La sensibilisation locomotrice induite par le stress à l'amphétamine chez l'adulte, mais pas chez le rat adolescent, est associée à une expression accrue de DeltaFosB dans le noyau accumbens (2016)

Front Behav Neurosci. 2016; 10: 173.

Publié en ligne 2016 Sep 12. est ce que je: 10.3389 / fnbeh.2016.00173

PMCID: PMC5018519

Paulo E. Carneiro de Oliveira,¹ Rodrigo M. Leão,¹ Paula C. Bianchi,^1,² Marcelo T. Marin,^1,² Cleopatra da Silva Planeta,^1,² et Fábio C. Cruz^1,^*

Abstract

Bien que les preuves cliniques et précliniques suggèrent que l'adolescence est une période de risque de développement de la dépendance, les mécanismes neuronaux sous-jacents sont en grande partie inconnus. Le stress à l'adolescence a une influence considérable sur la toxicomanie. Cependant, les mécanismes liés à l'interaction entre stress, adolescence et dépendance sont mal connus. Les études indiquent que ΔFosB pourrait être une cible pour ce phénomène. Dans la présente étude, des rats adolescents et adultes (respectivement après le jour postnatal 28 et 60) ont été restreints pendant 2 h une fois par jour pendant 7 jours. Trois jours après leur dernière exposition au stress, les animaux ont été exposés à une solution saline ou à de l'amphétamine (1.0 mg / kg ip) et une locomotion induite par l'amphétamine a été enregistrée. Immédiatement après les tests de comportement, les rats ont été décapités et le noyau accumbens a été disséqué pour mesurer les taux de protéine ΔFosB. Nous avons constaté que le stress de contention répété augmentait la locomotion induite par l'amphétamine chez les rats adultes et adolescents. De plus, chez les rats adultes, la sensibilisation locomotrice induite par le stress était associée à une expression accrue de ΔFosB dans le noyau accumbens. Nos données suggèrent que ΔFosB pourrait être impliqué dans certains des changements de plasticité neuronale associés à la sensibilisation croisée induite par le stress avec l'amphétamine chez le rat adulte.

Mots clés: amphétamine, sensibilisation comportementale, stress, ΔFosB, adolescence

Introduction

L’abus de drogues commence souvent à l’adolescence, période d’ontogenèse au cours de laquelle les individus manifestent un comportement de prise de risque pouvant conduire à une décision dangereuse associée à des conséquences négatives, telles que la consommation de substances (Cavazos-Rehg et al., 2011) Chez le rat, l’adolescence a été définie comme la période allant du jour postnatal (P) 28 à P42 (lance et frein). 1983) A cette époque, les rats présentent des caractéristiques neurocomportementales typiques de l'adolescent (Teicher et al., 1995; Laviola et al., 1999; Lance, 2000b).

Plusieurs études cliniques indiquent que l'adolescence est une période plus vulnérable au développement de la toxicomanie (Spear, 2000,b; Izenwasser et français, 2002) Cette plus grande vulnérabilité à la toxicomanie pourrait s'expliquer par les résultats différents de l'administration de drogues entre adolescents et adultes (Collins et Izenwasser, 1999). 2002) Par exemple, les propriétés de stimulation locomotrice de l’amphétamine et de la cocaïne sont plus faibles chez les adolescents que chez les adultes (Laviola et al. 1999; Tirelli et al., 2003) En outre, les adolescents par rapport à l’adulte consomment davantage de cocaïne, acquièrent plus rapidement leur auto-administration et auto-administrent des doses plus élevées d’amphétamine (Shahbazi et al., 2001). 2008; Wong et al., 2013) Bien que l'évidence montre que l'adolescence est une période de risque pour le développement de la dépendance, les mécanismes neuronaux ne sont pas bien connus.

Des études ont démontré que l'adolescence est une période sensible susceptible d'exacerber une prédisposition au développement de troubles physiques et comportementaux induits par le stress (Bremne et Vermetten, 2000). 2001; Heim et Nemeroff, 2001; Cymerblit-Sabba et al., 2015) Des études sur des modèles animaux ont montré que les adolescents sont particulièrement vulnérables aux conséquences négatives du stress. Par exemple, les rongeurs adolescents sont plus sensibles à la perte de poids induite par le stress, à la réduction de la consommation de nourriture et aux comportements anxieux que leurs homologues adultes (Stone et Quartermain, 1999). 1997; Doremus-Fitzwater et al., 2009; Cruz et al., 2012) Cymerblit-Sabba et al. (2015) ont montré que les rats adolescents exposés à P28 – 54 présentaient une plus grande vulnérabilité au stress que lorsque les rats étaient soumis au stress au cours d’autres périodes de la vie.

