La pertinence clinique de la neuroplasticité dans les réseaux corticostriataux pendant l’apprentissage opérant (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Auteur manuscrit; disponible dans PMC 2014 Nov 1.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Neurosci Biobehav Rev

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Abstrait

La dopamine et le glutamate ont des fonctions cruciales dans la plasticité neuronale, l'apprentissage et la mémoire, ainsi que dans la toxicomanie. Les théories contemporaines affirment que ces deux systèmes de neurotransmetteurs largement distribués jouent un rôle intégrateur dans le traitement de l'information motivationnelle et associative. La signalisation combinée de ces systèmes, en particulier par les récepteurs N-méthyl-D-aspartate de dopamine (DA) D1 et du glutamate (Glu) (NMDAR), déclenche des cascades de signalisation intracellulaire critiques qui entraînent des modifications de la structure de la chromatine, de l'expression génique, de la plasticité synaptique, et finalement le comportement. Les drogues provoquant une dépendance induisent également des neuro-adaptations à long terme aux niveaux moléculaire et génomique, entraînant des modifications structurelles altérant la connectivité de base. En effet, la preuve que les drogues d'abus engagent des cascades neuronales médiées par D1 et NMDA partagées avec un apprentissage par récompense normal fournit l'un des aperçus les plus importants des études contemporaines sur la neurobiologie de la toxicomanie. Ces neuro-adaptations induites par les médicaments contribuent probablement au traitement anormal de l'information et au comportement, entraînant une prise de décision médiocre, une perte de contrôle et une compulsivité qui caractérisent la dépendance. Ces caractéristiques sont également communes à de nombreux autres troubles neuropsychiatriques. Les problèmes de comportement, interprétés comme des difficultés associées à un apprentissage et à un comportement en présence, présentent des défis impérieux et des opportunités uniques de traitement qui nécessitent un complément d'étude. La présente revue met en évidence le travail intégrateur d’Ann E. Kelley et de ses collègues, démontrant un rôle essentiel non seulement pour NMDAR, les récepteurs D1 (D1R) et leurs cascades de signalisation associées, mais également pour d’autres récepteurs Glu et la synthèse protéique dans l’apprentissage opérant tout au long de la vie. réseau cortico-striatal-limbique. Des travaux récents ont étendu l'impact de l'apprentissage par l'apprentissage aux processus épigénétiques. Une meilleure compréhension de ces processus contribuera probablement à la découverte de thérapies permettant d'engager des processus liés à la plasticité neuronale et de promouvoir des adaptations comportementales fonctionnelles.

L’apprentissage opérant est l’une des formes les plus élémentaires d’adaptation comportementale (Rescorla, 1994). En échangeant avec son environnement, un animal peut en apprendre davantage sur les conséquences de ses actes et modifier ainsi l'environnement actuel par le biais de nouveaux comportements afin de produire des conditions plus favorables (Skinner, 1953). Le changement de comportement qui en résulte est dramatique et durable. Certains chercheurs ont fait valoir que l’apprentissage opérant est la base de la «connaissance» (Schnaitter, 1987), peuvent être à la base de la «créativité» (Pryor et al., 1969), est la base de la prise de décision et contribue à la nature intraitable de la toxicomanie. Comme le comportement d'un organisme est modifié par des contingences réponse-résultat, des mécanismes physiologiques sont activés, ce qui garantit que ces modifications deviennent presque permanentes. ils sont «estampillés», comme le supposait Thorndike (Thorndike, 1911). Même Skinner a affirmé que les contingences de réponse-résultat nous changent: «Les hommes agissent sur le monde et le changent, et sont modifié tour à tour par les conséquences de leur action. "(Skinner, 1957, p. 1).

À la lumière de l'ubiquité des relations comportementales opérantes dans nos vies psychologiques, la neurobiologie de l'apprentissage opérant (c'est-à-dire l'acquisition initiale d'une réponse opérante) a reçu étonnamment peu d'attention par rapport à d'autres processus d'apprentissage de base tels que l'apprentissage spatial (par exemple, Morris Water Maze) ou conditionnement de la peur pavlovienne. Pourtant, on pense que les relations opérantes sont à l'œuvre presque à chaque instant de notre vie et dans de nombreuses affections neuropsychiatriques importantes: toxicomanie, autisme et autres comportements problématiques graves. Dans cette revue, nous mettons en évidence les deux dernières décennies de la carrière de recherche d'Ann Kelley, lorsqu'elle a poursuivi une meilleure compréhension de la neurobiologie de l'apprentissage opérant avec l'espoir que les constituants moléculaires, cellulaires et génomiques de l'apprentissage opérant, instanciés dans des réseaux distribués, seraient informer de meilleures alternatives de traitement.

Problèmes de comportement comportementaux coûteux et comportement opérant

L’abus de drogues est l’un des problèmes de santé comportementale les plus dommageables, récalcitrants et coûteux aux États-Unis, voire dans le monde. Dans ce pays, l’abus de drogues coûte environ un milliard de dollars par an en problèmes de santé, accidents, pertes de travail et primes d’assurance (Politique, 2001). On estime également que les personnes atteintes de 540,000 meurent chaque année de maladies liées à la drogue. Ces estimations n'incluent pas les coûts psychosociaux non monétaires ou indirects payés par les parents1, conjoints, frères et sœurs, amis et notre communauté en général. Il est fort probable que l’abus de drogues et la toxicomanie ont eu des effets néfastes sur tous les citoyens de notre pays (victimes d’un comportement criminel, d’un accident de la route ou des agissements d’un membre de la famille, par exemple). La toxicomanie est de plus en plus considérée en termes de changements fondamentaux dans les cognitions et les comportements, l’accent étant mis sur le lien entre la nature compulsive de la dépendance et les changements pathologiques dans les réseaux de codage des décisions et des émotions (Everitt et al., 2001). Ainsi, une meilleure compréhension des systèmes d’apprentissage opérant peut améliorer notre compréhension de la causalité neurale de la dépendance.

