L'influence de ΔFosB dans le noyau accumbens sur le comportement lié à la récompense naturelle (2008)

COMMENTAIRES: Delta FosB est l'une des principales molécules de dépendance. Il augmente, ou s'accumule, au cours d'un processus de dépendance, renforçant le comportement addictif et recâblant le cerveau. Il augmente que la dépendance soit chimique ou comportementale. Cette étude montre qu'elle s'accumule lors de l'activité sexuelle et de la consommation de sucre. Les chercheurs ont également découvert que l'activité sexuelle augmentait la consommation de sucre. Delta FosB peut être impliqué dans une dépendance renforçant une autre dépendance. La question est - comment la «surconsommation» de pornographie affecte-t-elle Delta FosB? Puisque c'est la dopamine qui entre en jeu dans DeltaFosB, tout dépend de votre cerveau.

Étude complète: L'influence de ΔFosB dans le Nucleus Accumbens sur le comportement lié à la récompense naturelle

J Neurosci. 2008 October 8; 28 (41): 10272 – 10277.

doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind KumarX J. DiLeone1,2, Eric J. Nestler1,2 et Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2 +

+ Notes de l'auteur

Adresse actuelle de DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Adresse actuelle de TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

Adresse actuelle de DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Adresse actuelle de TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Adresse actuelle d'EJ Nestler: Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.

Abstrait

Il a été démontré que le facteur de transcription deltaFosB (ΔFosB), induit dans le noyau accumbens (NAc) par l’exposition chronique à des drogues faisant l’abus de drogues, médiatise les réponses sensibilisées à ces drogues. Cependant, on en sait moins sur le rôle de ΔFosB dans la régulation des réponses aux récompenses naturelles. Nous démontrons ici que deux comportements de récompense naturels puissants, la consommation de saccharose et le comportement sexuel, augmentent les niveaux de ΔFosB dans le NAc. Nous utilisons ensuite le transfert de gène à médiation virale pour étudier comment une telle induction de ΔFosB influence les réponses comportementales à ces avantages naturels. Nous démontrons que la surexpression de ΔFosB dans le NAc augmente la consommation de saccharose et favorise certains aspects du comportement sexuel. De plus, nous montrons que les animaux ayant une expérience sexuelle antérieure, qui présentent une augmentation des taux de ΔFosB, montrent également une augmentation de la consommation de saccharose. Ces travaux suggèrent que ΔFosB n'est pas seulement induit dans la NAc par des drogues d'abus, mais également par des stimuli naturellement gratifiants. De plus, nos résultats montrent que l'exposition chronique à des stimuli induisant un ΔFosB dans l'ANc peut augmenter la consommation d'autres avantages naturels.

Introduction

ΔFosB, un facteur de transcription de la famille Fos, est un produit tronqué du gène fosB (Nakabeppu et Nathans, 1991). Elle est exprimée à des niveaux relativement bas par rapport aux autres protéines de la famille Fos en réponse à des stimuli aigus, mais s'accumule à des niveaux élevés dans le cerveau après une stimulation chronique en raison de sa stabilité unique (Nestler, 2008). Cette accumulation se produit de manière spécifique à la région en réponse à de nombreux types de stimulation chronique, notamment l’administration chronique de drogues d’abus, de convulsions, d’antidépresseurs, d’antipsychotiques, de lésions neuronales et de plusieurs types de stress [pour un examen détaillé, voir Cenci (2002). ) et Nestler (2008)].

Les conséquences fonctionnelles de l'induction de ΔFosB sont mieux comprises pour les drogues d'abus, qui induisent la protéine la plus importante dans le noyau accumbens (NAc), une réponse rapportée pour pratiquement tous les types de drogues d'abus (Muller et Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). Le NAc fait partie du striatum ventral et est un substrat neuronal important pour les actions gratifiantes des drogues abusées. En conséquence, des preuves croissantes suggèrent que l'induction de ΔFosB dans cette région augmente la sensibilité d'un animal aux effets gratifiants des drogues d'abus et peut également augmenter la motivation à les obtenir. Ainsi, la surexpression de ΔFosB dans la NAc amène les animaux à développer des préférences de lieu à la cocaïne ou à la morphine, ou à s'auto-administrer de la cocaïne, à des doses de drogue plus faibles, et augmente le levier de pression pour la cocaïne dans un paradigme de rapport progressif (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).

