson, 1997; Grigson et Twining, 2002; Risinger et Boyce, 2002) et sensibilisation comportementale par ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Enfin, il est possible que l'élévation de ΔFosB puisse créer un déficit associatif général qui atténuerait la suppression de la prise de saccharine induite par la cocaïne. Cette possibilité semble également peu probable, car les perturbations de cette nature ne se manifestent pas dans l’apprentissage ou la performance du comportement opérant (Colby et al., 2003), et l'acquisition de la CTA induite par LiCl ne différait pas, de manière significative, en fonction de l'expression de ΔFosB dans l'expérience 2. Les souris surexprimant ΔFosB se comportent également normalement dans le labyrinthe d’eau de Morris et à la préférence de l’endroit conditionné (Kelz et al., 1999).

Une interprétation classique des données dans Experiment 1 offre une autre possibilité. En d’autres termes, si la suppression de la consommation de la saccharine induite par la cocaïne était motivée par les propriétés d’un médicament aversif, on pourrait alors en conclure qu’un ΔFosB élevé réduit, au moins en partie, l’impact de ces propriétés d’un médicament aversif. En fait, il est prouvé que les drogues en abus ont des propriétés aversives. Il a été démontré que la cocaïne potentialisait la panique, à la manière des réponses au vol (Blanchard, Kaawaloa, Hebert et Blanchard, 1999) et des comportements défensifs (Blanchard et Blanchard, 1999) Chez la souris. Malgré tout, la plupart des preuves suggèrent que les drogues faisant l’abus suppriment la consommation de CS par des propriétés de médicament valorisantes (Grigson et Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler et Geddes, 2008). Par exemple, les lésions du thalamus gustatif (Grigson, Lyuboslavsky et Tanase, 2000; Reilly et Pritchard, 1996; Scalera, Grigson et Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), boucle thalamocorticol gustative (Geddes, Han et Grigson, 2007) et le cortex insulaire (Geddes, Han, Baldwin, Norgren et Grigson, 2008; Mackey, Keller et van der Kooy, 1986) perturber la suppression d’un signal de saccharine par le saccharose et les médicaments abusifs, mais pas par le LiCl. De même, des souches de rats sélectives démontrent une suppression différentielle pour un médicament d'abus ou du saccharose US, mais pas pour un LiCl US (Glowa, Shaw et Riley, 1994; Grigson et Freet, 2000). Des dissociations similaires ont été démontrées avec des manipulations de l’état de privation (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase et Wheeler, 1999) et chez des rats ayant des antécédents chroniques de morphine (Grigson et al., 2001). De plus, dans les expériences 3 et 2, l'élévation de ΔFosB n'a eu d'effet sur la réponse non conditionnée ni sur la réponse conditionnée à des stimuli aversifs, respectivement. Ainsi, par rapport aux souris normales, les souris avec ΔFosB élevé présentaient une aversion similaire à la puissante solution de 0.3 M NaCl dans l'expérience 3 et une aversion statistiquement similaire à la CS associée à LiCl dans l'expérience 2.

Ces preuves mises à part, dans une étude récente, nous avons obtenu la preuve que la suppression de la consommation d'un signal de saccharine induite par la cocaïne est associée à l'apparition d'un état d'aversion conditionné (Wheeler et al., 2008). Nous émettons l’hypothèse que l’état d’aversion dépend en grande partie du développement du sevrage induit par la réplique (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). On pourrait alors envisager la possibilité que l'augmentation du ΔFosB dans le striatum entraîne moins d'éviter le signal associé au médicament, car le médicament favorise le développement d'un retrait moins induit par le signal. Bien que possible, cette conclusion semble également difficile à accepter car chez le rat, une plus grande aversion pour le CS (mesurée par une augmentation du comportement réactif au goût chez la réactivité du goût) est associée à une augmentation de la réactivité au médicament (Wheeler et al., 2008). Ainsi, en utilisant cette logique, nous serions obligés de conclure que les souris avec ΔFosB élevé sont plus sensibles aux propriétés gratifiantes du médicament, comme cela a été démontré, mais présentent également moins de besoin impérieux ou de sevrage induit par les indices. Cela semble peu probable.