Selon le Centers for Disease Control (CDC), 1 chez les enfants 88 a été identifié comme souffrant d’autisme (Contrôle, 2012). Les troubles du spectre autistique (TSA) touchent des personnes de toutes origines ethniques et de tous niveaux socioéconomiques. Les TSA peuvent s'avérer profondément débilitants et nécessiteront probablement des soins à vie à grands frais pour la communauté (> 3,000,000 XNUMX XNUMX $ par personne) (Ganz, 2007). Plus récemment, l'analyse comportementale appliquée (ABA) et certains dérivés (par exemple, le modèle de démarrage de Denver), qui mettent l'accent sur un comportement académique, social et communicatif dynamique et flexible, ont montré que des gains incroyables sont possibles avec une thérapie intensive précoce (Sallows et Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Ces modèles ont connu un tel succès que de nombreux enfants chez qui un diagnostic de TSA a été diagnostiqué sont plus tard qualifiés de «indiscernables» de leurs pairs. Certains estiment que 40-50% des enfants chez qui on a diagnostiqué un autisme sont totalement remédiables (McEachin et al., 1993). En outre, le succès retentissant de la thérapie ABA dans le traitement de l’autisme a conduit à l’idée générale qu’elle est synonyme de thérapie de l’autisme (Dillenburger et Keenan, 2009), au grand dam des praticiens, pour ne citer que quelques exemples, de la gestion du comportement organisationnel (OBM), de l'analyse clinique du comportement et de la formation des animaux; professions qui utilisent l'analyse de comportement appliquée à des situations pas impliquant l'autisme. Il est intéressant de noter que la plupart des principes ABA sont basés sur la théorie opérante contemporaine et sur l’analyse expérimentale du comportement: évaluer les opérations possibles, établir les conséquences d’un comportement inapproprié, renforcer le bon comportement, punir les comportements indésirables et évaluer ces relations contexte socio-économique plus large (p. ex. économie comportementale). Dans leur article fondateur sur ABA, Baer, ​​Wolf et Risley (1968) établissent une relation claire entre la théorie opérante et la dimension «systèmes conceptuels» de ABA, bien qu'un examen complet de cet article dépasse le cadre du présent examen. Ainsi, étant donné que l’étiologie des TSA est largement perçue comme neuro-génétique, et compte tenu du rôle prépondérant que joue le comportement opérant dans l’apprentissage et la thérapie par rapport aux TSA, une meilleure compréhension de la neurobiologie du comportement opérant pourrait aider nos considérations de TSA.

L'expression «comportement problématique grave» englobe un large éventail de problèmes allant de l'intimidation à l'école à l'automutilation extrême. Des comportements problématiques graves peuvent apparaître chez les enfants en développement typique, mais sont plus fréquents chez les enfants ayant une déficience intellectuelle et / ou développementale. Les comportements problématiques graves créent des obstacles sociaux et éducatifs importants pour les individus en raison de leur intensité et de leur imprévisibilité apparente. Le traitement peut impliquer des suspensions de l'école, un placement dans des environnements spéciaux, une intervention du système de justice pénale, une incarcération ou une institutionnalisation. Plutôt que de considérer ces schémas comme «inadaptés» ou «inappropriés», les psychologues et les éducateurs considèrent désormais nombre de ces problèmes de comportement comme fonctionnels. En d'autres termes, considérés comme un comportement opérant, les contingences de renforcement favorisant ces problèmes de comportement graves peuvent être déterminées, évaluées et modifiées. En raison de la nature dangereuse de ces problèmes et de l'intrusion de problèmes neurophysiologiques probables, cependant, de nombreuses personnes sombrent dans des conditions de vie difficiles ou intenables sans traitement. La possibilité que ces problèmes graves naissent de la combinaison d'interactions génétiques-environnementales est sérieusement envisagée. Une meilleure compréhension de la neurobiologie du comportement opérant améliorerait les alternatives de traitement.

Mécanismes de la plasticité neuronale dans le changement comportemental durable

Il est maintenant bien admis que des modifications comportementales durables via des contingences opérantes sont le résultat de changements importants dans le cerveau: renforcement des connexions synaptiques, reconfiguration des ensembles neuronaux, synthèse de nouvelles protéines, régulation à la hausse de l'expression des gènes et modifications épigénétiques. . La potentialisation à long terme (PLT) a été l'un des systèmes liés à la plasticité les plus fréquemment interrogés et les données impliquent fortement l'activation de NMDAR en tant qu'événement déclencheur clé. C’est-à-dire que les modèles à haute fréquence de stimulation synaptique activent le NMDAR, ce qui entraîne un afflux de Ca2+, activant à son tour plusieurs mécanismes de signalisation, dont plusieurs convergent vers ERK (récepteur de signalisation extracellulaire). On pense que ERK régule une variété de facteurs de transcription qui coordonnent la formation et la stabilisation de mémoires à long terme (Levenson et al., 2004). Il existe des données substantielles confirmant le rôle du NMDAR-Ca2+-ERK en cascade dans le changement de comportement durable et la formation de la mémoire dans le conditionnement de la peur et l'apprentissage de Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000) un rapport plus récent implique cette cascade dans un conditionnement récompensé par les aliments, bien que dans un modèle d'invertébrés (Ribeiro et al., 2005). La plasticité neuronale induite par NMDAR, par le biais de régulations transcriptionnelles via la voie ERK, fournit donc une représentation neuronale du conditionnement opérant et un modèle élégant pour étudier un changement de comportement durable.

Dans le prolongement direct de ce modèle, Kelley et ses collègues (Kelley et al., 1997) a d’abord exploré le rôle de l’activation de NMDAR dans l’apprentissage opérant au sein du noyau accumbens, un site présumé jouer un rôle majeur dans l’intégration complexe d’informations sensorielles, de récompense et motrices. Après s'être habitué aux chambres de conditionnement standard et au magazine, des injections de l'acide antagoniste NMDAR (+/-) - l'acide 2-amino-5-phosphonopentanoïque (AP-5) ont été effectuées directement dans le noyau accumbens (NAc) de les rats immédiatement avant les quatre premières séances de conditionnement opérant d'une minute 15. Avec un levier maintenant inséré dans la chambre, les presses ont été renforcées avec des pastilles de saccharose2. Au cours des premières séances d’entraînement 4, les rats traités avec AP-5 ont fabriqué très peu de presses à levier, à la différence des rats traités avec le véhicule. Tous les rats ont été laissés non traités pour les prochaines sessions 5 et les deux groupes ont rapidement atteint des niveaux asymptotiques de pression au levier. Fait important, une microinjection d’AP-5 dans le NAc avant un traitement 10th session n’a eu aucun effet perceptible. Des expériences distinctes n'ont révélé aucun effet de l'AP-5 sur le comportement moteur et moteur spontané et inconditionnel chez des rats traités de manière identique (par exemple, une opération, une privation, etc.). Par conséquent, comparées aux perfusions salines, les injections d'AP-5 / blocage NMDAR dans le NAC ont altéré l'apprentissage opérant initial, mais n'ont eu aucun effet sur les performances ultérieures, pas plus que le blocage NMDAR n'a affecté la motivation du saccharose ou un comportement moteur spontané. Ainsi, ces données semblent correspondre au consensus général selon lequel l'activation de NMDAR est cruciale pour l'apprentissage via son rôle dans la plasticité neuronale.