Outre son rôle de médiateur dans la récompense des médicaments, l'ANc a été impliqué dans la régulation des réponses aux récompenses naturelles, et des travaux récents ont également suggéré une relation entre les récompenses naturelles et ΔFosB. Il a été démontré que la course volontaire à la roue augmente les niveaux de ΔFosB dans le NAc, et la surexpression de ΔFosB dans cette région du cerveau provoque une augmentation constante de la course, qui dure plusieurs semaines, par rapport aux animaux témoins, dont les plateaux de course pendant les semaines 2 (Werme et al. ., 2002). De même, un régime riche en graisses induit un ΔFosB dans le NAc (Teegarden et Bale, 2007), tandis qu'une surexpression de ΔFosB dans cette région augmente la réponse instrumentale à la récompense alimentaire (Olausson et al., 2006). De plus, le gène fosB est impliqué dans le comportement maternel (Brown et al., 1996). Cependant, peu d'informations sont disponibles sur la relation entre ΔFosB et le comportement sexuel, l'une des récompenses naturelles les plus fortes. En outre, l'implication possible de ΔFosB dans des modèles plus compulsifs, voire «addictifs», de comportement de récompense naturelle est encore moins claire. Par exemple, plusieurs rapports ont mis en évidence un aspect de dépendance dans les paradigmes de consommation de saccharose (Avena et al., 2008).

Pour approfondir nos connaissances sur l'action de ΔFosB dans les comportements de récompense naturels, nous avons étudié l'induction de ΔFosB dans l'ANc dans les modèles de consommation de saccharose et de comportement sexuel. Nous avons également déterminé comment la surexpression de ΔFosB dans le NAc modifie les réponses comportementales à ces récompenses naturelles et si une exposition antérieure à une récompense naturelle peut améliorer d'autres comportements gratifiants naturels.

Matériels et méthodes

Toutes les procédures pour animaux ont été approuvées par le comité de protection et d'utilisation des animaux du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas.

Comportement sexuel.

Des rats mâles sexuellement expérimentés Sprague Dawley (Charles River) ont été générés en leur permettant de s'accoupler avec des femelles réceptives jusqu'à l'éjaculation, 1 – 2 fois par semaine pendant 8 – 10 semaines pour un total de séances de 14. Le comportement sexuel a été évalué comme décrit précédemment (Barrot et al., 2005). Les mâles témoins ont été générés par l'exposition à la même arène et à la même literie, pendant la même durée, que les mâles expérimentés. Les femelles n'ont jamais été introduites dans l'arène avec ces mâles témoins. Dans une expérience distincte, un groupe expérimental supplémentaire a été créé: des hommes ont été présentés à une femme traitée aux hormones qui n'était pas encore entrée dans l'oestrus. Ces hommes ont tenté des monts et des intromissions; Cependant, comme les femelles n'étaient pas réceptives, le comportement sexuel n'a pas été atteint dans ce groupe. Dix-huit heures après la dernière session, les animaux ont été perfusés ou décapités, et les cerveaux ont été prélevés pour le traitement des tissus. Pour un autre groupe d'animaux, 5 d après la session 14th, la préférence en saccharose a été testée comme décrit ci-dessous. Pour plus de détails, voir Méthodes supplémentaires (disponible sur www.jneurosci.org en tant que matériel supplémentaire).

Consommation de saccharose.

