Régulation striatale de DeltaFosB, FosB et cFos pendant l'auto-administration et le sevrage de la cocaïne (2010)

J Neurochem. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC Oct 1, 2011.
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Abstrait

L'exposition chronique à un médicament induit des modifications dans les profils d'expression génique qui sont supposés être à la base du développement de la toxicomanie. La présente étude a examiné la régulation des facteurs de transcription de la famille Fos, en particulier les cFos, FosB et ΔFosB, dans les sous-régions striatales pendant et après l’administration chronique de cocaïne par voie intraveineuse chez des rats à administration autonome et à joug. Nous avons constaté que cFos, FosB et ΔFosB présentent des profils d'expression distincts sur les plans régional et temporel, avec une plus grande accumulation de protéine ΔFosB dans la coquille et le noyau du noyau accumbens (NAc) après administration chronique de cocaïne, tandis similaire avec une administration aiguë ou chronique. En revanche, la tolérance à l'ARNm induit par la cocaïne pour ΔFosB s'est développée dans toutes les sous-régions striatées 3 avec administration chronique. La tolérance à l'expression de FosB s'est également développée, notamment dans la coquille NAc et le CPu. Fait intéressant, la tolérance à l’induction de cFos induite par la cocaïne dépendait du contrôle volontaire de la consommation de cocaïne dans les régions striatales ventrales mais non dorsales, alors que la régulation de FosB et de ΔFosB était similaire chez les animaux auto-administrés à la cocaïne et à attelage. Ainsi, les neuro-adaptations médiées par ΔFosB dans le CPu peuvent survenir plus tôt que prévu lors de l’initiation à la consommation de cocaïne par voie intraveineuse et, associées à une plus grande accumulation de ΔFosB dans le NAc, pourraient contribuer à une augmentation du comportement de recherche de cocaïne liée à la toxicomanie.

Mots clés: cocaïne, auto-administration, sevrage, striatum, fos

Introduction

Une exposition répétée à des drogues entraînant une dépendance produit des neuro-adaptations dans les voies de récompense du cerveau qui sont supposées être à la base du développement de la prise de drogues compulsive et de la persistance d'un état de manque et d'une rechute du comportement de recherche de drogues pendant le sevrage. Nombre de ces neuro-adaptations résultent de l'induction de facteurs de transcription et de la régulation ultérieure de l'expression des gènes, ce qui peut avoir des effets à long terme sur la structure et la fonction neuronales (Zhang et al. 2006). La famille de facteurs de transcription Fos présente un intérêt particulier, car les membres de cette famille présentent des schémas d’induction différentiels dans les régions striatales après une exposition aiguë et une exposition chronique à la cocaïne. Lorsque la cocaïne est administrée intensément de manière passive et non contingente (c.-à-d. Par injection intraperitoneale (IP)), elle augmente l'ARNm et la protéine cFos et FosB dans le dorsal (caudate-putamen, CPu) et dans le ventral (nucleus accumbens, NAc) striatum (Graybiel et al. 1990; Jeune et al. 1991; l'espoir et al. 1992), tandis que la tolérance à cette réponse se produit avec l'administration passive chronique (l'espoir et al. 1992, 1994; Alibhai et al. 2007). En revanche, les niveaux striataux de ΔFosB (35-37 kDa), un variant d’épissage tronqué stable de la FOSB sont élevés après une exposition passive mais chronique à la cocaïne (l'espoir et al. 1994; Nye et al. 1995; Chen et al. 1995, 1997). Ces isoformes ΔFosB stables peuvent être hétérodimères avec différentes protéines de la famille Jun que cFos ou FosB (Chen et al. 1995), et peut également former des homodimères fonctionnels avec lui-même (Jorissen et al. 1997), ce qui suggère que la formation différentielle de complexes activateur protéine 1 (AP-1) après une cocaïne chronique peut altérer l’expression génique au niveau des sites AP-1 d’une manière distincte de l’expression génique produite par une exposition aiguë à la cocaïne (Hope, 1998; Kelz et Nestler, 2000). Des changements différentiels dans les profils d'expression génique se produisent également selon que les élévations de ΔFosB sont à court terme ou à long terme, et ces changements peuvent conduire à une expression différentielle de comportements induits par la cocaïne. (McClung et Nestler, 2003). Exposition chronique à d’autres médicaments, notamment l’amphétamine, la morphine, le Δ9Le THC, la nicotine, l’éthanol et la phencyclidine entraînent également l’accumulation d’isoformes ΔFosB stables dans les régions striatales (McClung et al. 2004; Perrotti et al. 2008). De plus, des résultats récents suggèrent une interaction négative entre l’accumulation de ΔFosB et les cFos induits par l’amphétamine, qui pourrait expliquer la tolérance à l’induction de cFos constatée après une exposition chronique à un stimulant (Renthal et al. 2008). Ensemble, ces résultats ont conduit à l'hypothèse que les isoformes de ΔFosB stables pourraient agir comme un «commutateur moléculaire» et faciliter la transition de la consommation de drogue initiale vers des états biologiques plus dépendants (Nestler et al. 2001; Nestler, 2008).