Ces études, menées dans le laboratoire d'Ann Kelley, sont les premières à démontrer le rôle des récepteurs NMDA dans l'apprentissage opérant au sein d'un nœud clé d'un réseau cortico-limbique-striatal. Hernandez et coll. (Hernandez et al., 2005) a directement reproduit cet effet et, notamment, a démontré un rôle contextuel limité dans le temps pour l'activation de NMDAR dans l'apprentissage opérant pour les perfusions AP-5 post-session n'a eu aucun effet sur l'apprentissage. En d'autres termes, l'activation de NMDAR pendant l'exposition à la chambre et les imprévus opérationnels étaient nécessaires pour que l'apprentissage puisse se produire, mais ils n'étaient pas nécessaires après la session. Cette découverte contraste avec les effets de la drogue après la session sur d’autres préparations pour le comportement, telles que le conditionnement de la peur (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) ont également montré que les injections d'AP-5 dans la coque du noyau accumbens (NAS) avaient très peu d'effet sur l'apprentissage opérant, suggérant que le conditionnement opérant impliquait des modifications plastiques dans un réseau discret plutôt que l'action neuronale omniprésente des NMDAR. Une caractérisation plus précise de ce réseau pourrait profiter à d'innombrables conditions neuropsychiatriques impliquant des déficiences d'apprentissage ou liées à la plasticité en aidant les neurobiologistes à identifier les noyaux discrets qui sont essentiels à la conduite du comportement tout en identifiant simultanément la médiation de récepteur spécifique dudit comportement.

Pour développer ces résultats, Baldwin et al. (2000) ont constaté que les perfusions d’AP-5 dans l’amygdale basolatérale (BLA) et dans le cortex préfrontal médial (mPFC) altéraient également l’apprentissage opérant altéré, mais AP-5 n’avait aucun effet sur l’apprentissage opérant lors d’une perfusion dans le dorsal (dSUB) ou ventral ( vSUB) subiculum. En outre, ces effets ont de nouveau été limités à la phase de conditionnement initiale car le blocage de NMDAR n’a eu aucun effet sur les performances opérantes ultérieures, le comportement moteur spontané ou l’alimentation spontanée. McKee et al. (McKee et al., 2010) ont étendu le rôle de l'activation NMDAR dans l'apprentissage opérant au striatum médial dorsal (DMS) et au cortex cingulaire antérieur (ACC), mais n'ont trouvé aucun rôle pour le cortex orbito-frontal (OFC) dans l'apprentissage opérant. Les études de contrôle n'ont révélé aucune preuve de déficit motivant ou moteur. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) ont également exploré le rôle des NMDAR dans le noyau central de l’amygdale (CeA) et de 2, autres sous-noyaux striataux. Bien que des déficits d'apprentissage aient été observés après des perfusions d'AP-5 dans la CeA et dans le striatum latéral postérieur (PLS), mais pas dans le striatum dorso-latéral (DLS), des effets profonds sur le comportement moteur et alimentaire spontané avec les perfusions d'AP-5 dans la CeA et PLS. Ces résultats suggèrent que l'apprentissage opérant dépend de l'activation de NMDAR au sein d'un réseau distribué, chacun contribuant éventuellement à un traitement distinct des processus sensoriel, motivationnel, moteur et d'apprentissage. Certes, de futures études sont nécessaires pour évaluer les limites du réseau «opérant».

Ensemble, ces études initiales indiquent que les réseaux NAC, BLA, mPFC, DMS et ACC sont des zones critiques dans un réseau striatal cortico-limbique contrôlant l'apprentissage opérant qui n'est pas nécessaire pour des performances ultérieures. Bien que des travaux supplémentaires puissent clarifier ce réseau et peut-être des rôles plus spécifiques de chaque région, un tel réseau semble sous-tendre l'apprentissage de comportements addictifs ou mésadaptés qui peuvent être réglementés de manière plus stricte une fois établis.

Implication de la dopamine dans le traitement des récompenses et la plasticité

Le traitement basé sur le renforcement dépend également fortement des systèmes DA mésocorticolimbiques, comprenant des neurones DA dans la région tegmentale ventrale (VTA) et leurs projections vers le noyau accumbens (NAc), l'amygdale, le cortex préfrontal (PFC) et d'autres régions du cerveau antérieur, mais la nature exacte du rôle de DA dans le traitement des récompenses est toujours une source de conflit. Une première théorie suggérait que les plaisirs de la récompense dépendaient de la DA, car de nombreuses récompenses naturelles et médicamenteuses activent les systèmes mésocorticolimbiques et que leur blocage nuit à l'efficacité comportementale de la plupart des renforçateurs (Wise et Bozarth, 1985). Une deuxième hypothèse soutient que les neurones DA mésocorticolimbiques apprennent et prévoient des récompenses, parce qu'ils déclenchent des stimuli conditionnés de manière appétitive, mais pas des stimuli inconditionnels (ou des récompenses elles-mêmes) (Schultz, 1998, 2002). Une troisième hypothèse, très influente, affirme que les systèmes DA mésocorticolimbiques codent des propriétés d’incitation attribuées aux représentations neurales de stimuli et de récompenses. En effet, DA n’interfère pas avec l’influence hédonique des récompenses, mais est nécessaire pour un comportement orienté vers les mêmes récompenses (Berridge et Robinson, 1998). Quatrièmement, certains ont fait valoir que les systèmes DA mésocorticolimbiques sous-tendent les fonctions liées à l'effort qui ont un impact sur le comportement renforcé du fait que les épuisements DA ont peu d'impact sur la réponse opérationnelle lorsque renforcé sur un calendrier «facile» (un FR-5, par exemple), mais ont des effets dramatiques sur des horaires plus laborieux (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Néanmoins, alors que le rôle de DA dans le comportement opérant est sans équivoque, la nature exacte et les détails de son rôle restent probablement une fonction de la préparation utilisée et de l'orientation théorique de l'expérimentateur.

Nous avons testé le rôle de la DA sur l'apprentissage opérant via l'activité D1R dans plusieurs des structures décrites ci-dessus. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) ont montré que le blocage de D1R dans l’apprentissage opérant altéré par le PFC, mais n’avait aucun effet sur les performances. Le blocus de D1R dans la BLA et la CeA a également entravé l’apprentissage opérant (Andrzejewski et al., 2005), en fonction de la dose. Cependant, le rôle de D1R dans d'autres structures a été difficile à dissocier des autres effets médicamenteux médiés par D1R. Par exemple, Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) a eu un effet profond sur le comportement opérant après le blocage de D1R avant la session dans le NAc; cependant, le nez piquant dans le plateau de nourriture (souvent considéré comme une réponse conditionnée par l'appétit pavlovien) a également été considérablement réduit. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) a constaté que le blocage de D1R dans la vSUB, mais pas dans la dSUB, entravait l'apprentissage opérant, mais là encore, des déficits de motivation ont été découverts. Bien qu'il semble probable que l'activation de DA D1R soit cruciale pour diriger la plasticité associée à l'apprentissage opérant, le rôle précis reste difficile à cerner. De nouvelles preuves, cependant, nous ont amenés à postuler un rôle interactif essentiel de NMDAR et de D1R dans l’apprentissage opérant.

