Biol Psychiatry. 2014 Jul 15 . pii: S0006-3223 (14) 00506-X. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.07.007.
Engeln M1, Bastide MF1, Toulmé E1, Dehay B1, Bourdenx M1, Doudnikoff E1, Li Q2, CE brute1, Boué-Grabot E1, Pisani A3, Bezard E1, Fernagut PO4.
Abstract
CONTEXTE :
ΔFosB est un marqueur de substitution de la dyskinésie induite par la L-dopa (LID), la conséquence invalidante inévitable du traitement à long terme de la L-dopa de la maladie de Parkinson. Cependant, la relation entre l'activité électrique des neurones exprimant FosB / ΔFosB et la manifestation de la LID est inconnue.
METHODES:
Nous avons utilisé la méthode d'inactivation du promédicament Daun02 associée à l'expression lentivirale de la ß-galactosidase sous le contrôle du promoteur FosB pour étudier un lien de causalité entre l'activité des neurones exprimant FosB / ΔFosB et la sévérité de la dyskinésie dans les modèles rat et singe de la maladie de Parkinson et LID. Des enregistrements de cellules entières de neurones épineux moyens (MSN) ont été effectués pour évaluer les effets de Daun02 et de la daunorubicine sur l'excitabilité neuronale.
RÉSULTATS:
Nous montrons d’abord que la daunorubicine, le produit actif du métabolisme de Daun02 par la ß-galactosidase, diminue l’activité des MSN dans les tranches de cerveau de rat et que Daun02 diminue fortement l’excitabilité des cultures primaires de MSN exprimant la ß-galactosidase sur la stimulation du récepteur de dopamine D1 Nous démontrons ensuite que l'inhibition sélective et réversible des neurones striataux exprimant FosB / ΔFosB avec Daun02 diminue la sévérité de la LID tout en améliorant l'effet bénéfique de la L-dopa.
CONCLUSIONS:
Ces résultats établissent que l’accumulation de FosB / ΔFosB a pour résultat final la modification des propriétés électriques neuronales alimentant des circuits inadaptés conduisant non seulement à la LID, mais également à une réponse émoussée à la L-dopa. Ces découvertes révèlent en outre que le ciblage de la dyskinésie peut être atteint sans réduire les propriétés antiparkinsoniennes de la L-dopa lors de l'inhibition spécifique des neurones accumulateurs de FosB / ΔFosB.
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