Il est bien établi que les événements stressants de la vie durant l’adolescence sont un facteur important de développement de la toxicomanie (Laviola et al., 1999; Tirelli et al., 2003; Cruz et al., 2010) Chez le rat, des épisodes répétés de stress peuvent augmenter l’activité motrice en réponse à un médicament aigu (Covington et Miczek, 1999). 2001; Marin et Planeta, 2004; Cruz et al., 2011) ce phénomène est appelé sensibilisation croisée comportementale (Covington et Miczek, 2001; Miczek et al., 2008; Yap et Miczek, 2008) et est supposé refléter une adaptation neuronale dans le système mésocorticolimbique liée au développement de la toxicomanie (Robinson et al., 1985; Robinson et Berridge, 2008; Vanderschuren et Pierce, 2010) Chez les rats adultes, il est bien établi que les expériences stressantes vécues à l’âge adulte entraînent une sensibilisation comportementale à la toxicomanie (Miczek et al., 2008; Yap et al., 2015) et que l’effet stimulant locomoteur accru de la cocaïne peut persister plusieurs semaines à la suite de neuroadaptations dans la voie de la dopamine mésocorticolimbique (Vanderschuren et Kalivas, 1999). 2000; Hope et al., 2006).

Une sensibilisation croisée induite par un stress aigu ou répété a été associée à la plasticité dans le système mésocorticolimbique (Miczek et al., 2008; Yap et Miczek, 2008; Yap et al., 2015) La plasticité moléculaire et cellulaire du cerveau nécessite des modifications de l’expression des gènes (Nestler et al., 1999) L’expression des gènes est contrôlée par une série de protéines de liaison à l’ADN appelées facteurs de transcription (Chen et al., 1995, 1997, 2000) Plusieurs facteurs de transcription ont été impliqués dans cette régulation, tels que ΔFosB, un variant d’épissage de la fosb gène, qui est généralement une protéine stable qui s’accumule lors d’une exposition chronique au médicament et au stress (McClung et al., 2004) ΔFosB semble être un agent particulièrement important pour les modifications à long terme du système nerveux impliquées dans les comportements addictifs (Damez-Werno et al., 2012; Pitchers et al., 2013) En effet, il a été démontré que Δ-FosB intervient dans les adaptations durables des comportements cérébraux de dépendance au cerveau (McClung et al., 1997). 2004) Il a été constaté que Δ-FosB pourrait être responsable de l’augmentation de la densité de la colonne vertébrale et de l’arborisation dendritique consécutive à l’administration chronique de cocaïne (Kolb et al., 1991). 2003; Lee et al., 2006), De plus, Δ-FosB apparaît comme l’un des mécanismes responsables des réactions de sensibilisation au psychostimulant (McClung et Nestler, 2003).

Les rongeurs adolescents présentent des particularités dans la fonction mésolimbique et dans leurs profils de sensibilisation aux médicaments psychostimulants (Laviola et al., 2003; Tirelli et al., 2003) Par exemple, une surexpression du récepteur de la dopamine et un stockage plus important de la dopamine dans les synapses sont rapportés dans le système mésolimbique de rats adolescents (Tirelli et al., 2003) Les modifications ontogénétiques du système mésolimbique sous-jacent à la sensibilisation peuvent entraîner différents niveaux de vulnérabilité à la toxicomanie. Bien que les mécanismes moléculaires associés à la sensibilisation croisée entre le stress et le médicament aient été caractérisés chez les animaux adultes, les conséquences de l'exposition au stress pendant l'adolescence sur les effets stimulants du médicament sont moins connues.

Pour cela, nous avons évalué le niveau de ΔFosB, chez les rats adultes et adolescents, après la sensibilisation croisée locomotrice entre le stress de contention répété et l’amphétamine.