Dans la première expérience (Fig. 1a), les rats ont eu un accès illimité à deux bouteilles d'eau pour 2 d, suivies d'une bouteille d'eau et de saccharose pour 2 d à des concentrations croissantes de saccharose (0.125 – 50%). Une période 6 d de deux bouteilles d’eau a suivi, suivie de 2 d d’une bouteille d’eau et d’une bouteille de 0.125% saccharose. Dans la deuxième expérience (Fig. 1b, c, 2), les rats ont eu un accès illimité à une bouteille d'eau et 10% saccharose pour 10 d. Les animaux de contrôle ont reçu deux bouteilles d'eau seulement. Les animaux ont été perfusés ou décapités rapidement, et les cerveaux ont été recueillis pour le traitement des tissus.

Test de choix de deux bouteilles.

Un paradigme de choix de deux bouteilles a été conduit comme décrit précédemment (Barrot et al., 2002). Avant la chirurgie, afin de contrôler les éventuelles différences individuelles, les animaux étaient prétestés au cours de la première minute 30 de la phase sombre pour une procédure de choix de deux bouteilles entre eau et 1% saccharose. Trois semaines après le transfert de gène à médiation virale (voir ci-dessous) et avant tout test comportemental supplémentaire, les animaux ne recevant que de l'eau ont ensuite été testés pour une procédure de choix de deux bouteilles 30 min entre l'eau et la solution de saccharose 1%.

Les animaux d'expérience et témoins témoins sexuellement ne faisaient pas l'objet d'une procédure de test préalable avant le comportement sexuel. Cinq jours après la session 14 du comportement sexuel (ou témoin), les animaux ont été soumis à un test de choix de deux bouteilles entre de l'eau et une solution de 1% saccharose au cours de la première minute 30 de leur cycle d'obscurité. Des groupes séparés d'animaux sexuellement expérimentés et d'animaux témoins ont été utilisés pour mesurer les niveaux de ΔFosB après un comportement sexuel et pour étudier l'effet du comportement sexuel sur la préférence en saccharose.

Western blot.

Les dissections de NAc obtenues par dissection au poinçon ont été analysées par Western blot comme décrit précédemment (Perrotti et al., 2004), en utilisant un anticorps anti-FosB polyclonal de lapin [pour la caractérisation de l'anticorps, voir Perrotti et al. (2004)] et un anticorps monoclonal dirigé contre la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) (RDI-TRK5XXUMX-4C6; Research Diagnostics), qui a servi de protéine de contrôle. Les taux de protéine ΔFosB ont été normalisés en GAPDH et les échantillons expérimentaux et témoins ont été comparés. Pour plus de détails, voir Méthodes supplémentaires (disponible sur www.jneurosci.org en tant que matériel supplémentaire).

Immunohistochimie.

Les animaux ont été perfusés et les tissus cérébraux ont été traités à l'aide de méthodes d'immunohistochimie publiées (Perrotti et al., 2005). Étant donné que la dernière exposition à des stimuli valorisants s'est produite 18 – 24 h avant l'analyse, nous avons considéré que toute l'immunoréactivité de type FosB, détectée avec un anticorps anti-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology), reflétait ΔFosB (Perrotti et al., 2004). , 2005). Pour plus de détails, voir Méthodes supplémentaires (disponible sur www.jneurosci.org en tant que matériel supplémentaire).

Transfert de gène à médiation virale.

La chirurgie a été réalisée sur des rats Sprague Dawley mâles. Des vecteurs de virus adéno-associés (AAV) ont été injectés bilatéralement, 1.5 μl par côté, dans le NAc comme décrit précédemment (Barrot et al., 2005). Le placement correct a été vérifié après des expériences sur des coupes colorées au violet de crésyl-violet 40. Les vecteurs comprenaient un témoin exprimant uniquement la protéine fluorescente verte (GFP) (AAV-GFP) ou un AAV exprimant ΔFosB de type sauvage et GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Sur la base de l'évolution temporelle de l'expression du transgène dans la NAc, les animaux ont été soumis à un test de comportement 3 – 4 quelques semaines après l'injection de vecteurs AAV, lorsque l'expression du transgène est maximale (Zachariou et al., 2006). Pour plus de détails, voir Méthodes supplémentaires (disponible sur www.jneurosci.org en tant que matériel supplémentaire).