Alors que la plupart des études précédentes utilisaient des traitements répétés à la cocaïne passive pour étudier l'expression des protéines de la famille Fos, il existe relativement peu d'exemples de cette régulation lorsque la cocaïne est auto-administrée par voie intraveineuse (IV) pendant plusieurs heures, ce qui est typique des schémas de maltraitance humaine. Une étude a montré que l'ARNm de cFos est élevé dans le CPu après une seule session d'auto-administration de cocaïne par 30-min chez la souris (Kuzmin et Johansson, 1999), tandis qu'aucun changement n'a été observé dans le CPu de rats après une sous-infection chronique ( 3 jours) ou chronique (6-12 semaines) auto-administration de cocaïne (Daunais et al. 1993, 1995). Après une période de sevrage, les augmentations de la protéine cFos dans le NAc induites par la cocaïne sont réduites chez les rats ayant préalablement augmenté leur consommation de cocaïne (Ben-Shahar et al. 2004), alors que des niveaux élevés de cFOS sont observés dans tout le striatum après exposition à des signaux associés à la cocaïne (Neisewander et al. 2000; Kufahl et al. 2009). Contrairement aux cFos, une augmentation du taux de protéines de ΔFosB a été observée tout au long du striatum après une auto-administration chronique de cocaïne, et cette accumulation peut persister pendant au moins 1 jours de sevrage (Pich et al. 1997; Perotti et al. 2008). Cependant, il n'y a pas de rapport qui compare les changements dans la réactivité de multiples protéines de la famille Fos à une telle administration de cocaïne par voie intraveineuse avec une exposition aiguë ou chronique. Etant donné les interactions potentielles entre ΔFosB et cFos, la capacité de formation du complexe AP-1 différentiel à produire des effets différentiels sur l’expression des gènes, et l’impact possible de ces différences sur le comportement induit par la cocaïne, il est également important de confirmer que les altérations de la Les expressions de cFos, FosB et ΔFosB qui se produisent après une administration non conditionnelle sont également détectées lorsque la cocaïne est auto-administrée volontairement, et pour déterminer la durée pendant laquelle ces altérations peuvent persister après la fin de l'administration de la cocaïne. Par conséquent, dans la présente étude, nous avons comparé les effets de l'administration IV chronique de cocaïne sur l'expression de ΔFosB, FosB et cFos dans les sous-régions striatales, à la fois pendant l'administration et le sevrage de la cocaïne. Nous avons comparé la régulation constatée avec l'auto-administration volontaire avec la régulation chez des animaux recevant une quantité et un schéma temporels de cocaïne identiques par le biais de perfusions non volontaires à joug après une exposition aiguë ou chronique. Étant donné que FosB et ΔFosB sont des variants d’épissure du même FOSB gène, nous avons également comparé la régulation des ARNm pour FosB et ΔFosB avec une régulation au niveau de la protéine.

Procédures expérimentales

Sujets et chirurgie

Des rats mâles adultes Sprague-Dawley pesant initialement environ 250-300 g ont été logés dans un environnement à température et humidité contrôlées sur un cycle clair-obscur 12 h (la lumière est allumée sous 7: 00 AM). Les animaux ont été nourris avec de la nourriture et de l'eau ad libitum à tout moment sauf qu'ils ont été maintenus à 85% de leur poids libre, pendant l'entraînement par compression à levier pour pastilles de saccharose (45 mg, BioServ). La formation à la presse à levier a été dispensée dans des chambres opérantes ventilées (Med Associates, Géorgie, Vermont) jusqu'à ce que les critères d'acquisition soient remplis (pastilles 100 par session pour les sessions consécutives 3) dans le cadre d'un programme de renforcement 1 (FR1) à rapport fixe. Les animaux ont ensuite été nourris ad libitum pendant au moins 24 h avant la chirurgie. Pour la chirurgie, des rats ont reçu de l'atropine (0.04 mg / kg, sous-cutané) pour faciliter la respiration et un cathéter chronique à demeure ont été insérés dans la veine jugulaire droite sous du pentobarbital sodique (50 mg / kg, IP) selon des procédures précédemment publiées (Edwards et al. 2007). Après la chirurgie, les rats ont reçu une injection de pénicilline (200,000 UI / kg, intramusculaire) pour prévenir l’infection et les cathéters ont été rincés tous les jours avec 0.2 ml hépariné (20 UI / ml) contenant du sérum physiostatique contenant du gentamycine sulfate (0.33 mg / ml). Toutes les procédures expérimentales ont été menées conformément à la National Institute of Health Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire, et ont été approuvés par le Comité pour la protection et l'utilisation des animaux en établissement (IACUC) de l'UT Southwestern Medical Center.

Appareils et procédures d'auto-administration

Après 1 wk après la chirurgie, les animaux ont été divisés en plusieurs groupes expérimentaux / temps d'attente (Fig. 1A) et renvoyé dans les chambres d’essai opérantes lors des séances quotidiennes décrites précédemment (Edwards et al. 2007b). Les rats du groupe témoin non traité étaient logés dans des maisons individuelles et traités quotidiennement dans leurs cages domestiques sans être exposés à l'environnement d'auto-administration. Les rats du groupe d'auto-administration de la cocaïne (CSA) ont été autorisés à s'auto-administrer volontairement de la cocaïne (perfusion de 0.5 en mg / kg / 50) sous un programme de renforcement 1 à rapport fixe (FR1) lors de séances quotidiennes 4 h, effectuées chaque jour 6 / sem., pour un total de 18 jours. Chaque presse à levier active produisait une infusion de cocaïne 2.5 associée à l’éclairage d’un signal lumineux au-dessus du levier actif. La lumière de la maison a été éteinte pendant les infusions de cocaïne et 12.5 a pris un délai supplémentaire après la perfusion dans laquelle la lumière de la maison est restée éteinte. Le levier répondant pendant la période de perfusion et de délai d'attente a été enregistré, mais n'a eu aucune conséquence. Un levier inactif supplémentaire était présent dans les chambres, mais la réponse sur ce levier était sans conséquence. Les rats du groupe de contrôle chronique (CY) ont été associés à des rats auto-administrés activement et ont reçu des perfusions passives de cocaïne en quantités et selon le schéma temporel identiques à ceux de leurs partenaires auto-administrés. Les rats du groupe sous le joug aigu ont également été jumelés à des rats du groupe chronique CSA, mais ont reçu des perfusions passives de solution saline à la place de la cocaïne jusqu'au dernier jour d'auto-administration, après quoi ils ont reçu une seule session de perfusions passives de cocaïne. temps. Enfin, le groupe Saline SA a été autorisé à s’auto-administrer lui-même une solution saline afin d’identifier les modifications potentielles liées à la chirurgie, aux tests ou à d’autres procédures expérimentales par rapport aux témoins non traités. Les comparaisons entre les groupes AY et CY ont été utilisées pour identifier les changements dans la réactivité des cFos, FosB ou ΔFosB avec une exposition aiguë et chronique à la cocaïne, tandis que les groupes CSA et CY ont été comparés afin d'identifier les changements dans l'expression des cFos, FosB ou ΔFosB. spécifiquement liée aux effets gratifiants ou pharmacologiques de la cocaïne. Les tissus de tous les groupes d'étude ont été recueillis immédiatement après la dernière session de test 4 h afin de comparer la régulation induite par la cocaïne de cFos, FosB et ΔFosB, et la persistance de modifications induites par la cocaïne a été déterminée pour des groupes de tissus avec des tissus prélevés 24 h ou 3 semaine après la dernière session de test. Des procédures quantitatives de western blot et de RT-PCR ont été utilisées lors des dissections des sous-régions du striatum pour contourner les problèmes potentiels liés à la réactivité croisée des anticorps et améliorer la sensibilité de détection des modifications.