Convergence intracellulaire de l'activation de NMDAR et DA D1R: détecteurs de coïncidence

À partir de ces preuves, nous avons commencé à théoriser que les NMDAR, en association avec les DA D1R, et en particulier la détection simultanée des signaux entrants, jouent un rôle essentiel dans la configuration des configurations synaptiques et, probablement, des ensembles neuronaux prédominants (quiJay et al., 2004). Les NDMAR et les DA D1R interagissent de manière dynamique. Par exemple, la LTP dépendant de NMDA dans les coupes striatales est bloquée par D1 mais pas par les antagonistes de D2 (Weiss et al., 2000). in vivo les preuves de l'interaction NMDA-D1 dans les phénomènes liés à la plasticité suggèrent que la PLT a lieu dans plusieurs circuits et structures. Par exemple, la PLT dans les synapses du cortex préfrontal hippocampique dépend de la coactivation des récepteurs NMDA et D1, ainsi que des cascades intracellulaires impliquant la PKA (Jay et al., 2004). L’activation de D1 potentialise les réponses médiées par le récepteur NMDA dans le cortex striatum et préfrontal (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang et O'Donnell, 2001). La potentialisation de l'activité de dopage évoquée par l'hippocampe des neurones d'accumbens nécessite une action coopérative des récepteurs D1 et NMDA, tandis qu'une synergie similaire est observée pour la voie amygdalo-accumbens (Floresco et al., 2001b, a). Des études moléculaires complètent ces résultats, montrant une dépendance au récepteur NMDA de la phosphorylation de CREB (protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc) induite par D1 (Das et al., 1997, Carlezon et Konradi, 2004), facteur de transcription considéré comme un modulateur des processus de la mémoire, conservé au cours de l'évolution, et une protéine clé des voies cellulaires affectées par des médicaments entraînant une dépendance (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). La démonstration de l’amélioration à long terme de la force synaptique lorsqu’une excitation corticostriatale et une activation dopaminergique est coordonnée dans le temps appuie fortement la thèse d’une activation coïncidente.Wickens et al., 1996). D'autres données suggèrent que les signaux de glutamate et de dopamine, via l'activation de NMDA et de D1, convergent pour induire l'activation de ERK dans l'hippocampe et le striatum, reconfigurant ainsi les réseaux impliqués dans l'apprentissage et l'utilisation de drogues (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Ainsi, étant donné les conditions nécessaires à l’apprentissage, il est intriguant de penser que l’arrivée coordonnée de signaux dopaminergiques et glutamatergiques et ses conséquences neuromoléculaires servent de détecteur de coïncidence qui initie des modifications transcriptionnelles menant à des altérations synaptiques durables. Il est important de noter que ces cascades mêmes sont celles qu’il est proposé de modifier dans le processus de création d’une dépendance (Hyman et Malenka, 2001).

Dans un test direct de cette hypothèse, Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) a découvert des doses de AP-5 et de R (+) - 7-chloro-8-hydroxy-3-méthyl-1-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-chlorhydrate de benzazépine (SCH-23390) (un antagoniste de D1R)). PFC qui n’a eu aucun effet perceptible sur l’apprentissage opérant. Cependant, une fois combinés et perfusés dans le PFC de rats naïfs, l'apprentissage opérant était significativement altéré, suggérant une forte synergie entre les deux récepteurs. C'est-à-dire que la plasticité associée au comportement opérant est possible avec une petite quantité de blocage NMDAR ou D1R, mais pas les deux. Bien que nous ayons constaté certains effets liés à la dose, nous nous sommes demandé si l’apprentissage opérant était un phénomène du «tout ou rien», comme l’apprentissage par concept (Osler et Trautman, 1961). D'après notre expérience, il est apparu que nos rats passaient d'abord dans la chambre à explorer, à piquer le nez, à renifler, à se toiletter, à se cabrer, etc. Au bout de quelques séances, les rats de contrôle «comprenaient» et passaient beaucoup plus souvent à la presse à levier; ils élevaient, exploraient, reniflaient, se toilettaient, etc. moins (par exemple, réponses pour lesquelles il n'y avait pas de conséquences programmées), tout comme Staddon et Simmelhag ont démontré dans leur expérience séminale sur le comportement superstitieux (Staddon et Simmelhag, 1971). Par conséquent, l’apprentissage opérant initial peut engager un processus de «point de basculement» ou semblable à un seuil, contrairement à un processus plus graduel et évoluant en douceur. Figure 1 montre les réponses cumulatives de deux rats avec des canules ciblant le NAc. L'un a été perfusé avec un véhicule avant les cinq premières séances, tandis que le second a été perfusé avec AP-5. La similitude des fonctions est frappante et semble correspondre à notre notion: il y a une augmentation très graduelle et lente du nombre de réponses, évoluant relativement rapidement vers un taux de réponse élevé et régulier. Notez que le rat traité par AP-5 est retardé dans cette transition, ce qui suggère que ce "point de basculement" est retardé par le blocage de NMDAR.

Figure 1 

Le levier cumulatif appuie sur les sessions. Le comportement de deux rats représentatifs, un traité avec un véhicule et un traité avec AP-5, après des perfusions dans le noyau du noyau accumbens (NAc) avant les premières séances de plusieurs minutes 5, 15. Les infusions ont cessé après ...

Bien que ces données comportementales et autres observations puissent présenter un argument convaincant concernant cette hypothèse de «point de basculement», il serait très important que la neurobiologie fasse de même, car cela impliquerait une «période critique» pour l'apprentissage opérant et suggérerait des cibles d'intervention une mode dépendant du temps. À tout le moins, il semble que l’apprentissage opérant soit hautement contextualisé vis-à-vis des relations temporelles, environnementales et neurophysiologiques.

Un modèle de signalisation intracellulaire d'apprentissage opérant

Les constituants moléculaires intracellulaires de l'apprentissage (en général, pas nécessairement l'apprentissage opérant), comme indiqué précédemment, ont suscité un vif intérêt. Nos propres conclusions concernant le rôle de l'activation de NMDAR étaient bien éclairées par ces conclusions concernant la LTP. Cependant, les cascades de signalisation intracellulaire responsables de la PLT sont maintenant bien élucidées. S'agit-il des mêmes cascades chargées de reconfigurer les voies synaptiques lors d'un apprentissage opérant? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a) activité inhibée de la protéine kinase, constituants essentiels de la signalisation intracellulaire nécessaire à la LTP, dans la NAc des rats avant les séances d’apprentissage opérant avec le composé 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-méthylpipérazine (H-7). Dans un groupe séparé de rats, l'activité de la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA) a été inhibée par le médicament Rp-adénosine 3 ', le monophosphothioate triéthlyamine cyclique 5'-cyclique immédiatement avant les séances d'apprentissage opérant. Dans les deux cas, l'apprentissage était altéré, ce qui suggère que la signalisation de la protéine kinase en général et l'activité de la PKA en particulier étaient nécessaires à l'apprentissage opérant. Ainsi, plusieurs composants intracellulaires clés de la plasticité neuronale associés à un apprentissage opérant ont été identifiés.