Analyses statistiques.

La signification a été mesurée en utilisant des ANOVA à mesures répétées à deux facteurs ainsi que des tests t de Student, qui ont été corrigés là où cela était indiqué pour des comparaisons multiples. Les données sont exprimées en moyenne ± SEM. La signification statistique a été définie comme p <0.05.

Resultats

L'exposition chronique au saccharose induit une consommation accrue de saccharose et un comportement de type sensibilisation

Nous avons mis en œuvre un paradigme de choix de deux bouteilles dans lequel la concentration en saccharose était approximativement doublée tous les 2 d après 2 d de deux bouteilles d'eau. La concentration en saccharose a démarré à 0.125% et a augmenté à 50%. Les animaux ne présentaient aucune préférence pour le saccharose jusqu'à 0.25% saccharose, puis ils ont bu plus de saccharose que d'eau à toutes les concentrations supérieures. À partir de la concentration en 0.25%, les animaux ont bu de plus en plus de saccharose jusqu'à atteindre un volume de saccharose maximal à 5 et 10%. À partir de 20%, ils ont commencé à diminuer leur volume de saccharose afin de maintenir à un niveau constant leur consommation totale de saccharose (Fig. 1a, encadré). Après ce paradigme, les animaux ont passé 6 d avec seulement deux bouteilles d’eau, puis se sont vus offrir un choix de bouteille 0.125% saccharose ou d’eau pour 2 d. Les animaux ont bu plus de saccharose que d'eau à cette concentration et ont manifesté une préférence marquée pour le saccharose par rapport à l'absence de préférence observée après l'exposition initiale à cette concentration de saccharose le jour 1.

Figure 1.

Les paradigmes de choix de saccharose à deux bouteilles montrent une consommation croissante de saccharose. a, L'augmentation des concentrations de saccharose conduit à un comportement d'absorption en «U inversé», ainsi qu'à un comportement de type rechute et de sensibilisation après une période de sevrage [différence significative entre la consommation d'eau et de saccharose par 2 jours à chaque concentration de 0.25% et exposition ultérieure au saccharose (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, corrigé pour des comparaisons multiples)]. En médaillon, l'apport représenté par le nombre total de grammes de saccharose ingérés à chaque concentration pendant 2 jours, indiquant un apport stabilisé à des concentrations plus élevées. b, les animaux sur 10 jours de paradigme de choix de deux bouteilles montrent des quantités croissantes de saccharose au cours du jour 1 (apport indiqué pour un jour seulement). L'ANOVA à mesures répétées à deux facteurs a révélé un effet principal du jour (F (3,27) = 42.3; p <0.001), du saccharose (F (1,9) = 927.2; p <0.001) et du saccharose × jour (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / groupe). c, Augmentation du gain de poids par rapport aux animaux témoins (eau uniquement) exposés au saccharose. L'ANOVA à mesures répétées à deux facteurs montre un effet principal significatif du jour (F (5,70) = 600; p <0.001) par lequel les deux groupes prennent du poids au fil du temps, et une interaction significative du saccharose et du jour (F (5,70) ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / groupe), suggérant que le groupe saccharose prend plus de poids avec le temps.

Le volume maximal absorbé ayant été atteint à une concentration de 10%, les animaux naïfs ont eu le choix entre une bouteille d’eau et une bouteille de 10% de saccharose pour 10 d et ont été comparés à un groupe témoin recevant deux bouteilles d’eau seulement. Les animaux saccharosés ont augmenté leur consommation de saccharose au jour 10 (Fig. 1b). Ils ont également pris beaucoup plus de poids après une exposition continue au saccharose par rapport aux animaux témoins, la différence de poids augmentant avec le temps (Fig. 1c).