Une explication plus heuristique de l'effet atténué dans les données actuelles est que, bien que l'élévation de ΔFosB ait augmenté les effets de récompense de la cocaïne chez ces souris, elle a également augmenté la valeur de perception de la saccharine. Si AFOSB augmentait de la même manière la valeur de récompense absolue de la saccharine et de la cocaïne, l'augmentation perçue de la valeur de la récompense de la saccharine serait supérieure (par rapport à la cocaïne) comme indiqué par la loi de Weber (en d'autres termes, la sensibilité à un changement perçu dépend de la force absolue des stimuli). ; Weber, 1846). Une telle augmentation de la palatabilité relative du CS diminuerait la différence relative entre les récompenses et atténuerait l’effet de comparaison des récompenses (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky et Krauss, 1994). Cette interprétation est en outre corroborée par la littérature montrant que l’élévation de ΔFosB augmente le temps de réponse pour des récompenses naturelles. Par exemple, roue en marche (Werme et al., 2002) et la motivation pour les granulés alimentaires (Olausson et al., 2006) sont tous deux augmentés avec l'élévation de ΔFosB. En outre, les données obtenues dans l'expérience 3 démontrent également que l'élévation de ΔFosB augmente la préférence pour le saccharose (0.03 M, 0.1 M et 0.3 M) et pour des concentrations plus faibles de NaCl (0.01 et 0.1 M) avec des tests à deux bouteilles avec de l'eau.

Le but de cette expérience était d’évaluer l’effet du ΔFosB élevé dans le paradigme de la comparaison des récompenses, une procédure conçue pour modéliser la dévaluation induite par le médicament des avantages naturels des toxicomanes humains (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson et Twining, 2002; Grigson et al., 2008). La toxicomanie a un phénotype comportemental complexe et de nombreux facteurs sont impliqués dans l'expression comportementale de la dépendance. Cependant, sur la base de la littérature actuelle, l’élévation de ΔFosB induite par une exposition chronique à des drogues faisant l’abus de drogues semble jouer un rôle dans la sensibilisation aux effets gratifiants de la drogue (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) et en augmentant la réponse aux récompenses naturelles (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Cet article met en lumière l’effet de ΔFosB sur l’interaction de ces récompenses. L'élévation de ΔFosB n'apparaît pas nécessaire pour la dévaluation induite par le médicament de la queue de la saccharine. En fait, les souris témoins ont supprimé de manière appropriée l’information de saccharine. Nos données suggèrent plutôt que l’élévation de ΔFosB dans le striatum pourrait s’opposer à ce phénomène en réduisant la différence perçue dans la valeur de la récompense entre les récompenses naturelles et la toxicomanie. Ce faisant, les souris présentant ce phénotype peuvent en fait être mieux protégées contre les médicaments lorsqu'elles présentent des avantages naturels viables. À l’appui, l’accès à la saccharine atténue la réponse dopaminergique du noyau accumbens à l’injection initiale de morphine chez le rat Sprague – Dawley (Grigson et Hajnal, 2007) et un bref accès quotidien à une solution de saccharose au goût agréable réduit la volonté des rats de travailler pour la cocaïne au début de leur acquisition (Twining, 2007) Ainsi, bien que l’élévation de ΔFosB puisse prédisposer les rats et les souris à la prise de drogue en l’absence de récompenses alternatives, elle peut protéger le sujet de la prise de drogue en présence d’une alternative naturelle viable.

Remerciements

Cette recherche a été financée par les subventions DA09815 et DA024519 des services de santé publique et par le Fonds de règlement du tabac, PA State State 2006 – 07.