Matériels et méthodes

Sujets

Rats mâles Wistar obtenus de l'établissement d'élevage de l'Université de l'État de São Paulo - UNESP le jour de la postnatalité (P) 21. Des groupes d'animaux 3 – 4 ont été logés dans des cages en plastique 32 (largeur) × 40 (longueur) × 16 (hauteur) cm dans une pièce maintenue à 23 ± 2 ° C. Les rats ont été soumis à un cycle lumière / obscurité 12: 12 h (la lumière est allumée à 07: 00 am) et ont été autorisés à accéder librement à de la nourriture et à de l'eau. Chaque animal n'a été utilisé que dans une procédure expérimentale. Toutes les expériences ont été réalisées pendant la phase lumineuse entre 8: 00 am et 5: 00 pm. Chaque groupe expérimental était composé de rats 9 – 10.

Le protocole expérimental a été approuvé par le comité d'éthique pour l'utilisation de sujets humains ou animaux de la Faculté de sciences pharmaceutiques - UNESP (CEP-12 / 2008) et les expériences ont été menées conformément aux principes d'éthique de l'expérimentation du Collège brésilien pour les animaux - ( COBEA), basé sur les directives des NIH pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire.

Drogue

d, l-amphétamine (Sigma, St. Louis, MO, USA) dissoute dans une solution saline (0.9% NaCl).

Procédure de stress répété

Les animaux ont été répartis en deux groupes: (1) sans stress; ou (2) contrainte de contrainte répétée. Les animaux du groupe de contraintes de contrainte répétées ont été attachés dans des cylindres en plastique [20.0 cm (longueur) × 5.5 cm (diamètre interne) pour rats adultes; 17.0 cm (longueur) × 4.5 cm (diamètre interne) pour les rats adolescents] 2 h par jour pendant les jours 7 à partir de 10: 00 am

L’exposition au stress a commencé chez le P28 chez des rats adolescents ou adultes P60. Le groupe témoin (non stressé) était constitué d’animaux du même âge qui n’avaient pas été dérangés, à l’exception du nettoyage des cages.

Sensibilité croisée induite par le stress à l'amphétamine

Les tests comportementaux ont été menés dans des chambres de surveillance de l'activité disponibles dans le commerce (Columbus Instruments, Columbus, OH, États-Unis), constituées de cages en plexiglas 44 (largeur) × 44 (longueur) × 16 (hauteur). Les chambres comprenaient des paires de faisceaux 10 de photocellules, qui ont été utilisés pour mesurer l'activité locomotrice horizontale. L’interruption consécutive de deux faisceaux a été enregistrée comme une unité de locomotion.

Trois jours après la dernière exposition au stress, des rats adolescents ou adultes ont été transportés de l'animalerie vers une salle expérimentale où ils ont été placés individuellement dans une chambre de surveillance de l'activité et laissés à l'accoutumance pendant 20 min. Après cette période, les rats des groupes contrôle ou stress ont reçu des injections d’amphétamine (1.0 mg / kg) ou de solution saline (NaCl 0.9%) et ont été renvoyés dans la chambre de surveillance de l’activité pendant un autre traitement 40 min (N = 9 – 10 animaux par groupe). L'activité locomotrice a été enregistrée pendant ces minutes 40 après les injections.

Des rats adultes et adolescents ont été testés, respectivement, sur P37 et P69.

Collection de cerveaux

Immédiatement après l'analyse comportementale, les animaux ont été transférés dans une pièce adjacente, décapités et leur cerveau a été rapidement prélevé (environ 60 – 90) et congelé dans de l'isopentane sur de la glace carbonique. A la suite de cette procédure, les cerveaux ont été conservés à -80 ° C jusqu'à la dissection des accumbens.