La consommation de saccharose augmente les niveaux de ΔFosB dans le NAc

Nous avons analysé ces animaux selon le paradigme 10% saccharose pour déterminer les niveaux de ΔFosB dans le NAc en utilisant un transfert Western (Fig. 2a) et une immunohistochimie (Fig. 2b). Les deux méthodes ont révélé une induction de la protéine ΔFosB dans cette région cérébrale dans le saccharose par rapport aux animaux témoins. Comme la séquence protéique ΔFosB entière est contenue dans celle de FosB de longueur totale, les anticorps utilisés pour détecter une immunoréactivité de type FosB reconnaissent les deux protéines (Perrotti et al., 2004, 2005). Cependant, le Western Blot a révélé que seul le ΔFosB était significativement induit par la consommation de saccharose. Cela indique que la différence de signal observée par immunohistochimie représente ΔFosB. L'augmentation observée sur la figure 2b a été observée dans le noyau et la coquille de NAc, mais pas dans le striatum dorsal (données non présentées).

Figure 2.

La consommation de saccharose et le comportement sexuel augmentent l'expression de ΔFosB dans le NAc. a, La consommation chronique de 10% de saccharose dans un paradigme de choix de deux bouteilles, ainsi que le comportement sexuel, augmentent l'expression de ΔFosB dans le NAc par Western blot (saccharose, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; comportement sexuel, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6–8). Les mâles témoins olfaction ne diffèrent pas significativement des mâles témoins sans sexe (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4–8). NS, non significatif. b, des coupes de cerveaux provenant d'animaux expérimentés avec le saccharose montrent une immunoréactivité ΔFosB accrue par rapport aux animaux témoins dans la NAc par immunohistochimie. Les images (10 ×) sont représentatives de plusieurs coupes cérébrales de six rats dans chaque groupe de traitement. AC, commissure antérieure. c, les coupes de cerveau d'animaux sexuellement expérimentés montrent une immunoréactivité ΔFosB accrue par rapport aux homologues témoins dans la NAc par immunohistochimie. Les images (10 ×) sont représentatives de plusieurs coupes cérébrales de six à huit rats dans chaque groupe de traitement.

Le comportement sexuel augmente les niveaux de ΔFosB dans le NAc

Nous avons ensuite étudié les effets du comportement sexuel chronique sur l'induction de ΔFosB dans le NAc. Les rats mâles sexuellement expérimentés ont eu un accès illimité à une femme réceptive jusqu'à l'éjaculation pour les séances 14 sur une période de la semaine 8 – 10. Il est important de noter que les animaux témoins ne sont pas des animaux de contrôle, mais résultent d’une manipulation similaire les jours d’essai et de l’exposition à l’arène de plein air et à la litière dans lesquelles la copulation a eu lieu pendant le même temps, mais sans exposition à une femelle olfaction et effets de manipulation. En utilisant un transfert Western, nous avons constaté que l'expérience sexuelle augmentait de manière significative les niveaux de ΔFosB par rapport au groupe témoin (Fig. 2a), aucun taux détectable de FosB complet n'ayant été observé. Conformément à ces données, l'immunohistochimie a révélé une augmentation de la coloration ΔFosB dans le noyau et la coque de l'ANc (Fig. 2c), mais pas dans le striatum dorsal (données non présentées).

Pour nous assurer que l'augmentation de ΔFosB observée chez les animaux sexuellement expérimentés n'était pas attribuable à une interaction sociale ou à un autre stimulus non lié à l'accouplement, nous avons généré des mâles non accouplés, qui ont été exposés à des femelles traitées aux hormones mais n'ont pas été autorisés à copuler. Ces mâles ne présentaient aucune différence entre les niveaux de ΔFosB par rapport à un groupe séparé d’animaux témoins de l’olfaction (fig. 2a), ce qui suggère que l’induction de ΔFosB se produit en réponse à un comportement sexuel et non à des indices sociaux ou non mutants.