Les activités de la PKA, de la PKC et d’autres protéines kinases convergent de manière intracellulaire, selon plusieurs modèles bien connus, à ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). ERK phosphorylée (pERK) transloque vers le noyau des neurones, où elle module l'activité de CREB, largement considéré comme un médiateur de la plasticité neurale à long terme conservé au cours de l'évolution. De manière surprenante, ERK n’a guère joué de rôle dans l’apprentissage opérant. Tout d’abord, U0126 (un inhibiteur de la pERK) perfusé dans le NAc avant les sessions d’apprentissage opérant ne produit aucun effet observable (Figure 2panneau A). Nous avons utilisé les mêmes paradigmes et préparations que dans les rapports précédents. Toutefois, compte tenu de notre manque d'expérience avec ce médicament, il est possible que cet effet négatif soit le résultat d'un problème technique inconnu. Deuxièmement, nous avons exploré la phosphorylation d'ERK après un apprentissage opérant en utilisant des transferts de Western standard et des anticorps disponibles dans le commerce. Deux groupes de rats 6 ont été testés: 1) entraînement opérant standard (FR-1 / VR-2) et 2) témoin (avec le même nombre de renforçateurs mais n’ayant pas besoin d’appuyer sur le levier pour les produire). Les cerveaux ont été recueillis dans les cinq minutes suivant le traitement par 5th session et traité par Western blot. Aucune différence entre ERK, pERK ou le rapport pERK / ERK n’a été constatée dans aucune des zones 12 étudiées, y compris le NAc (Figure 2panneau B). Il y a eu un léger effet, mais statistiquement significatif, sur les pERK dans le vSUB et le PFC, ce qui correspond à peu près à une augmentation de 20% par rapport aux témoins sous joug. Bien que l'effet soit statistiquement significatif, il était très modeste et très probablement une erreur de type 1, compte tenu du nombre de comparaisons que nous avons effectuées. Troisièmement, nous avons tenté de visualiser et, espérons-le, de semi-quantifier la PER dans tout le cerveau après un apprentissage opérant en utilisant des méthodes immunohistochimiques standard sur des sections de cerveau en suspension libre. Ces rats ont été traités de la même manière que les expériences de Western Blot. Toutefois, après la collecte du cerveau, des cerveaux entiers ont été tranchés et des anticorps pERK ont été utilisés pour localiser la pERK.

Figure 2 

Rôle de ERK dans l'apprentissage opérant. Le panneau A montre qu'U0126 infusé dans le NAc avant les sessions d'apprentissage n'a aucun effet par rapport aux témoins infusés par le véhicule. Le panneau B ne montre ni la phosphorylation d’ERK-1 ni celle d’ERK-2 chez le rat apprenant un opérant ...

Encore une fois, bien qu’il y ait eu une importante coloration du PERK dans le PFC et le vSUB, il y en avait très peu dans le NAc (Figure 2, panneau C). Ces données concordent étroitement avec les résultats de Westerns et suggèrent un rôle limité pour ERK dans l’apprentissage opérant, contrairement à la myriade d’études démontrant le rôle crucial de cette kinase dans d’autres formes d’apprentissage (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Cependant, l'activation simultanée de NMDAR / D1R peut recruter des voies de signalisation indépendantes du noyau ERK.

Le rôle du CREB dans la plasticité neurale

La modulation par pERK de pCREB est critique pendant l'apprentissage car CREB est un facteur de transcription augmentant ou faisant taire l'expression de certains gènes. On pense que ces gènes sont les régulateurs de la synthèse de protéines particulières qui forment les éléments constitutifs des récepteurs, des membranes et d'autres structures essentielles à la plasticité neurale. En effet, nous avons démontré que la synthèse protéique dans la NAc est critique lors de l'apprentissage opérant (Hernandez et al., 2002). En utilisant l’anisomycine, un inhibiteur de la synthèse des protéines, nous avons montré que les perfusions immédiates après la séance dans le NAc bloquaient l’apprentissage opérant ultérieur, impliquant des facteurs de transcription et de novo synthèse des protéines. Fait intéressant, les perfusions 2 ou 4 heures après la séance n’ont eu aucun effet; l'anisomycine n'a également eu aucun effet lors d'un test de performance ou d'un test d'alimentation. Une fois encore, il semble que nous ayons découvert les caractéristiques clés d’un système d’apprentissage étroitement contrôlé, temporellement et contextuellement, faisant intervenir de multiples structures, récepteurs, mécanismes de signalisation et, à présent, la synthèse de protéines.

La découverte de la dépendance vis-à-vis de la synthèse protéique de l'apprentissage opérant était sans doute l'une des plus importantes dans notre laboratoire, mais elle posait une grande question ouverte concernant la spécificité de cette synthèse protéique. Nous avons donc mené plusieurs expériences pour identifier les gènes pouvant être synthétisés / régulés positivement au cours de l’apprentissage opérant. En utilisant standard sur place méthodes d’hybridation avec des rats traités à peu près comme ceux utilisés dans les études pERK Western, nous avons constaté que les gènes précoces immédiats (IEG) Homer1a et egr1 (zif-268) ont été régulés positivement, comparés aux rats témoins, immédiatement après le traitement par 3rd séance d'entraînement opérant dans les nœuds discrets cortico-limbiques-striataux. L'expression des gènes était largement répandue dans le cortex et le striatum et, dans certains cas, dans l'hippocampe, mais étonnamment, pas dans le striatum ventral (c.-à-d. NAc). Contrairement au «groupe d'apprentissage précoce», un deuxième groupe de rats a participé à des sessions d'apprentissage opérant 23. Encore Homer1a et egr1 l'expression était maintenant réduite par rapport au groupe d'apprentissage précoce, dans presque tous les noyaux étudiés, suggérant que ces gènes sont impliqués dans les fonctions liées à la plasticité lors d'une exposition précoce, mais pas ultérieure, à des aléas opérants. La seule exception est le striatum ventrolatéral (VLS), qui semble rester génétiquement «en ligne» même pendant une exposition prolongée à l'opérat. Même si de nombreux chercheurs ont qualifié la longue formation d'opératrice de «formation d'habitude», ces réponses restent adaptables et flexibles (considérez l'effet «temporaire» du renforcement ou de la réduction que l'on obtiendrait si les aléas opérationnels étaient éliminés ou éteints): il est intéressant de penser que le VLS peut servir à cette fonction de surveillance.

D'autres récepteurs du glutamate contribuent également à la plasticité associée à l'apprentissage opérant

Homer1a est pensé pour réguler et traiter les récepteurs métabotrophiques du glutamate du groupe 1 (mGluR1 et mGluR5). Les mGluR5 potentialisent l'activité des NMDAR en modifiant leur perméabilité au Ca2+ (Pisani et al., 2001), soulignant la possibilité intéressante qu’un mécanisme de la plasticité induite par NMDAR soit fortement dépendant de l’activité de mGluR5. Récemment, nous avons directement testé le rôle de l'activité de mGluR5 sur l'apprentissage opérant en bloquant leur activité avec le médicament 3 - ((2-méthyl-4-thiazolyl) éthynyl) pyridine (MTEP). Nos résultats préliminaires suggèrent que le blocage de l'activité de mGluR5 dans le DMS altère l'apprentissage opérant, bien que des expériences de suivi de cette découverte soient en cours.