Analyse par Western blot de l'expression de ΔFosB

Les cerveaux congelés ont été coupés en série à 50, um dans le plan coronal, jusqu'à ce que les zones du cerveau intéressées dans un cryostat (Leica CM 1850, Nussloch, Allemagne) soient conservées à -20 ° C. Des poinçons tissulaires (aiguille émoussée de calibre 14 pour adultes et calibre 16 pour des adolescents) ont été obtenus à partir du noyau accumbens (Figure (Figure 2A) 2A) en utilisant les coordonnées: approximativement de + 2, 1 mm à + 1, 1 mm pour accumbens par rapport à Bregma (Paxinos et Watson, 2006) Les tissus ont été soumis à une sonication dans 1% de sodium dodécyl sulfate (SDS). Les concentrations en protéines des échantillons ont été déterminées en utilisant la méthode de Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Les concentrations en protéines de l'échantillon ont été égalisées en les diluant avec 1% SDS. Des échantillons de 30 μg de protéine ont ensuite été soumis à une électrophorèse sur gel SDS-Polyacrylamide pour 3 h sur 200 V. Les protéines ont été transférées par électrophorèse sur une membrane de polyfluorure de vinylidène (PVDF) pour l’immunoempreinte de la membrane de transfert Hybond LFP (GE Healthcare, Loch Chanford, UK). à 0.3 A pour 3.5 h. Ensuite, les membranes de PVDF ont été bloquées avec du 5% de lait écrémé en poudre et du 0.1% Tween 20 dans du tampon Tris (T-TBS, pH 7.5) pendant 1 h à la température ambiante, puis incubées pendant une nuit à 4 ° C dans du tampon de blocage frais (2%% non non gras à sec). lait et 0.1% Tween 20 dans du tampon Tris [T-TBS, pH 7.5]) contenant les anticorps primaires. Les niveaux de ΔFosB ont été évalués en utilisant des anticorps anti-FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, Californie, États-Unis). Après incubation avec des anticorps primaires, les transferts ont été lavés et incubés pour 1 h avec des anticorps secondaires anti-lapin marqués avec Cy5 fluorophore (anti-lapin / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). La fluorescence a été évaluée à l’aide d’un scanner à fluorescence TyphoonTrio^® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK), et les bandes ont été quantifiées à l’aide d’un logiciel approprié (Image Quant^TM TL). La moyenne du groupe de solution saline non stressée a été considérée comme% 100 et les données des autres groupes ont été exprimées en pourcentage de ce groupe témoin.

Sensibilisation croisée entre le stress et l'amphétamine chez des rats adultes et adolescents. *p <0.05 par rapport à CONTROL-SALINE et STRESS-SALINE; ^#p <0.05 par rapport à CONTROL-AMPHETAMINE.

(A) Coupe schématique du cerveau de rat, adaptée de l'atlas stéréotaxique de Paxinos et Watson (2006), montrant l’emplacement des poinçons dans le noyau accumbens (Nac). (B) Bandes de transfert Western représentatives de solution saline témoin (CONT-SAL), de solution saline anti-stress ...

L'anticorps utilisé pour détecter FosB se lie également à ΔFosB. Cependant, nous avons recueilli les cerveaux 40 min après le traitement à l'amphétamine. Cette période n'est pas suffisante pour obtenir une traduction significative de la protéine FosB. Tenant compte du fait que FosB (42 kDa) est plus lourd que son isoforme ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, 1998; Nestler et al., 2001) Nous avons mesuré uniquement les protéines avec 37 kDa de poids moléculaire.

La charge protéique égale a été confirmée en effaçant les empreintes et en les testant à nouveau avec un anticorps monoclonal bêta-actine (contrôle de chargement) (1: 500; Sigma-Aldrich), puis en incubant avec un anticorps secondaire respectif (Cy5 - anti-lapin / 1 : 3000) et la visualisation comme décrit ci-dessus. L'intensité de la bande de protéine ΔFosB a été divisée par l'intensité du contrôle de charge interne (beta-actine) pour cet échantillon. Le rapport entre ΔFosB et le témoin de charge a ensuite été utilisé pour comparer l’abondance de ΔFosB dans différents échantillons (Figure (Figure2B2B).

Analyses statistiques

Toutes les données sont exprimées en moyenne ± SEM. Des tests de Levene pour l'homogénéité de la variance ont été effectués sur les données comportementales et moléculaires. Levene n'a pas montré de différences statistiquement significatives pour les données comportementales ou moléculaires, ce qui indique l'homogénéité de la variance. Ainsi, l'activité locomotrice, les taux de ΔFosB après des injections de solution saline ou d'amphétamine ont été analysés à l'aide d'une ANOVA 2 × 2 [traitement de contrainte (contrainte répétée ou non) × (traitement à la drogue (AMPH ou SAL))]. Quand un significatif (p <0.05) a été observé, le test de Newman-Keuls a été utilisé pour post hoc des comparaisons.