La surexpression de ΔFosB dans le NAc augmente la consommation de saccharose

En utilisant un système de surexpression à médiation virale, qui permet l'expression stable de ΔFosB sur plusieurs semaines (Zachariou et al., 2006) (Fig.3a), nous avons étudié l'influence de niveaux plus élevés de ΔFosB, ciblant spécifiquement le NAc, sur la consommation de saccharose comportement (Fig. 3b). Nous avons d'abord assuré qu'il n'y avait aucune différence dans le comportement de base du saccharose avant la chirurgie avec un prétest de prise de saccharose (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / groupe; p> 0.80). Trois semaines après la chirurgie, lorsque l'expression de ΔFosB était stable pendant ~ 10 jours, les animaux ont reçu un test de saccharose post-chirurgical. Le groupe AAV-ΔFosB buvait significativement plus de saccharose que le groupe témoin AAV-GFP (figure 3b). Il n'y avait aucune différence dans la quantité d'eau ingérée entre les deux groupes (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / groupe; p> 0.15), suggérant que l'effet de ΔFosB est spécifique au saccharose.

Figure 3.

La surexpression de ΔFosB dans la NAc régule les aspects du comportement naturel de la récompense. a, Représentation du site cible NAc par transfert génétique bilatéral à médiation virale et exemple d'expression de ΔFosB, détectée par immunohistochimie, après injection de AAV-ΔFosB. b, L'injection d'AAV-AFOSB dans le NAc entraîne une augmentation de l'apport en saccharose par rapport aux témoins injectés avec l'AAV-GFP (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / groupe). De même, le nombre de semaines de comportement sexuel 10, comparé à celui de témoins naïfs, augmente la consommation de saccharose (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7 – 9). La surexpression de c, ΔFosB diminue le nombre d’intromissions nécessaires pour atteindre l’éjaculation chez les animaux naïfs sexuellement par rapport aux témoins GFP (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15 – 17) et a pour résultat une tendance à la diminution de l’intervalle de la semi-vascularisation ( t (30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15 – 17).

La surexpression de ΔFosB dans la NAc influence le comportement sexuel

Nous avons ensuite examiné si la surexpression de ΔFosB dans le NAc régulait le comportement sexuel d’animaux naïfs et expérimentés. Bien que nous n’ayons pas trouvé de différences dans les paramètres du comportement sexuel entre les animaux expérimentés traités au AAV-ΔFosB et au GFP (voir le tableau supplémentaire S1, disponible à l’adresse www.jneurosci.org en tant que matériel complémentaire), la surexpression de ΔFosB chez des animaux naïfs a considérablement diminué le nombre d'intromissions nécessaires pour atteindre l'éjaculation lors de la première expérience de comportement sexuel (Fig. 3c). Il y avait aussi une tendance à la diminution de l'intervalle post-éjaculatoire pour le groupe ΔFosB après la première expérience sexuelle (Fig. 3c). En revanche, aucune différence n'a été observée dans les latences pour les montures, les intromissions ou l'éjaculation chez les animaux naïfs ou expérimentés (voir le tableau supplémentaire S1, disponible à l'adresse www.jneurosci.org en tant que matériel complémentaire). De même, aucune différence n'a été observée pour le ratio d'intromission [nombre d'intromissions / (nombre d'intromissions + nombre de montages)], bien que cela puisse être dû à la grande variabilité du nombre de montages dans chaque groupe.

L'expérience sexuelle augmente l'apport en saccharose

Parce que nous avons constaté une augmentation des niveaux de ΔFosB dans la NAc après avoir consommé du saccharose et une expérience sexuelle, et que la surexpression de ΔFosB a une incidence sur les réponses comportementales aux deux récompenses, il était intéressant d’examiner si une exposition antérieure à l’une des récompenses avait une incidence significative sur les réponses comportementales à l’autre. . Avant l'expérience sexuelle, les animaux naïfs étaient assignés au hasard à des conditions de contrôle ou de sexe. Les animaux ont ensuite été exposés à des expériences sexuelles ou à des conditions de contrôle, comme décrit précédemment, au cours des semaines 8 – 10. Cinq jours après la dernière session sexuelle, les animaux ont été soumis à un paradigme de choix de deux bouteilles 30 min entre une bouteille d’eau et une de saccharose. Nous avons constaté que les animaux sexuellement expérimentés buvaient significativement plus de saccharose que les témoins (Fig. 3b). Aucune différence entre les animaux sexuellement expérimentés et les animaux témoins n'a été observée avec la consommation d'eau (contrôle, 1.21 ± 0.142 ml; sexe expérimenté, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7 – 9; p = 0.79), ce qui suggère que l'effet est spécifique au saccharose.