L'activation des récepteurs AMPA et l'apprentissage opérationnel ont également été explorés dans notre laboratoire. Hernandez et al. (2002) ont démontré un rôle limité dans le temps pour l’activation d’AMPAR dans le NAc pendant l’apprentissage opérant. L'effet, cependant, a perduré pendant de nombreuses séances et peut avoir été provoqué par une régulation à la baisse ou une internalisation à long terme des récepteurs du glutamate. Bien que cette affirmation nécessite un support empirique supplémentaire, nous avons trouvé très surprenant que le blocus d’AMPAR avant la session produise un tel effet à long terme par rapport au blocus après la session, qui ne produit aucun changement dans l’apprentissage opérant.

Changements épigénétiques pendant l'apprentissage opérant

En plus d'activer les facteurs de transcription, les activités NMDAR et D1R induisent également des modifications, telles que l'acétylation des histones, en chromatine, la protéine qui organise et condense l'ADN génomique. Ces modifications fournissent des signaux de recrutement impliqués dans la transcription / le silençage des gènes et influencent l'accès à l'ADN par la machinerie de transcription. L’activation NMDAR et les cascades de signalisation intracellulaire associées, y compris l’acétylation de l’histone 3 (H3), régissent un changement de comportement durable, le conditionnement de la peur pavlovien et l’apprentissage instrumental de Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Nous avons récemment commencé à explorer si l'apprentissage opérant modifiait la chromatine. En effet, l’expression d’acétylation de Histone H3 a augmenté dans certaines structures au cours de l’exécution d’un comportement opérant, par rapport aux témoins d’alimentation contenant du saccharose. Au cours de cette expérience, des rats pressés sur un programme RI-30 ont été sacrifiés 30 quelques minutes après une session. Les cerveaux ont été recueillis, traités et incubés avec un anti-acétyl-Histone H3 (Lysine 14) en utilisant des protocoles standard.

Fait intéressant, par rapport aux témoins sous attelage, nous avons observé une acétylation élevée de l’histone H3 dans le DMS, une structure largement considérée comme un élément clé de l’apprentissage opérant. Ce sont certaines des premières données que nous connaissons montrant des modifications d'histones au cours d'un apprentissage opérant. Cependant, l'augmentation du niveau global d'acétylation de l'histone H3 pourrait être le résultat de modifications au niveau des promoteurs de gènes autres que les IEG et, de plus, les rats utilisés dans cette expérience ont suivi une formation poussée. Ainsi, des informations supplémentaires sur le lieu de cette acétylation pendant l’apprentissage opérant sont nécessaires. Néanmoins, ces données, associées à de nombreux autres rapports, suggèrent fortement que des processus épigénétiques sont engagés lors de l'apprentissage opérant. Des modifications durables, telles que l'acétylation des histones, peuvent nous aider à comprendre la nature durable du comportement opérant, sa résistance au changement et la récalcitrance de certains troubles du traitement.

Les processus épigénétiques semblent également être modifiés au cours de l'administration et de l'apprentissage du médicament. Au cours de l'auto-administration de cocaïne, un paradigme instrumental dépendant de D1R, des modifications de la chromatine sont induites dans certaines régions du striatum chez les promoteurs de nombreux gènes liés à la plasticité, tels que Cbp, NR2B, Psd95et GluR2. Cbp est critique pour l’activation de CREB induite par la stimulation et possède une activité intrinsèque de l’histone acétyltranférase (HAT) (Shaywitz et Greenberg, 1999). Souris transgéniques exprimant une forme tronquée de Cbp plusieurs déficits d'apprentissage (Wood et al., 2005). NR2B, une sous-unité du complexe NMDAR, contient le site de liaison du glutamate et est essentielle pour la LTP, tandis que la sous-unité NR2A n'est pas (Foster et al., Foster et al., 2010). La NR2B la sous-unité est phosphorylée par CaMKII, déphosphorylée par PP1 et médie l’internalisation de NMDAR (Roche et al., 2001). Psd-95 inhibe NR2Binternalisation médiée de NMDAR (Roche et al., 2001) et régit la localisation synaptique et la stabilisation des NMDAR (Li et al., 2003). GluR2 est une sous-unité de l'AMPAR et contient un site de phosphorylation crucial également modulé par l'activité de la protéine kinase intracellulaire et de la protéine phosphatase. Phosphorylation de GluR2 régit partiellement la perméabilité des AMPAR au calcium et à d'autres cations. Fait intéressant, la stimulation de mGluR5 dans le striatum dorsal du rat induit GluR2 phosphorylation, effet bloqué par l’antagonisme NMDAR (Ahn et Choe, 2009).

Un modèle de convergence intra-cellulaire de l'apprentissage opérant

Dans ce contexte de travail dynamique et intéressant, nous avons créé un modèle de convergence D1R NMDAR-DA qui pourrait favoriser une meilleure compréhension de la plasticité neuronale impliquée dans l’apprentissage opérant. Figure 4 illustre l'hypothèse dominante selon laquelle les signaux de traitement sensoriel / d'information codés au glutamate activent le NMDAR et l'AMPAR, conduisant au2+ afflux dans la cellule. L'activation par DA des D1R active l'adényl cyclase (AC, désignée par une flèche noire) et, à son tour, l'AMPc. Les deux voies de signalisation interagissent à plusieurs endroits, par exemple, car la CaM, induite par l'activation de NMDAR, influe sur la CA (même s'il s'agit d'une représentation quelque peu simplifiée). La PKA active la MEK, mais inhibe également Ras / Raf (désignée par une ligne à la barre), suggérant que non seulement les voies convergent, mais peuvent également entrer en compétition pour la domination du signal.

Figure 4 

Un modèle de signalisation intracellulaire du traçage opérant. Les changements fonctionnels et structurels impliqués dans la plasticité neuronale impliquent une activation coordonnée du NMDAR et du DA D1R dans les réseaux cortical-striatal-limbique. Cette figure résume les principales ...