Résultats

Sensibilité croisée induite par le stress à l'amphétamine

Dans cette expérience, nous avons évalué si l'exposition à un stress répété pouvait augmenter la réponse locomotrice à une injection de provocation à l'amphétamine.

Nous avons constaté que chez le rat adulte, les différences de locomotion induite par les amphétamines sont considérées à la fois comme un stress (F_(1,29) = 7.77; p <0.01) et traitement (F_(1,29) = 57.28; p <0.001) facteurs. L'interaction entre les facteurs a également été détectée (F_(1,29) = 4.08; p <0.05; Figure Figure1) .1). Une analyse plus poussée (test de Newman-Keuls) a révélé que l'administration d'amphétamine augmentait l'activité locomotrice chez les animaux témoins et stressés par rapport aux animaux témoins et aux animaux soumis à l'injection de solution saline. En outre, les rats qui ont été exposés de façon répétée à un stress de contrainte ont montré une activité locomotrice induite par l'amphétamine significativement plus élevée par rapport au groupe témoin amphétamine (p <0.05, figure Figure11).

Chez les rats adolescents, nous avons trouvé des différences entre les deux stress (F_(1,25) = 11.58; p <0.01) et traitement (F_(1,25) = 16.34; p <0.001) facteurs. Cependant, aucune interaction entre les facteurs n'a été détectée (F_(1,25) = 3.67; p = 0.067; Figure Figure1) .1). Une analyse plus poussée (test de Newman-Keuls) sur le facteur de traitement a révélé que l'amphétamine augmentait l'activité locomotrice chez les animaux stressés, mais pas chez les animaux témoins, par rapport aux animaux soumis à une injection de solution saline. En outre, les rats exposés de manière répétée à un stress de contrainte ont montré une activité locomotrice induite par l'amphétamine significativement supérieure à celle du groupe témoin amphétamine. (p <0.01, figure Figure11).

Analyse Western Blotting Expression ΔFosB

Nous avons effectué cette expérience pour évaluer si la sensibilisation croisée comportementale induite par un stress de contrainte répété et une provocation à l'amphétamine pouvait être liée à des altérations de l'expression de ΔFosB sur le noyau accumbens de rats au cours de différentes périodes de développement.

Chez le rat adulte, nous avons observé des différences significatives dans le facteur de stress (F_(1,18) = 6.46; p <0.05) et l'interaction entre le stress et les facteurs de traitement (F_(1,18) = 5.26; p <0.05). Une analyse plus approfondie (test de Newman-Keuls) a révélé que l'amphétamine augmentait les niveaux de ΔFosB chez les animaux stressés par rapport à tous les autres groupes (p <0.05, figure Figure2C2C).

Pour les rats adolescents, nos résultats ne montrent aucune différence entre les groupes (Figure (Figure2C2C).

a lieu

Nous avons évalué le niveau de ΔFosB sur le volume de rats adultes et adolescents après la sensibilisation croisée locomotrice induite par le stress chronique avec de l'amphétamine. Les points forts des expériences sont: a) des rats adultes et adolescents ont présenté une augmentation de l'activité locomotrice après une provocation à l'amphétamine, induite par une exposition à un stress répété; (b) augmentation répétée du stress ΔFosB stimulée par le stress uniquement sur le noyau accumbens de rats adultes.

Nos données ont montré que la sensibilisation croisée induite par le stress à l'amphétamine chez les rats adultes et adolescents. Ces résultats sont en accord avec d'autres études, qui montrent que les expériences de stress répétées entraînent une sensibilisation croisée aux psychostimulants chez l'adulte (Díaz-Otañez et al., 1997; Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Miczek et al., 2008; Yap et Miczek, 2008) et les rongeurs adolescents (Laviola et al., 2002). En effet, nous avons déjà démontré que les rats adolescents et adultes exposés à plusieurs reprises à une contention chronique présentaient une augmentation significative de l'activité locomotrice après l'administration d'une dose d'attaque d'amphétamine 3 quelques jours après la dernière séance de stress par rapport à leurs témoins salins respectifs (Cruz et al. 2012). Bien que de nombreuses études aient montré une sensibilisation croisée chez des rats adultes et adolescents stressés traités avec des psychostimulants, les mécanismes sous-jacents ne sont pas encore bien connus.