Figure 1  

(A) Chronologie illustrant les schémas posologiques d'administration et de sevrage de la cocaïne. Les lignes pleines indiquent l’administration intraveineuse de perfusions de cocaïne (0.5 en mg / kg / perfusion) à des animaux auto-administrés chroniquement à la cocaïne (CSA) et à l’accouplement chronique (CY) pour une ...

Collection de tissus

Les rats ont été sacrifiés par irradiation par micro-ondes visant la région de la tête (5 kW, 1.5, Murimachi Kikai, Tokyo, Japon). Les cerveaux ont été rapidement disséqués et refroidis, et des poinçons tissulaires bilatéraux (jauge 14) de la coque du noyau accumbens (NAc), du noyau NAc et du putamen caudé (CPu) ont été obtenus à partir de coupes coronales en mm 1.5 sur la base des coordonnées obtenues à partir de Paxinos et Watson (1998), illustré dans Figure 1B). Les échantillons de tissus ont été homogénéisés par sonication dans un tampon de lyse contenant des inhibiteurs de protéase et de phosphatase. Les homogénats ont ensuite été bouillis pendant 5 min, placés sur de la glace et ensuite analysés par Lowry pour déterminer les concentrations en protéines. Les homogénats ont ensuite été aliquotés dans des échantillons de 20 μg et conservés à -80 ° C jusqu'à utilisation.

Western Blots

Les échantillons de tissu ont été chargés sur des gels 12% Polyacrylamide pour séparation par électrophorèse dans une solution saline tamponnée Tris / Glycine / sodium dodécyl sulfate (TGS; Bio-Rad, Hercules, CA). Après séparation, les échantillons ont été transférés par électrophorèse (250 mA pour 18 h) sur des membranes de polyfluorure de vinylidène (PVDF; Amersham, Piscataway, NJ), puis bloqués dans du lait en poudre% 3% et du sérum physiologique tamponné 1 × Tris / Tween (TTBS; Bio; -Rad, Hercules, CA) pendant une nuit à 4 ° C. Les membranes ont ensuite été incubées dans une dilution 1: 1000 de l'anticorps Fra primaire (gracieusement fournie par le Dr Michael Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) dans une solution de 3% Lait / 1 × TTBS pendant une nuit à 4 ° C. Les membranes ont été lavées. dans 1 × TTBS (fois 4, 15 min chacun) et incubé dans 1 × TTBS contenant une dilution 1: 25000 d'un anticorps secondaire anti-lapin de chèvre conjugué à la peroxydase de raifort (Bio-Rad, Hercules, CA) pour 1 h in room Température. Les membranes ont été lavées à nouveau et ensuite développées en utilisant la détection à médiation chimioluminescente sur hyperfilm (ECL plus; Amersham) par Thermo Fisher Scientific Inc., Rockford, IL. La localisation des bandes de protéines cFos, FosB et ΔFosB est illustrée dans Figure 1C. Nous avons choisi d’examiner uniquement les formes exprimées de manière stable de ΔFosB (c’est-à-dire 35-37 kDa) dans cette étude, car ce sont ces formes qui sont supposées s’accumuler avec la consommation chronique de drogue et produire la neuroplasticité à la base de la dépendance (Nestler et al. 2001). Scion Image (Frederick, MD) a été utilisé pour attribuer une immunoréactivité absolue aux bandes et un scanner a été utilisé pour prendre des images numériques des films. Après détection, les membranes ont été décollées et re-sondées pour la β-tubuline (1: 200000, Cell Signaling, Danvers, MA). Les taux de β-tubuline ont été utilisés comme contrôle de charge pour normaliser les taux de protéines apparentées à Fos.

RT-PCR

La RT-PCR quantitative (qRT-PCR) a été utilisée pour déterminer les modifications des ARNm de FosB et ΔFosB immédiatement et de 24 h après l'administration de cocaïne. Les animaux ont été euthanasiés par décapitation rapide et le noyau NAc, la coquille NAc et le CPu ont été isolés de la manière décrite (Graham et al. 2007; Bachtell et al. 2008). Les échantillons individuels ont été immédiatement homogénéisés dans RNA-STAT-60 (IsoTex Diagnostics Inc, Friendswood, TX) et congelés sur de la glace sèche jusqu'à ce que l'ARNm soit extrait selon les instructions du fabricant. En bref, du chloroforme a été ajouté à chaque échantillon et la couche aqueuse a été isolée après centrifugation. L'ARNm total a été précipité avec de l'isopropanol en présence d'acrylamide linéaire (Ambion, Austin, TX). Les échantillons ont été centrifugés et les culots d'ARNm extraits ont été lavés avec de l'éthanol à 70% et remis en suspension dans de l'eau DEPC. L'ARNm total a été traité à l'ADNase (Ambion, Foster City, CA) et transcrit en sens inverse en ADNc avec des hexamères aléatoires en utilisant Superscript III (Invitrogen, Carlsbad, CA). Les séquences d'amorces utilisées pour amplifier le FosB, le ΔFosB et la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) étaient 5′-GTGAGAGATTTGCCAGGGTC-3 ′ et 5′-AGAGAGAAGCCGTCAGGTTG-3 ′, 5′-AGGCAGACTCTGGAGTC-GAGAT-3′-AGGCAGACTTCGA-GAGTCG ', Et 5'-AGGTCGGTGTGAACGGATTTG-3' et 5'-TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA-3 ', respectivement. Les seuils de cycle (cT) ont été calculés à partir de réactions en triple en utilisant la deuxième dérivée de la courbe d'amplification. Les valeurs de FosB et ΔFosB cT ont été normalisées aux valeurs de GAPDH cT (ΔcT) car la GAPDH n'était pas régulée par la cocaïne. Les changements de pli ont été calculés en utilisant la méthode ΔΔcT comme décrit précédemment (manuel Applied Biosystems).