Discussion

Cette étude comble une lacune antérieure dans la littérature en élucidant le rôle de ΔFosB dans les comportements de récompense naturelle liés au sexe et au saccharose. Nous avons d’abord cherché à déterminer si ΔFosB s’accumule dans l’ANc, région cruciale de la récompense du cerveau, après une exposition chronique à des avantages naturels. Une caractéristique importante de ce travail était de donner aux animaux un choix de comportement, par analogie avec les paradigmes d’auto-administration de médicaments. Cela visait à garantir que tout effet sur les niveaux de ΔFosB était lié à la consommation volontaire de la récompense. Le modèle de saccharose (Fig. 1) met en évidence certains aspects du comportement analogue à la dépendance par rapport à d’autres modèles de consommation de saccharose: choix entre récompense et contrôle, courbe dose-réponse en forme de U inversé, réponse sensibilisée après sevrage et consommation excessive. Ce modèle entraîne également une augmentation du gain de poids, ce qui n’est pas le cas dans d’autres modèles, comme le modèle du sucre intermittent quotidien (Avena et al., 2008).

Nos données établissent, pour la première fois, que deux types principaux de récompenses naturelles, le saccharose et le sexe, augmentent tous deux les niveaux de ΔFosB dans le NAc. Ces augmentations ont été observées par Western blot et immunohistochimie; en utilisant les deux méthodes, on s'assure que le produit protéique observé est bien ΔFosB et non FosB de longueur complète, un autre produit du gène fosB. L'induction sélective de ΔFosB par le saccharose et le sexe est similaire à l'induction sélective de ΔFosB dans le NAc après l'administration chronique de pratiquement tous les types de drogues faisant l'objet d'abus (voir Introduction). Il convient toutefois de noter que le degré d'induction du ΔFosB observé ici en réponse aux récompenses naturelles est inférieur à celui observé pour les récompenses médicamenteuses: la consommation de saccharose et le comportement sexuel ont provoqué une augmentation 40 – 60 des niveaux de ΔFosB en contraste à l'induction multiple constatée avec de nombreuses drogues d'abus (Perrotti et al., 2008).

Le deuxième objectif de cette étude était d'étudier les conséquences fonctionnelles de l'induction de ΔFosB dans le NAc sur les comportements liés à la récompense naturelle. Une grande partie de nos travaux antérieurs sur l’influence de ΔFosB sur la récompense du médicament a fait appel à des souris bitransgéniques inductibles, dans lesquelles l’expression de ΔFosB est ciblée sur le NAc et le striatum dorsal. Ces souris surexprimant ΔFosB montrent des réponses comportementales améliorées à la cocaïne et aux opiacés, ainsi qu’une augmentation de la course en roue et une réponse instrumentale à la nourriture (voir Introduction). Dans cette étude, nous avons utilisé un système de transfert de gènes à médiation virale développé plus récemment pour surexprimer de manière stable le ΔFosB dans des régions cérébrales ciblées de rats mâles (Zachariou et al., 2006). Nous avons constaté ici que la surexpression de ΔFosB augmentait la consommation de saccharose par rapport aux animaux témoins, sans différence de consommation d’eau entre les deux groupes.