Nous avons observé que la sensibilisation à l'amphétamine induite par le stress était associée à une expression accrue des taux de ΔFosB dans le noyau accumbens chez l'adulte, mais pas chez le rat adolescent. Notre découverte complète les données antérieures de la littérature montrant une augmentation de l'expression de ΔFosB en réponse à des psychostimulants après une exposition répétée à un stress chez des rats adultes (Perrotti et al., 2001). 2004). Nos résultats peuvent suggérer qu'une augmentation des taux de ΔFosB pourrait augmenter la sensibilité à l'amphétamine chez le rat adulte. En effet, il a été démontré que la surexpression de ΔFosB dans le noyau accumbens augmente la sensibilité aux effets gratifiants de la cocaïne (Perrotti et al., 2003). 2004; Vialou et al., 2010). Cependant, notre conclusion implique uniquement l'association. Des études fonctionnelles doivent être menées pour évaluer le lien de causalité de ΔFosB dans la sensibilisation croisée locomotrice induite par le stress à l'amphétamine.

Les preuves suggèrent que ΔFosB est un facteur de transcription important qui peut influencer le processus de dépendance et pourrait induire des réactions de sensibilisation à l'exposition au médicament ou au stress. (Nestler, 2008). Des études ont montré une induction prolongée de ΔFosB dans le noyau accumbens en réponse à une administration chronique de psychostimulant ou à différentes formes de stress (Hope et al., 1994; Nestler et al., 1999; Perrotti et al., 2004; Nestler, 2015). L’importance de ΔFosB dans le développement de l’usage compulsif de médicaments peut être due à sa capacité à augmenter l’expression de protéines impliquées dans l’activation du système de récompense et de motivation (pour un examen, voir McClung et al., 2004). Par exemple, ΔFosB semble augmenter l’expression des récepteurs glutamatergiques dans l’accumbens, ce qui a été corrélé à l’augmentation des effets gratifiants des psychostimulants (Vialou et al. 2010; Ohnishi et al., 2011).

Nos données chez l'adolescent corroborent certaines études qui ont démontré que le stress de contrainte ou l'administration d'amphétamine induisait une sensibilisation comportementale à l'amphétamine sans affecter l'expression de ΔFosB dans le noyau accumbens (Conversi et al., 1997). 2008). De la même manière, Conversi et al. (2011) ont observé que, bien que l'amphétamine ait induit une sensibilisation locomotrice chez les souris C57BL / 6J et DBA / 2J, ΔFosB était augmenté dans le noyau accumbens de la souris sensibilisée par C57BL / 6J. Prises ensemble, ces études suggèrent que l’accumulation de ΔFosB dans le noyau accumbens n’est pas essentielle à l’expression de la sensibilisation locomotrice. Ainsi, l’augmentation de l’expression de cette protéine, constatée dans certaines études, n’est peut-être qu’une observation corrélationnelle.

Des taux de dopamine plus faibles dans le synaptique et un tonus dopaminergique réduit, observés chez les rongeurs adolescents, pourraient peut-être justifier les modifications du ΔFosB dans le noyau accumbens après une exposition prolongée au stress chez les rats adolescents, l'activation des récepteurs dopaminergiques étant essentielle augmentation de l'accumulation de ΔFosB dans le noyau accumbens après administration répétée de psychostimulants (Laviola et al., 1999; Tirelli et al., 2003).

En conclusion, le stress de contention répété a augmenté la locomotion induite par l'amphétamine chez les rats adultes et adolescents. En outre, le stress et l’amphétamine semblent modifier la transcription de ΔFosB de manière dépendante de l’âge.

Contributions d'auteur

Des expériences ont été planifiées par PECO, PCB, RML, FCC et CSP, réalisées par PECO, PCB, RML, FCC, MTM et le manuscrit a été rédigé par FCC, PECO, PCB, RML et CSP.

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.

Remerciements

Les auteurs apprécient l’excellente assistance technique fournie par Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli et Rosana FP Silva. Ce travail a été soutenu par la Fondation d'Ampares à Peso de l'Etat de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

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