analyses statistiques

Les niveaux de chaque protéine ont été exprimés en% de changement par rapport aux témoins non traités pour chaque région cérébrale et chaque point temporel, et les groupes d'étude ont été comparés par analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA), le niveau de signification étant fixé à p <0.05. Les effets globaux ont été suivis de comparaisons post-hoc à l'aide des tests LSD de Fishers. Les corrélations entre la consommation de cocaïne et les variations des taux de protéines ont été évaluées à l'aide d'une régression linéaire.

Resultats

Les animaux du groupe CSA qui ont été autorisés à s'auto-administrer volontairement de la cocaïne ont présenté des schémas stables d'auto-administration de la cocaïne à la troisième semaine d'AS (jours 13-18). Au cours de la dernière semaine d'AS, la consommation quotidienne moyenne de cocaïne chez les rats CSA et leurs partenaires CY était de 46.9 (± 1.8) en mg / kg / jour (plage: 37-60 en mg / kg / jour). Le dernier jour de test, des rats CSA du groupe 0 h sev (WD) auto-administré 44.5 (± 2.5) en mg / kg de cocaïne (plage 25.5-57.5 en mg / kg) ont reçu une quantité identique de cocaïne. et partenaires AY.

Régulation différentielle de la protéine ΔFosB dans les sous-régions striatales après cocaïne aiguë ou chronique

Une régulation différentielle de la protéine ΔFosB a été observée dans les sous-régions striatales immédiatement après l’administration de 4 h de cocaïne par voie intraveineuse (0 h WD). Dans la coquille de Nac, seule la cocaïne chronique a entraîné une augmentation significative du nombre de groupes CSA et CY (45-61%) par rapport aux groupes témoins non traités (Fig. 2A, F4,60 = 4.22, p = 0.005). Dans le noyau NAc, des augmentations significatives de ΔFosB (41%) ont été observées après une exposition aiguë dans le groupe AY (Fig. 2B, F4,60 = 17.04, p <0.001), et des augmentations encore plus importantes (89-95%) ont été constatées après la cocaïne chronique. Contrairement à une plus grande accumulation de ΔFosB dans le NAc avec l'administration chronique de cocaïne, le CPu a montré des augmentations similaires du ΔFosB (86-102%) dans les groupes de cocaïne aiguë et chronique (Fig. 2C, F4,78 = 19.09, p <0.001). Il n'y avait aucune différence dans les augmentations de ΔFosB entre les groupes CSA et CY dans aucune sous-région striatale, ce qui indique que la réglementation était liée à l'exposition à la cocaïne indépendamment de la consommation volontaire de cocaïne. La régulation du ΔFosB a persisté pendant au moins 24 h après la cocaïne chronique dans la coquille NAc (F2,32 = 5.19, p = 0.02), noyau NAc (F4,60 = 4.53, p = 0.02) et CPu (F2,34 = 12.13, p <0.001), mais est revenu aux niveaux de base après 3 semaines. Des augmentations similaires de ΔFosB ont été trouvées lorsque les groupes cocaïne ont été comparés au groupe saline SA, sauf que des augmentations plus faibles de la coquille NAc des animaux AY ont atteint une signification par rapport à la solution saline SA, mais pas aux témoins non traités. Cependant, il n'y avait pas de régulation significative de ΔFosB chez les animaux qui s'auto-administraient une solution saline tout au long de la formation par rapport aux témoins non traités, indiquant que la régulation de ΔFosB était due à la cocaïne et non à un résultat des procédures chirurgicales ou de test.

Figure 2  

Régulation de ΔFosB immédiatement après l’administration de cocaïne et aux semaines 24 h et 3 WD. Les niveaux de ΔFosB (35-37 kDa) sont exprimés en tant que variation moyenne en pourcentage ± SEM pour les témoins à la maison non traités (témoin). Tissu de solution saline ...

Tolérance à la régulation de la protéine FosB après la cocaïne chronique

Contrairement à la régulation de ΔFosB, une seule exposition à l'administration de 4 h de cocaïne IV a entraîné des augmentations beaucoup plus importantes de la protéine FosB dans toutes les sous-régions striatales de 3, mais une tolérance importante s'est développée après cette administration chronique de cocaïne. Dans la coquille de Nac, FosB a augmenté (260%) immédiatement après l’administration aiguë de cocaïne par 4 h chez les animaux AY, mais cette augmentation a été réduite (à 142-146) après une administration chronique dans les groupes CY et CSA (Fig. 3A, F4,77 = 23.16, p <0.001). Des augmentations similaires de FosB (295%) ont été observées dans le CPu des animaux AY qui ont également été réduits (à 135-159%) après l'administration chronique de cocaïne dans les groupes CY et CSA (Fig. 3C, F4,69 = 13.362, p <0.001). Dans le noyau NAc, l'administration aiguë de cocaïne a produit des augmentations moins substantielles de FosB (164%) chez les animaux AY par rapport aux autres régions du cerveau; cependant, ces augmentations étaient encore plus importantes que celles produites après une administration chronique (109-112-%) dans les groupes CY et CSA (Fig. 3B, F4,57 = 20.23, p <0.001). Comme trouvé avec ΔFosB, la régulation du FosB après la cocaïne chronique n'était pas modulée par un contrôle volontaire de la consommation de cocaïne. Cependant, contrairement à ΔFosB, les augmentations de la protéine FosB n'ont pas persisté dans la coquille et le noyau NAc après 24 h, bien que des augmentations résiduelles (38-52%) aient persisté dans le CPu (F2,32 = 3.590, p <0.05). Les niveaux de FosB n'ont pas été affectés par les procédures chirurgicales ou de test chez les animaux auto-administrés de solution saline.