Plusieurs points de convergence possibles sont mis en évidence, notamment l'activation de CREB, MEK et ERK. Des effets critiques liés à la plasticité sont également démontrés, comme la transcription des GEI dépendante de CREB Arc, Homer1a, et egr1. Homer1a Trafics mGluR5 (représentés par une flèche grise), qui potentialisent ensuite le Ca2+ influx via l'activité de la phospholipase C (PLC) couplée à la protéine Gαq (cette potentialisation est représentée par une flèche jaune et des éclairs); L'activité de mGluR5 potentialise également l'activation de DA D1R. Arc est transporté vers les synapses récemment activées, jouant probablement un rôle de «marquage». Des données récentes suggèrent un rôle important pour Arc et ERK dans l’insertion des sous-unités AMPAR et la régulation des canaux calciques dépendants du potentiel de type L. DARPP-32, activé par l'activité de la PKA, s'accumule dans le noyau, inhibant l'activité de la protéine phosphatase 1 (PP1), qui est directement impliquée dans les modifications de la chromatine via l'activité de déphosphorylation intrinsèque (symbolisée par une flèche en demi-cercle avec tête "saisissant" un groupe phosphate). ). Les actions de l'Histone deactylease (HDAC) sont représentées par une ligne avec une tête en forme de flèche inversée «saisissant» les groupes acétyle de Histone 3 (H3). Ces modifications d'histone relâchent ou compactent la chromatine, permettant ainsi de supprimer ou de supprimer la transcription des gènes (les modifications particulières indiquées sur la figure ne représentent pas nécessairement les modifications requises par les promoteurs des IEG pour la transcription) (Figure 4 est basé sur (Sweatt, 2001, Kelley et Berridge, 2002, Haberny et Carr, 2005, Ostlund et Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Par conséquent, la convergence neuromoléculaire des informations de NMDAR et DA D1R cortico-striatale-limbique fournit un substrat possible pour la plasticité dans un apprentissage basé sur la récompense. Les noyaux et les neurones spécifiques du cerveau représentés dans ce modèle commencent seulement à apparaître, mais impliquent probablement des sites clés pour la striatalité, les limbiques et la corticale. Nous soupçonnons fort que les neurones moyennement épineux, dans le striatum en particulier, conviennent bien aux fonctions liées à la plasticité en raison de leur densité exceptionnellement élevée de canaux ioniques dépendants de la tension qui produisent des transitions d'état exceptionnelles (Houk et Wise, 1995) en combinaison avec la convergence d'afférents corticaux, limbiques et thalamiques répandus, codés par le glutamate, ainsi que des apports monoaminergiques du mésencéphale.

Kelley et ses collègues (Kelley et al., 1997) a initialement prononcé un rôle crucial pour le NAc dans la plasticité neurale et l'apprentissage opérant. En effet, notre laboratoire a exploré le rôle du nucleus accumbens dans une variété de paradigmes comportementaux en utilisant une approche multidisciplinaire organisée par des experts (par exemple, l'analyse expérimentale du comportement, les neurosciences comportementales, les neurosciences moléculaires et cellulaires, etc.). Le Dr Kelley était l'un des experts de la structure, de la physiologie, de la connectivité et de la fonction du nucleus accumbens. Cependant, plusieurs de nos propres expériences semblent contredire la déclaration initiale du Dr Kelley. Le manque convaincant d'implication de MEK / ERK dans la NAc pendant l'apprentissage opérant et le manque d'expression génique servent de deux exceptions audacieuses à l'affirmation selon laquelle la plasticité dans la NAc est cruciale pour l'apprentissage opérant. Premièrement, il se peut que le MEK / ERK ne soit pas impliqué dans l'apprentissage opérant n'importe où dans le cerveau. Nos études sur 12 autres sites ont donné très peu de différence entre l'apprentissage opérant et les contrôles sous joug. Peut-être que la voie MEK / ERK est impliquée pendant la «période critique» ou «point de basculement» lorsque les rats semblent «l'obtenir» et nos études n'avaient pas la résolution temporelle pour détecter cet effet, d'autant plus que l'activation d'ERK est une dynamique et événement relativement rapide. Peut-être que nos doses d'U0126 étaient trop faibles pour inhiber l'activation de ERK. Cependant, une hypothèse tout aussi probable est que la transcription médiée par CREB des gènes impliqués dans la plasticité neurale est activée directement par d'autres voies de signalisation, telles que PKAc ou CAM (voir Figure 4), en contournant la voie MEK / ERK. Et peut-être n’avons-nous pas identifié les gènes critiques liés à la plasticité ou la myriade de modifications épigénétiques possibles des neurones NAc qui permettent et instancient le comportement opérant. Nous espérons aborder ces questions avec la même rigueur et le même enthousiasme qu'Ann.

Implications cliniques

L’hypothèse qui prévaut dans cette revue est que le modèle présenté dans Figure 4 peut informer le traitement de nombreux problèmes cliniques. La toxicomanie revêt une pertinence évidente, car la toxicomanie affecte profondément bon nombre des mêmes processus moléculaires engagés par l’apprentissage actif. Au cours des dernières années, certaines des recherches les plus remarquables dans le domaine de la toxicomanie sont celles qui démontrent un chevauchement important des mécanismes de médiation de la toxicomanie et de l’apprentissage normal lié aux récompenses (Hyman et Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Nous sommes certains que bon nombre des revues de cette édition spéciale ont élégamment mis en évidence la relation entre la toxicomanie et l'apprentissage normal lié aux récompenses. Certes, cette relation s'est avérée cruciale dans notre compréhension de la toxicomanie, cependant, nous aimerions citer quelques nouveaux liens importants entre les travaux du Dr Kelley sur l'apprentissage opérant avec des données émergentes et des découvertes sur d'autres problèmes cliniques. Ces implications se répartissent en deux thèmes généraux: 1) les problèmes cliniques associés à des troubles d'apprentissage qui pourraient être servis par une meilleure compréhension de la apprentissage via les mécanismes neuromoléculaires de la plasticité et de 2) des problèmes cliniques associés à des déjà appris, et éventuellement très résistant, comportement opérant et ses constituants neuromoléculaires. Nous pensons que ce dernier cas englobe le problème de la toxicomanie, car il est correctement considéré comme un comportement actif persistant avec des effets secondaires très dommageables et durables.

Comme indiqué dans l'introduction, on pense maintenant que les troubles du spectre autistique affectent 1 enfant sur 88. Les déficits de communication, les problèmes d'interaction sociale et les modèles de comportement stéréotypés caractérisent l'autisme, bien que les compétences en communication puissent être typiques chez les enfants Asperger. La thérapie comportementale intensive précoce (EIBT), basée sur des principes opérants, forme l'épine dorsale de schémas thérapeutiques complets qui donnent des résultats incroyables. Cette thérapie précoce, hautement individualisée et contextualisée, implique généralement au moins 40 heures de thérapie individuelle par semaine, souvent pendant de nombreuses années. Les données indiquent que plus l'intervention commence tôt, meilleur est le taux de réussite. Dans beaucoup de ces cas (certaines estimations se situent entre 40 et 50%), une intégration complète dans les classes ordinaires est possible avec un minimum ou pas de soutien supplémentaire (Lovaas, 1987, Sallows et Graupner, 2005, LeBlanc et Fagiolini, 2011). Ces découvertes intimes la plasticité neuronale en tant que composante essentielle du succès de l'EIBT. Les chercheurs du groupe de traitement de l’autisme spéculent largement sur des «périodes critiques» de développement qui coïncident avec une plasticité neuronale accrue (LeBlanc et Fagiolini, 2011). Ainsi, nos recherches sur l'apprentissage opérant peuvent avoir deux implications possibles: 1) il est possible que le «cerveau» autiste ait un potentiel plastique réduit, et ce n'est que par une pratique et une thérapie intensives que ces réductions sont surmontées et 2) il peut être possible, avec une compréhension plus complète de l'apprentissage opérant, pour induire des périodes de plasticité afin que les enfants plus âgés puissent bénéficier de la thérapie.