Références

  1. Andersson M, JE Westin, Cenci MA. Évolution dans le temps de l'immunoréactivité striatale de type DeltaFosB et des niveaux d'ARNm de la prodynorphine après l'arrêt du traitement dopaminomimétique chronique. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 661 – 666. [PubMed]
  2. Ang E, J. Chen, P. Zagouras, H. Magna, J. Holland, E. Schaeffer, et al. Induction du facteur nucléaire kappaB dans le noyau accumbens par administration chronique de cocaïne. Journal de neurochimie. 2001; 79: 221 – 224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Induction spécifique de deltaFosB par région par administration répétée d'antipsychotiques typiques ou atypiques. Synapse. 1999; 33: 118 – 128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, MG Tordoff. Consommation volontaire de solutions de NaCl, KCl, CaCl2 et NH4Cl par des souches de souris 28. Comportement génétique. 2002; 32: 445 – 457. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, MG Tordoff, Beauchamp GK. Préférence d’édulcorant des souris C57BL / 6ByJ et 129P3 / J. Sens chimiques. 2001; 26: 905 – 913. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. La cocaïne potentialise les comportements défensifs liés à la peur et à l'anxiété. Revues neuroscientifiques et biocomportementales. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. RJ Blanchard, Kaawaloa JN, MA Hebert, Blanchard DC. La cocaïne produit des réactions de vol de type panique chez les souris de la batterie de test de défense de la souris. Pharmacologie Biochimie et Comportement. 1999; 64: 523 – 528. [PubMed]
  8. Chen J, MB Kelz, Espoir BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigènes chroniques apparentés à Fos: variants stables de deltaFosB induits dans le cerveau par des traitements chroniques. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  9. Chen J, MB Kelz, G Zeng, N Sakai, C Steffen, PE Shockett, et al. Animaux transgéniques à expression génique ciblée et inductible dans le cerveau. Pharmacologie Moléculaire. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Y Nakabeppu, Hope BT et al. Régulation des protéines delta FosB et de type FosB par des convulsions électroconvulsives et des traitements à la cocaïne. Pharmacologie Moléculaire. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, C Steffen, Nestler EJ, Self DW. La surexpression de DeltaFosB spécifique au type de cellule striatale renforce l’incitation à la cocaïne. Journal of Neuroscience. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos et Jun: La connexion AP-1. Cellule. 1988; 55: 395 – 397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. L'administration aiguë et chronique de cocaïne modifie différentiellement les ARNm des opioïdes et des facteurs de transcription nucléaires striataux. Synapse. 1994; 18: 35 – 45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, T Noguchi, Kovary K, CA Rizzo, PS Lazo, Bravo R. Les deux produits du gène fosB, FosB et sa forme abrégée, FosB / SF, sont des activateurs de la transcription dans les fibroblastes. Biologie moléculaire et cellulaire. 1991; 11: 5470 – 5478. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan, GA. Contraste successif, simultané et anticipatif de la consommation de solutions de saccharine. Journal of Experimental Psychology: Processus de comportement des animaux. 1986; 12: 381 – 393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. La valeur hédonique relative module le contraste d'anticipation. Physiologie et comportement. 1994; 55: 1047-1054. [PubMed]
  17. RI Geddes, Han L., AE Baldwin, R. Norgren, PS Grigson. Les lésions gustatives du cortex insulaire perturbent la suppression de la consommation de stimulus conditionnée par le médicament, mais non par le chlorure de lithium. Neuroscience comportementale. 2008; 122: 1038 – 1050. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Des lésions de la boucle gustative de thalamocorticol bloquent la dévaluation induite par le médicament d'un signal de récompense de saccharine naturel, tout en laissant intact la réponse instrumentale au médicament. Appétit. 2007; 49: 292 – 311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Aversions gustatives conditionnées induites par la cocaïne: Comparaisons entre les effets des souches de rat LEW / N et F344 / N. Psychopharmacologie (Berlin) 1994; 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, LA Cottone, Jia Z, T Maloney, ND Volkow, NK Squires. Effet de la récompense monétaire progressive sur le potentiel et le comportement d'événements cognitifs chez les jeunes adultes en bonne santé. Journal international de psychophysiologie. 