Figure 3  

Régulation de FosB immédiatement après l'administration de cocaïne et aux semaines 24 h et 3 WD. Les taux de FosB dans les protéines (46-50 kDa) sont exprimés en tant que variation moyenne en pourcentage ± SEM des témoins à la maison non traités (voir Figure 2 légende des abréviations) ...

Atténuation de l'ARNm de ΔFosB et de FosB après une cocaïne chronique

L’exposition aiguë à 4 h lors de l’administration de cocaïne par voie intraveineuse a entraîné une augmentation similaire (multiplication par 11-16) de l’ARNm de ΔFosB dans la coquille de NAc (F3,19 = 15.82, p <0.001), noyau NAc (F3,19 = 13.275, p <0.001 et CPu (F3,11 = 5.78, p = 0.03) par rapport aux témoins Saline SA (0 h WD, Fig. 4A). Cependant, cette réponse a été fortement supprimée dans les groupes CY et CSA après administration chronique de cocaïne dans la coquille NAc (pli 3-4), le noyau NAc (pli 4) et CPu (pli 3). Bien que l'administration IV aiguë de cocaïne ait entraîné des augmentations plus importantes de la protéine FosB par rapport à ΔFosB, l'administration aiguë de cocaïne a entraîné des augmentations relativement plus faibles de l'ARNm de FosB (4-9 fold) par rapport à ΔFosB (11-16 fold) dans toutes les sous-régions striatales 3 (Fig. 4B). Cette réponse a été pratiquement supprimée après la consommation chronique de cocaïne dans la coquille de NAc (F3,19 = 26.22, p <0.001) et CPu (F3,11 = 4.24, p <0.05), bien que des augmentations faibles mais significatives (2 fois) soient restées dans les groupes CY et CSA dans le noyau NAc (F3,19 = 11.10, p <0.001). Les augmentations induites par la cocaïne à la fois dans ΔFosB et FosB chez les animaux AY n'ont pas été conservées après 24 h WD par rapport à ce même groupe témoin Saline SA. Une analyse plus approfondie du rapport des niveaux d'ARNm de FosB à ΔFosB au moment 0 h WD a montré que l'administration de cocaïne réduisait considérablement la quantité relative de FosB à ΔFosB ARNm dans la coquille NAc (F3,19 = 4.79, p = 0.02), noyau NAc (F3,19 = 4.49, p = 0.02) et CPu (F3,11 = 5.59, p = 0.03) en raison d'une formation plus importante de l'isoforme ΔFosB et quelle que soit la tolérance substantielle à la réponse induite par la cocaïne dans les deux ARNm après une administration chronique (Fig. 4C). Il n'y avait pas de différence significative entre ces ratios, que la cocaïne soit auto-administrée ou reçue passivement par perfusion sous couplage, et les ratios relatifs de FosB: ΔFosB étaient revenus à la normale dans les trois régions du cerveau selon le point temporel 24h WD (données non présentées).

Figure 4  

Régulation de l'ARNm pour FosB et ΔFosB immédiatement après l'administration de cocaïne et à 24 h WD. La RT-PCR quantitative des transcrits pour ΔFosB (A), FosB (B) et le rapport transcripts FosB / ΔFosB (C) sont exprimés en moyenne ± ...

Tolérance liée au renforcement des cFos induits par la cocaïne dans le NAc

Contrairement à la régulation des produits du gène FosB qui représentaient une réponse pharmacologique à la cocaïne indépendamment de l'administration passive ou volontaire, la régulation des cFos dans les sous-régions NAc était fortement influencée par le contexte de l'auto-administration de cocaïne par rapport aux animaux recevant de la cocaïne par perfusion passive sous joug. L’exposition à la cocaïne a augmenté les niveaux de protéine cFos (109-126%) à la fois dans la coquille et dans le noyau de l’AN, avec une administration aiguë ou chronique dans les groupes AY et CY (Fig. 5A-B). Cependant, lorsque les perfusions de cocaïne étaient administrées de manière conditionnelle chez des animaux auto-administrés, cette réponse était réduite (à 55%) dans la coquille d’acide naodique (F4,60 = 9.14, p <0.001), et n'a pas réussi à augmenter significativement le cFos dans le noyau NAc (F4,57 = 5.92, p <0.001). Dans le CPu, la tolérance aux cFos induites par la cocaïne s'est développée avec l'administration de cocaïne chronique passive ou volontaire (Fig. 5C), et l'induction de cFos chez les animaux AY (164%) a été réduite (à 45-57%) dans les groupes CY et CSA (F4,67 = 13.29, p <0.001), similaire au développement de la tolérance dans l'induction de la protéine FosB dans les 3 sous-régions striatales. Ainsi, la tolérance liée au renforcement au cFos induit par la cocaïne s'est produite spécifiquement dans les régions mésolimbiques du striatum. Dans les 3 régions striatales, des augmentations de cFos n'ont pas été trouvées chez les animaux auto-administrés de solution saline et n'ont pas persisté après 24 h WD.

Figure 5  

Régulation des cFo immédiatement après l’administration de cocaïne et à 24 h WD. Niveaux de protéines de cFos (52-58 kDa) chez les rats témoins (contrôle, Saline SA), chez les rats ayant reçu de la cocaïne passive à joug passif (AY) ou chronique (CY), et chez les rats ayant subi une ...