Bien qu’il soit hautement controversé que l’apprentissage opérant, l’EIBT et la plasticité neuronale sous-tendent les TSA, il existe plusieurs sources de preuves convergentes. Pour commencer, la principale cause héréditaire de TSA est le syndrome du X fragile (FXS), un problème de répétition d'un gène unique avec le gène FMR1. Le FXS est associé à des troubles d'apprentissage, à des troubles du comportement social ainsi qu'à certaines anomalies physiques (principalement du visage). Le gène FMR1 code pour la protéine de retard mental X fragile (FMRP), nécessaire au développement neural normal (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). De plus, la FMRP module fortement l’activité mGluR du groupe 1 et le manque d’activité de la FMRP entraîne une dysrégulation de la NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Nos travaux récents sur le MTEP, un inhibiteur de mGluR5, suggèrent un rôle dans l'apprentissage opérant de ce récepteur dans des conditions «normales». Des pharmacothérapies basées sur l’activité modulante de mGluR5 font actuellement l’objet d’une étude chez les humains atteints de FXS (Hagerman et al., 2012).

Une autre forme d'autisme, appelée «autisme régressif» parce que les enfants atteints de cette forme se développent généralement pendant une période puis perdent des compétences de communication et sociales «normales», a récemment été liée à une diminution de l'activité de la PKA et de son sous-unité catalytique, à savoir: l'isoforme c. Comparés aux contrôles autistes post-mortem et autistes non régressifs, les cortex frontaux autistes régressifs ont montré une activité et une expression réduites de la PKA (Ji et al., 2011). Aucune différence n'a été notée dans les autres régions corticales, pas plus qu'il n'y avait de différence entre l'autisme non régressif et les contrôles non autistes. Ainsi, l'autisme régressif peut être lié à la phosphorylation de protéines par la PKA et à la signalisation intracellulaire anormale. Une fois de plus, nos travaux ont démontré un rôle crucial pour la PKA dans l’apprentissage opérant, convergeant bien avec les travaux récents sur l’autisme régressif.

Le syndrome de Rubenstein-Taybi (RTS) est une maladie autosomique dominante causée par des mutations du gène de la protéine de liaison CREB (CREBBP). RTS caractérise la stature courte, les pouces larges, les traits du visage et les difficultés d’apprentissage modérées à sévères (Bartsch et al., 2010). Le lien évident entre l’apprentissage opérant, la fonction CREB et RTS est d’une importance cruciale. Peut-être que les enfants atteints de RTS pourraient bénéficier de l'EIBT ou d'un traitement pharmacologique qui permet, complète ou supplante la modulation CREB de la transcription des gènes. La phosphorylation de CREB semble contrôler la fonction de l'IEG et la synthèse de nouvelles protéines, et probablement régule la plasticité neuronale associée à l'apprentissage opérant.

Enfin, nos données et notre modèle intracellulaire impliquent des processus épigénétiques en tant que responsables de la nature durable du comportement opérant. Notre prise en compte commune du comportement opérant en tant que «formation d'habitude», de démonstrations répétées de récupération spontanée et de la période de rappel apparemment illimitée associée aux répertoires opérants contribuent fortement à cette idée. En effet, de nombreux comportements problématiques graves se sont avérés excessivement récalcitrants au traitement, conduisant ainsi à des opportunités sociales limitées, à la contrainte chimique, à l'hospitalisation et à l'institutionnalisation. Cependant, une large classe d'outils de diagnostic, souvent appelée «analyse fonctionnelle du comportement problématique» ou «évaluation fonctionnelle du comportement», a été développée pour identifier les relations de contrôle de ces comportements graves. Généralement, ces classes de comportement sont considérées comme opérantes, renforcées par l'attention, l'accès aux éléments / activités préférés, ou l'évasion / l'évitement de circonstances indésirables (Lerman et Iwata, 1993). Avec cette information en main, la thérapie peut être orientée de manière à fournir des sources alternatives de renforcement ou des opérateurs alternatifs appropriés qui produisent les circonstances souhaitées, potentiellement même longtemps après que l'opérateur a appris le comportement inapproprié. Est-il possible qu'une meilleure compréhension de l'apprentissage opérant puisse fournir des cibles pharmacothérapeutiques, telles que l'acétylation des histones, qui améliorent l'extinction de l'opérant et / ou favorisent un nouvel apprentissage opérant?

Tandis que beaucoup de ces notions sont hautement spéculatives, les travaux de la Dre Ann Kelley et de ses collègues dans le domaine de l’apprentissage opérant sont susceptibles d’informer au moins sur la nature et l’évolution de la toxicomanie. Nous aimerions également élargir notre théorie et nos résultats pour aider à comprendre les déficits d'apprentissage associés aux TSA, FXS et RTS, ainsi que la difficulté associée à la force de certains répertoires d'opérations problématiques graves.

 

Figure 3 

La densité H3 de l'histone acétylée au cours de l'exécution d'un opérateur est élevée dans le DMS par rapport aux contrôles sous attelage, mais pas dans le NAc, le PFC ou l'ACC. Des microphotographies représentatives de sections de DMS colorées sont illustrées à droite.

Avantages

L'apprentissage opérant est un processus comportemental fondamental

L'apprentissage opérateur nécessite l'activation coordonnée des récepteurs NMDAR et D1R

Les cascades de signalisation intracellulaire sont dynamiquement affectées lors de l'apprentissage opérant

Cibles thérapeutiques potentielles pour la toxicomanie, l'autisme et les comportements problématiques graves

Notes

1Considérez le coût réel, mais difficile à estimer, des «nuits sans sommeil» ou du stress accru sur la santé et le bien-être des parents d’enfants ayant des problèmes de comportement face à la drogue.

2Cette première procédure utilisait deux leviers, avec un programme VR-2 programmé sur l'un d'eux, contrebalancés par des rats. Le deuxième levier, «incorrect», était à l'origine présent pour mesurer le déplacement possible ou un comportement non discriminé. Nous avons trouvé qu'il était superflu et compliqué, plutôt que de clarifier, une interprétation ultérieure. Ainsi, nous avons éliminé ce deuxième levier dans des études ultérieures. En outre, nous avons modifié la planification de ferraillage de départ en FR-1, tout en migrant lentement vers un VR-2 au cours de 5, au lieu de 4, les sessions initiales. Ces modifications de procédure mineures ne semblent avoir aucune incidence sur nos constatations compte tenu de plusieurs répétitions.

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