2006; 62: 272 – 279. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, MA Parvaz, T Maloney, N Alia-Klein, PA Woicik, F Telang, et al. Sensibilité compromise à la récompense monétaire chez les consommateurs de cocaïne actuels: Une étude ERP. Psychophysiologie. 2008; 45: 705 – 713. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Averses gustatives conditionnées induites par la cocaïne chez le rat. Pharmacologie Biochimie et Comportement. 1978; 8: 757 – 761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Aversions gustatives conditionnées et drogues d'abus: une réinterprétation. Neuroscience comportementale. 1997; 111: 129 – 136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Drogues de l'abus et comparaison des récompenses: un bref aperçu. Appétit. 2000; 35: 89 – 91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Comme les médicaments pour le chocolat: des récompenses séparées modulées par des mécanismes communs? Physiologie et comportement. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Les effets suppresseurs du saccharose et de la cocaïne, mais pas du chlorure de lithium, sont plus importants chez les rats Lewis que chez les rats Fischer: preuves de l'hypothèse de comparaison des récompenses. Neuroscience comportementale. 2000; 114: 353 – 363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Une fois, c’est trop: Changements conditionnés de l’accumbens dopamine après un seul appariement saccharine-morphine. Neuroscience comportementale. 2007; 121: 1234 – 1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Des lésions bilatérales du thalamus gustatif perturbent la suppression de la prise induite par la morphine, mais non par le LiCl, chez le rat: preuves à l'appui de l'hypothèse de l'aversion gustative conditionnée. Recherche sur le cerveau. 2000; 858: 327 – 337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. La privation d'eau empêche la morphine, mais pas la suppression induite par LiCl, de la consommation de saccharose. Physiologie et comportement. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, RC Twining. Suppression de la consommation de saccharine induite par la cocaïne: un modèle de dévaluation des avantages naturels induite par un médicament. Neuroscience comportementale. 2002; 116: 321 – 333. [PubMed]
  31. Grigson PS, RC Twining, CS Freet, RA Wheeler, RI Geddes. Suppression induite par un médicament de la consommation d'un stimulus conditionné: récompense, aversion et dépendance. Dans: Reilly S, Schachtman T, éditeurs. Aversion gustative conditionnée: processus comportementaux et neuronaux. New York: Oxford University Press; 2008. pp. 74 – 90.
  32. PS Grigson, RA Wheeler, DS Wheeler, SM Ballard. Le traitement chronique à la morphine exagère les effets suppresseurs du saccharose et de la cocaïne, mais pas du chlorure de lithium, sur la consommation de saccharine chez les rats Sprague-Dawley. Neuroscience comportementale. 2001; 115: 403 – 416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Des réponses comportementales différentielles à la cocaïne sont associées à la dynamique des protéines dopaminergiques mésolimbiques chez les rats Lewis et Fischer 344. Synapse. 2001; 41: 179 – 190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Les traitements neuroleptiques atypiques et typiques induisent des programmes distincts d'expression du facteur de transcription dans le striatum. Journal de neurologie comparée. 1996; 374: 70 – 83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, F Saudou, Vaidya VA, et al. Rôle essentiel du gène fosB dans les actions moléculaires, cellulaires et comportementales des crises électroconvulsives chroniques. Journal of Neuroscience. 1998; 18: 6952 – 6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Régulation de l'expression précoce précoce des gènes et de la liaison de AP-1 dans le noyau accumbens du rat par la cocaïne chronique. Actes de la National Academy of Sciences, États-Unis. 1992; 89: 5764 – 5768. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induction d'un complexe AP-1 de longue durée composé de protéines modifiées de type Fos dans le cerveau par la cocaïne chronique et d'autres traitements chroniques. Neurone. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Coûts économiques de l'absentéisme lié à l'alcool et de la productivité réduite de la population active néo-zélandaise. Dépendance. 1995; 90: 1455 – 1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Propriétés de dimérisation et de liaison à l'ADN du facteur de transcription DeltaFosB. Biochimie. 2007; 46: 8360 – 8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K, Gilden L., Beckmann AM et al. L'expression du facteur de transcription deltaFosB dans le cerveau contrôle la sensibilité à la cocaïne. La nature. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: commutateur moléculaire à la base de la plasticité neuronale à long terme. Opinion actuelle en neurologie. 2000; 13: 715 – 720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J., van der Kooy D. Les lésions du cortex viscéral bloquent les aversions gustatives conditionnées induites par la morphine. Pharmacologie Biochimie et Comportement. 1986; 24: 71 – 78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Régulation de l'expression des gènes et de la récompense de la cocaïne par CREB et DeltaFosB. Nature Neuroscience. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Un commutateur moléculaire pour une adaptation à long terme dans le cerveau. Recherche sur le cerveau recherche sur le cerveau moléculaire. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Changements au niveau du réseau dans l'expression des protéines Fos-Jun inductibles dans le striatum au cours du traitement et du sevrage chroniques de la cocaïne. Neurone. 1996; 17: 147 – 156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. L'aversion d'alcool chez le rat: évaluation comportementale des effets des médicaments nocifs. Science. 1970 June 5; 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P., MM noir, Schuler M., Keane V, Snow L, Rigney BA et al. Facteurs de risque de perturbation des soins primaires chez les nourrissons de femmes toxicomanes. Abus et négligence envers les enfants. 1997; 21: 1039 – 1051. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Une forme tronquée naturelle de FosB qui inhibe l'activité transcriptionnelle de Fos / Jun. Cellule. 1991; 64: 751 – 759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Base moléculaire des états de dépendance. Neuroscientifique. 1995; 1: 212 – 220.
  50. Nestler EJ. Base moléculaire de la plasticité à long terme sous-jacente à la dépendance. Examens de la nature Neuroscience. 2001a; 2: 119 – 128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Neurobiologie moléculaire de la toxicomanie. American Journal on Addictions. 2001b; 10: 201 – 217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Base moléculaire et cellulaire de la dépendance. Science. 1997 octobre 3; 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Un commutateur moléculaire durable pour la dépendance. Actes de la National Academy of Sciences, États-Unis. 2001; 98: 11042 – 11046. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Un médiateur moléculaire de la plasticité neuronale et comportementale à long terme. Recherche sur le cerveau. 1999; 835: 10 – 17. [PubMed]
  55. Nye HE, espoir BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Études pharmacologiques sur la régulation de l'induction chronique de l'antigène lié au FOS par la cocaïne dans le striatum et le noyau accumbens. Journal de pharmacologie et de thérapeutique expérimentale. 1995; 275: 1671 – 1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Induction d'antigènes chroniques apparentés à Fos dans le cerveau de rat par administration chronique de morphine. Pharmacologie Moléculaire. 1996; 49: 636 – 645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB dans le noyau accumbens régule le comportement instrumental renforcé et la motivation. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 9196 – 9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonisme s'accompagne de l'expression persistante d'une protéine de type delta-FosB dans les voies dopaminergiques. Recherche sur le cerveau: Recherche sur le cerveau moléculaire. 1998; 53: 41 – 52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Y Hadeishi, PG Ulery, M. Barrot, L Monteggia, Duman RS, et al. Induction de deltaFosB dans les structures cérébrales liées aux récompenses après un stress chronique. Journal of Neuroscience. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, RR tisserand, Robison B, W Renthal, Maze I, Yazdani S, et al. Schémas distincts d’induction de DeltaFosB dans le cerveau par des drogues d’abus. Synapse. 2008; 62: 358 – 369. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  61. Persico AM, CW Schindler, O'Hara BF, MT Brannock, Uhl GR. Expression du facteur de transcription du cerveau: effets du stress aigu et chronique dû à l’amphétamine et aux injections. Recherche sur le cerveau: Recherche sur le cerveau moléculaire. 1993; 20: 91 – 100. [PubMed]