Relation entre la consommation de cocaïne, le cFos et le ΔFosB dans les sous-régions du striatum

Étant donné que les quantités d’auto-administration de cocaïne varient d’un animal à l’autre et de leurs partenaires sous le joug, nous avons comparé l’apport en cocaïne à l’induction des taux de protéines cFos, FosB et ΔFosB par des analyses de régression linéaire multiple (voir ci-dessous). Tableau supplémentaire 1 pour les résultats de toutes les corrélations potentielles). Il y avait des corrélations significatives entre la consommation de cocaïne et les niveaux de cFos chez les rats ayant reçu une administration aiguë de cocaïne par perfusions passives, et ces relations étaient différentes dans les sous-régions striatales dorsale et ventrale. Dans le noyau NAc, l’induction des cFos immédiatement après l’administration aiguë de cocaïne IV par 4 h était fortement et négativement corrélée à la consommation de cocaïne, tandis qu’une relation similaire mais non significative était retrouvée dans la coquille de NAc (Fig. 6). En revanche, l'induction de cFos était positivement corrélée à la consommation de cocaïne dans le CPu. Il n'y avait pas de corrélation significative entre la consommation de cocaïne (active ou passive) et les niveaux de protéines de FosB ou de ΔFosB dans les sous-régions du striatum. Cependant, il existait une forte corrélation positive entre les niveaux de cFos et de ΔFosB dans la coquille NAc 24 h après la cocaïne, mais uniquement chez les animaux recevant de la cocaïne par auto-administration volontaire (Fig. 7) et malgré le fait que les niveaux globaux de cFos n’ont pas été modifiés lors de 24 h WD. Tendances similaires (p <0.07) pour des corrélations positives entre les taux de protéines cFos et ΔFosB ont été trouvés immédiatement après 4 h d'auto-administration de cocaïne dans le noyau NAc, et dans le CPu d'animaux recevant de la cocaïne pour la première fois (groupe AY).

Figure 6  

Corrélation spécifique à la région entre la consommation de cocaïne et l'immunoréactivité de cFos après une cocaïne aiguë (AY). L’augmentation en pourcentage de l’immunoréactivité cFos est négativement corrélée à la consommation de cocaïne au cours de la dernière séance dans le noyau NAc (A) et positivement corrélée. ...
Figure 7  

Corrélation significative entre cFos et ΔFosB dans la coquille de NAc chez les animaux auto-administrés. Le pourcentage d'augmentation de l'immunoréactivité de cFos est positivement corrélé à l'immunoréactivité de ΔFosB après 24 h WD dans de la cocaïne auto-administrée. ...

Discussion

Dans la présente étude, nous avons examiné les effets de l’exposition aiguë et chronique à la cocaïne par voie intraveineuse ou de l’auto-administration chronique sur la régulation des niveaux de ΔFosB, FosB et cFos dans les sous-régions coquille d’acétate d’azote, noyau de l’acidone et cpu. Des études antérieures ont systématiquement montré que le ΔFosB n'augmentait qu'après une exposition répétée, et non après une administration aiguë de cocaïne utilisant des injections passives de cocaïne IP (l'espoir et al. 1994, Nye et al. 1995; Chen et al. 1995). De même, nous avons constaté que l'exposition chronique à la cocaïne IV augmentait le ΔFosB dans toutes les sous-régions du striatal examinées, qu'il soit administré de manière volontaire ou passive. Cependant, une différence majeure par rapport aux études précédentes réside dans le fait que l'administration aiguë de cocaïne a augmenté les niveaux de protéine ΔFosB dans le noyau de NAc et le CPu, et s'est avérée significative dans la coquille de NAc. (p <0.1). Une explication possible de cette différence peut être la dose et / ou la durée de l'exposition à la cocaïne, car les rats du groupe AY ont reçu plusieurs perfusions IV de cocaïne au cours d'une seule séance de 4 h, ce qui a entraîné une consommation totale de cocaïne allant de 25.5 à 57.5 ​​mg / kg. les animaux individuels, qui dépassent de loin les doses de 10 à 20 mg / kg généralement utilisées avec une seule injection en bolus IP (l'espoir et al. 1994; Lee et al. 2006). De plus, la cocaïne était administrée par une voie intraveineuse plus directe, ce qui produisait des pics cérébraux de cocaïne et de dopamine plus élevés dans le cerveau qui persistaient tout au long de la séance, alors que ces effets s'atténuaient généralement moins d'une heure après l'injection IP (Bradberry, 2002). Ainsi, la capacité de ΔFosB à s’accumuler après une seule exposition aiguë à la cocaïne dépend probablement de la force et de la durée du stimulus de la cocaïne utilisé dans la présente étude. En tout état de cause, la constatation que ΔFosB peut s'accumuler après une seule exposition à la cocaïne indique que ΔFosB pourrait exercer ses effets plus rapidement que prévu, ce qui pourrait résulter d'une hyperphagie auto-administrée initiale.

Fait intéressant, la quantité d'accumulation de ΔFosB a différé entre les régions striatales dorsale et ventrale au cours de l'administration chronique de cocaïne. Dans le noyau NAc, la quantité de ΔFosB trouvée immédiatement après le dernier jour d’administration chronique (0 h WD) était plus du double de la quantité retrouvée après une administration aiguë, et des augmentations plus faibles de ΔFosB dans la coquille de NAc n’ont atteint la signification qu'après une administration chronique. , que la cocaïne soit auto-administrée ou reçue par perfusion passive sous joug. Les augmentations avec l'administration chronique de cocaïne reflètent probablement l'accumulation de protéine ΔFosB hautement stable puisqu'elles ont persisté au moins 24 heures après la dernière exposition. En revanche, les augmentations importantes de la quantité de ΔFosB dans le CPu ne différaient pas avec une exposition aiguë ou chronique, reflétant potentiellement un plafond produit par une exposition aiguë dans cette région du cerveau. Cependant, même dans le CPu, l'accumulation de la protéine ΔFosB a probablement contribué à une augmentation persistante des niveaux de ΔFosB après une exposition chronique, car une tolérance importante s'est développée pour l'ARNm induit par la cocaïne pour ΔFosB dans toutes les régions du cerveau 3 avec une administration chronique.