Nous avons également étudié l'influence de ΔFosB sur le comportement sexuel. Nous avons démontré que la surexpression de ΔFosB dans le NAc diminuait le nombre d’intromissions nécessaires à l’éjaculation chez des animaux naïfs sexuellement. Cela ne correspond pas aux autres différences de comportement sexuel naïf, y compris des modifications dans les latences de montage, d'intromission ou d'éjaculation. En outre, la surexpression de ΔFosB n’a affecté aucun aspect du comportement sexuel chez les animaux sexuellement expérimentés. La capacité d'une manipulation dans le NAc d'influencer le comportement sexuel n'est pas surprenante étant donné les preuves croissantes que cette région de récompense du cerveau régule le comportement sexuel (Balfour et al., 2004; Hull et Dominguez, 2007). La diminution du nombre d'intromissions induite par ΔFosB pourrait refléter une amélioration du comportement sexuel, dans la mesure où les animaux naïfs présentant une surexpression de ΔFosB dans la région NAc se comportent davantage comme des animaux expérimentés. Par exemple, dans les tests d'expériences sexuelles répétées, les animaux ont besoin de moins d'intromissions pour atteindre l'éjaculation (Lumley and Hull, 1999). De plus, la tendance à la diminution de l'intervalle post-éjaculatoire avec surexpression de ΔFosB reflète également les comportements observés chez des hommes plus expérimentés et motivés sexuellement (Kippin et van der Kooy, 2003). Ensemble, ces résultats suggèrent que la surexpression de ΔFosB chez des animaux naïfs pourrait faciliter le comportement sexuel en faisant en sorte que les animaux naïfs ressemblent à des animaux plus expérimentés ou à motivation sexuelle. D'autre part, nous n'avons pas observé d'effet significatif de la surexpression de ΔFosB sur le comportement sexuel expérimenté. Des études comportementales plus complexes du comportement sexuel (par exemple, la préférence de lieu conditionné) peuvent mieux discriminer les effets possibles de ΔFosB.

Enfin, nous avons étudié comment une exposition antérieure à une récompense naturelle affecte les réponses comportementales à une autre. Plus précisément, nous avons déterminé l'effet de l'expérience sexuelle précédente sur la consommation de saccharose. Bien que les animaux témoins et les animaux sexuellement expérimentés aient montré une forte préférence pour le saccharose, les animaux sexuellement expérimentés ont bu beaucoup plus de saccharose, sans changement dans la consommation d'eau. C'est une découverte intéressante, en ce qu'elle suggère qu'une exposition précédente à une récompense peut augmenter la valeur gratifiante d'un autre stimulus gratifiant, comme on pourrait s'y attendre s'il y avait une base moléculaire partiellement partagée (par exemple, ΔFosB) de sensibilité à la récompense. À l'instar de cette étude, les hamsters femelles précédemment exposés à un comportement sexuel ont présenté une sensibilité accrue aux effets comportementaux de la cocaïne (Bradley et Meisel, 2001). Ces résultats soutiennent la notion de plasticité dans les circuits de récompense du cerveau, en ce que la valeur perçue des récompenses actuelles est construite sur les expositions de récompenses passées.

En résumé, le travail présenté ici fournit la preuve qu'en plus des drogues d'abus, les récompenses naturelles induisent des niveaux de ΔFosB dans la NAc. De même, la surexpression de ΔFosB dans cette région du cerveau régule les réponses comportementales d'un animal aux récompenses naturelles, comme cela a été observé précédemment pour les récompenses médicamenteuses. Ces résultats suggèrent que ΔFosB joue un rôle plus général dans la régulation des mécanismes de récompense, et peut aider à médier la sensibilisation croisée observée à travers de nombreux types de médicaments et de récompenses naturelles. De plus, nos résultats soulèvent la possibilité que l'induction du ΔFosB dans la NAc puisse médiatiser non seulement des aspects clés de la toxicomanie, mais aussi des aspects de la soi-disant dépendance naturelle impliquant la consommation compulsive de récompenses naturelles.

Notes

• Ce travail a été financé par des subventions de l'Institut national de la santé mentale et de l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues et de l'Alliance nationale pour la recherche sur la schizophrénie et la dépression.

• La correspondance doit être adressée à Carlos A. Bolanos à l'adresse ci-dessus. [email protected]

• Copyright © Société 2008 pour les neurosciences 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0

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