  62. Reilly S, TC Pritchard. Lésions gustatives du thalamus chez le rat: II. Conditionnement gustatif aversif et appétitif. Neuroscience comportementale. 1996; 110: 746 – 759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Aversions gustatives conditionnées: Indice de toxicité comportemental. Annales de l'Académie des sciences de New York. 1985; 443: 272 – 292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Conditionnement de goût et acquisition de l’abus de goût conditionné aux médicaments d’abus chez les souris DBA / 2J. Psychopharmacologie (Berlin) 2002; 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. FJ Santolaria-Fernandez, JL Gomez-Sirvent, CE de Gonzalez-Reimers, JN Batista-Lopez, JA Jorge-Hernandez, Rodriguez-Moreno F et al. Évaluation nutritionnelle des toxicomanes. Toxicomanie et dépendance à l'alcool. 1995; 38: 11 – 18. [PubMed]
  66. Scalera G, PS Grigson, Norgren R. Les fonctions gustatives, l'appétit sodique et l'aversion conditionnée au goût survivent aux lésions excitotoxiques de la région gustative thalamique. Neuroscience comportementale. 1997; 111: 633 – 645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Les facteurs qui contribuent aux différences individuelles dans la réactivité à la cocaïne et les récompenses naturelles dans un paradigme de comparaison de récompenses. L'Université d'État de Pennsylvanie; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, RA Wheeler, Davidson C, Scalera G, RC Twining, PS Grigson. Rôle du thalamus gustatif dans l’anticipation et la comparaison des avantages au fil du temps chez le rat. American Journal of Physiology Physiologie réglementaire, intégrative et comparée. 2005; 288: R966 – R980. [PubMed]
  69. Sheng M, ME Greenberg. La régulation et la fonction de c-fos et d'autres gènes précoces immédiats dans le système nerveux. Neurone. 1990; 4: 477 – 485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Tests de préférence de goût de souris: Pourquoi seulement deux bouteilles? Sens chimiques. 2003; 28: 315 – 324. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  71. Twining RC. La mise au point d’un nouveau modèle de dévaluation des avantages naturels induite par les drogues chez les rongeurs et sa pertinence pour les caractéristiques de la toxicomanie. L'Université d'État de Pennsylvanie; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L., Bruno K., Hess EJ, Grigson PS. Les lésions de la région tégumentale ventrale perturbent les effets stimulants de l’appétit induit par le médicament, mais ne permettent pas une comparaison satisfaisante. Journal international de psychologie comparée. 2005; 18: 372 – 396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. Dans: Wagner R, éditeur. Handworterbuch der Physiologie [Physiologie Handworterbuch] Vol. 3. Braunschweig, Allemagne: Vieweg; 1846. pp. 481 – 588.pp. 709 – 728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB régule la roue. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, RC Twining, JL Jones, JM Slater, PS Grigson, RM Carelli. Les indices comportementaux et électrophysiologiques des effets négatifs prédisent l’auto-administration de cocaïne. Neurone. 2008; 57: 774 – 785. [PubMed]
  76. Yen J, Sagesse RM, Tratner I, Verma IM. Une autre forme épissée de FosB est un régulateur négatif de l'activation de la transcription et de la transformation par les protéines Fos. Actes de la National Academy of Sciences, États-Unis. 1991; 88: 5077 – 5081. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  77. Zachariou V, CA Bolanos, DE Selley, D. Theobald, député de Cassidy, Kelz MB, et al. Un rôle essentiel pour DeltaFosB dans le noyau accumbens dans l’action de la morphine. Nature Neuroscience. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]