L'administration aiguë de cocaïne IV a également augmenté les niveaux de protéines FosB sur toute la longueur, avec des augmentations plus importantes de la coquille CPu et NAc que du noyau NAc. Cependant, l'ARNm pour FosB a été induit par presque 10 fois dans la coquille NAc, et moins de 5 fois dans le noyau CPu et NAc. Une tolérance substantielle s'est développée à la capacité de la cocaïne à induire à la fois l'ARNm et la protéine pour FosB avec une administration chronique, bien qu'une induction plus faible de la protéine FosB soit restée et pourrait potentiellement entrer en compétition avec ΔFosB pour les partenaires de liaison de l'AP-1. Le rapport relatif d'ARNm de FosB / ΔFosB a également été réduit par l'administration aiguë de cocaïne en raison d'une induction relativement plus importante de ΔFosB, conformément aux rapports précédents utilisant l'amphétamine (Alibhai et al. 2007). Contrairement aux résultats antérieurs de traitements répétés aux amphétamines, la réduction du rapport relatif de l'ARNm de FosB / ΔFosB par la cocaïne aiguë persistait après l'administration chronique, ce qui reflète l'induction résiduelle relativement plus élevée de ΔFosB que celle de FosB.

Le fait que les niveaux de ΔFosB augmentent après la consommation même de cocaïne aiguë et de durées d'administration plus typiques d'une consommation de drogue par voie intraveineuse chez l'homme a des implications importantes pour le processus de toxicomanie. Ainsi, ΔFosB pourrait contribuer à l'activité de liaison de AP-1 lors de l'utilisation initiale de cocaïne si des doses adéquates étaient auto-administrées. Cependant, ΔFosB entrerait en compétition avec FosB et cFos pour l'activité de liaison de AP-1, conduisant à une expression génique en aval et à une neuroplasticité distincte de l'administration chronique lorsque ΔFosB est élevé avec des cFos et FosB sensiblement réduits. Par conséquent, ΔFosB peut avoir des effets plus importants après l'administration chronique de cocaïne en raison à la fois d'une plus grande accumulation dans le striatum ventral et d'une compétition réduite pour les partenaires de liaison à AP-1 dans les striatum dorsal et ventral. Étant donné que la surexpression de ΔFosB spécifique au striatum augmente la motivation pour la cocaïne (Colby et al. 2003), une telle accumulation rapide de ΔFosB lors de l’exposition initiale à la cocaïne pourrait perpétuer la consommation de cocaïne aux toutes premières étapes du processus de toxicomanie. De plus, une telle expression ΔFosB aussi répandue que généralisée dans le striatum en cas d’exposition aiguë modifierait l’activité de liaison de AP-1 de manière à faciliter la formation d’habitudes compulsives par l’engagement précoce de circuits de striatal dorsal (Belin et Everitt, 2008).

Compte tenu de la stabilité des isoformes de ΔFosB, les taux de ΔFosB sont restés nettement élevés 24 heures après la dernière séance d’administration de cocaïne, ce qui est conforme aux études précédentes sur l’utilisation chronique de la cocaïne par voie intraveineuse (Pich et al. 1997; Perotti et al. 2008). D'autres études utilisant l'administration expérimentale d'injecteurs de cocaïne IP par des expérimentateurs passifs ont montré que l'accumulation de ΔFosB peut persister pendant plusieurs semaines de sevrage chez 1-2 (l'espoir et al. 1994; Brenhouse et Stellar, 2006; Lee et al. 2006), bien que nous n'ayons trouvé aucune preuve de ces changements 3 semaines après l'arrêt de l'administration de cocaïne. Ensemble, ces études suggèrent que l'accumulation de ΔFosB peut persister pendant des périodes de sevrage relativement courtes (<3 semaines) et contribuer directement à la consommation continue de cocaïne, mais peut ne pas contribuer directement à une plus grande propension à la rechute en cas de sevrage prolongé. Cependant, l'immunoréactivité ΔFosB a été détectée dans les neurones striataux contenant le récepteur D1 après 30 jours d'arrêt de la cocaïne répétée chez la souris (Lee et al. 2006). Un tel échantillonnage spécifique aux cellules peut être plus sensible à l'accumulation résiduelle de ΔFosB que l'analyse de tissus entiers utilisée dans la présente étude, ou peut-être que les modifications de ΔFosB persistent simplement plus longtemps chez les souris que chez les rats. Il est également possible que ΔFosB induise une cascade d’événements transcriptionnels menant à des modifications morphologiques durables telles que la formation d’épines dendritiques dans les neurones striataux contenant D1 (Lee et al. 2006; Labyrinthe et al. 2010). À cet égard, plusieurs cibles ΔFosB, dont Cdk5 et NFκB, sont augmentées après la cocaïne chronique et ces facteurs peuvent modifier les circuits du noyau accumbens en modifiant la structure et / ou la fonction neuronale (Ang et al. 2001; Benavides et Bibb, 2004; Nestler, 2008). Ainsi, il est possible qu'une accumulation soutenue de ΔFosB pendant le sevrage ne soit pas nécessaire pour son impact durable sur le comportement futur de prise ou de recherche de drogues, mais pourrait plutôt représenter un «commutateur moléculaire» qui déclenche de multiples processus cellulaires facilitant la transition états biologiques dépendants (Nestler et al. 2001).

TLa présente étude a révélé que l'accumulation de ΔFosB induite par la cocaïne n'était pas influencée par le contrôle volontaire de la consommation de cocaïne chez les animaux auto-administrés, conformément aux précédentes études utilisant des procédures immunohistochimiques et plusieurs drogues d'abus. (Perotti et al. 2008; Pich et al. 1997). Cela indique que les augmentations de ΔFosB et de FosB induites par la cocaïne sont probablement liées à la réponse pharmacologique à la cocaïne ou à d'autres événements en aval de la signalisation des récepteurs monoaminergiques. Contrairement à ΔFosB, nous avons constaté que le développement de la tolérance aux cFos induits par la cocaïne était fortement influencé par le contrôle volontaire de la consommation de cocaïne dans le NAc, mais pas dans le CPu. Ainsi, la tolérance aux cFos induits par la cocaïne dans le NAc n’a pas été constatée chez les animaux recevant de la cocaïne de manière passive par perfusion chronique sous joug par rapport à la perfusion aiguë par attelage.. Ces résultats diffèrent nettement des nombreux rapports de tolérance aux cFos induits par les psychostimulants dans le NAc lorsque les médicaments sont administrés par injection passive IP (l'espoir et al. 1994; Nye et al. 1995; Chen et al. 1995, 1997; Alibhai et al. 2007). Étant donné que la tolérance aux cFos chez les animaux auto-administrés à la cocaïne correspond à plusieurs études sur des injections IP répétées, le manque de tolérance à une administration chronique par intraveineuse peut être lié au stress associé aux injections multiples et imprévisibles de cocaïne (Goeders 1997). La perte de tolérance dans le striatum ventral plutôt que dorsal serait compatible avec un effet sélectif sur les circuits limbiques impliqués dans les réponses motivationnelles et émotionnelles. En outre, bien que la cocaïne auto-administrée ait été tolérée par les animaux lors de l’induction de cFos, il subsistait une augmentation substantielle de ∼50% de la protéine cFos dans la coquille de NAc immédiatement après leur dernière session d’auto-administration, et une tendance (p <0.1) pour les cFos, des augmentations se sont également produites dans le cœur. Les raisons de cet écart reflètent probablement les différences entre l'injection IP et les perfusions IV multiples sur une période de 4 h, comme indiqué ci-dessus. L'induction résiduelle de cFos dans le NAc après l'auto-administration chronique de cocaïne est une nouvelle découverte qui oblige à reconsidérer son rôle dans le processus de dépendance, selon lequel les complexes AP-1 contenant cFos, ΔFosB et FosB coexisteraient tous dans une certaine mesure après une exposition chronique. .

D'après les preuves récentes selon lesquelles les cFos sont directement régulés à la baisse par l'accumulation de ΔFosB dans le striatum dorsal (Renthal et al. 2008), il est intéressant de noter que les cFos induits par la cocaïne dans le CPu ont été accompagnés d’une augmentation du ΔFosB lors d’une exposition aiguë à la cocaïne. Une possibilité est que l’accumulation de ΔFosB lors d’une administration aiguë se produise trop tard au cours de la séance 4 h pour affecter l’induction de cFos, alors que sa présence 24 h après la cocaïne chez des animaux traités de manière chronique empêche l’induction de cFos lors de l’exposition ultérieure à la cocaïne. Cette idée est cohérente avec la tendance (p = 0.067) d'une corrélation positive modérée entre les taux de cFos et de ΔFosB dans le CPu avec l'administration aiguë de cocaïne (0 h WD). Cette notion est également compatible avec la forte corrélation positive entre l'induction de cFos et la consommation de cocaïne dans le CPu des animaux à attelage aigu. Ces résultats suggèrent que, comme pour ΔFosB, la réponse de cFos pourrait refléter la dose de cocaïne reçue. Cependant, dans la NAc, la plus grande accumulation de ΔFosB avec l’administration chronique de cocaïne sous joug ne peut expliquer le manque de tolérance de la réponse cFos chez ces animaux. De plus, bien que la tolérance à l'induction de cFos soit évidente chez les animaux auto-administrés, la forte corrélation positive entre les niveaux résiduels de cFos et de ΔFosB dans la coquille de NAc après le retrait de 24 h ne permet pas une interaction négative entre cFos et ΔFosB dans le striatum ventral. Une autre différence par rapport aux données sur le CPu réside dans le fait que les cFos dans le noyau NAc étaient corrélés négativement plutôt que positivement avec la consommation de cocaïne immédiatement après l'administration aiguë de cocaïne, ce qui pourrait refléter une tachyphylaxie intra-session qui se produit avec une exposition à une dose plus élevée dans le striatum ventral.

Globalement, les résultats de la présente étude indiquent que les cFos, FosB et ΔFosB subissent des schémas régionaux distincts d’expression après une administration aiguë et chronique de cocaïne par voie intraveineuse. Ces modes d'expression dépendent uniquement de la durée et de la quantité d'exposition à la drogue, et la tolérance aux cFos induits par la cocaïne dépend fortement de l'auto-administration volontaire de cocaïne. Les résultats montrent également que ΔFosB peut s'accumuler avec une administration de cocaïne aiguë et chronique par injection intraveineuse, ce qui conforte l'idée selon laquelle l'accumulation de ΔFosB peut être importante dans les processus précoces favorisant un comportement accru de recherche de cocaïne et contribuant au développement d'une dépendance à la cocaïne. En fin de compte, il importera de comprendre en quoi ΔFosB peut influer indirectement sur l’état de manque persistant lié à la prise de drogues en influençant à court terme l’expression des gènes pendant la consommation de cocaïne et les périodes de sevrage précoces. Les efforts pour identifier les différentes cibles en aval et leurs effets sur la morphologie et / ou la fonction neuronale clarifieront en définitive le rôle de ΔFosB et d’autres antigènes apparentés à Fos dans l’expression d’un comportement addictif.

Matériel complémentaire

Supp Table S1

Tableau supplémentaire 1. Résultats de corrélation globale pour les analyses de régression linéaire. Les trois panneaux de gauche contiennent des corrélations entre la consommation de cocaïne et les niveaux de cFos (panneau du haut), FosB (panneau du milieu) ou ΔFosB (panneau du bas). Les trois panneaux de droite contiennent des corrélations entre cFos et ΔFosB (panneau supérieur), cFos et FosB (panneau du milieu), et FosB et ΔFosB (panneau inférieur). Les régions cérébrales relatives et les points temporels WD sont indiqués pour chaque analyse individuelle, ainsi que les valeurs r et p correspondantes. * p <0.05, T0.1> p> 0.05.

Remerciements

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt concernant ce travail. Ce travail a été financé par les subventions DA 10460 et DA 08227 des NIH, ainsi que par la chaire de recherche en recherche biomédicale Wesley Gilliland.

Abréviations utilisées

  • CPU
  • caudé-putamen
  • NAc
  • noyau accumbens
  • AY
  • joug aigu
  • CY
  • joug chronique
  • CSA
  • auto-administration de cocaïne
  • WD
  • retrait
  • IV
  • intraveineux
  • IP
  • intrapéritonéal.

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