L'équilibre striatal dans la toxicomanie: rôles distincts des neurones à épineux moyens de la voie directe et de la voie indirecte (2011)

Neuroanat avant. 2011; 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. Epub 2011 Jul 18.

Lobo MK, Nestler EJ.

Source

Fishberg Department of Neuroscience, Institut Friedman Brain, École de médecine du Mont Sinaï, New York, NY, États-Unis.

Abstrait

Le striatum joue un rôle clé dans la médiation des effets aigus et chroniques des drogues entraînant une dépendance, les drogues abusives causant des altérations moléculaires et cellulaires durables dans le striatum dorsal noyau Accumbens (striatum ventral). Malgré la richesse des recherches sur les actions biologiques des drogues abusées dans le striatum, jusqu'à récemment, les rôles distincts des deux principaux sous-types de neurones épineux moyens (MSN) du striatum dans la toxicomanie restaient insaisissables. Les progrès récents dans les technologies spécifiques aux types de cellules, y compris les souris fluorescentes rapporteurs, les souris transgéniques ou knock-out, et le transfert de gène à médiation virale, ont fait progresser le domaine vers une compréhension plus complète des deux sous-types MSN dans les actions à long terme des médicaments d'abus. Ici, nous passons en revue les progrès réalisés dans la définition des contributions moléculaires et fonctionnelles distinctes des deux sous-types MSN dans la médiation de la dépendance.

Introduction

Les drogues d'abus exercent de puissantes altérations moléculaires et cellulaires à la fois dans le striatum dorsal (dStr) et le striatum ventral (nucleus accumbens, NAc), et bon nombre de ces modifications se produisent dans les neurones à épine moyenne (MSN), principaux neurones de projection dans les dStr et NAc, qui compte pour 90 – 95% de tous les neurones dans ces régions. Cependant, les chercheurs étaient jusqu'à récemment incapables de définir clairement le rôle différentiel des deux sous-types de MSN dans les phénomènes liés à la dépendance. Les deux sous-types MSN se différencient par leur enrichissement en récepteur de la dopamine 1 (D1) ou le récepteur de la dopamine 2 (D2) ainsi que plusieurs autres gènes (Gerfen et Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) et par leurs projections distinctes par la voie des ganglions cortico-basaux (voies directe et indirecte; Gerfen, 1984, 1992). Les premiers travaux suggèrent que les drogues d'abus exercent la plus grande influence sur le D1+ MSN, avec l’utilisation de nombreux agonistes et antagonistes des récepteurs de la dopamine, qui fournissent des informations importantes sur les rôles fonctionnels et moléculaires de chaque MSN dans les comportements liés à la récompense du médicament (Soi-même, 2010). Cependant, les méthodologies actuelles spécifiques au type de cellule, y compris les souris reporter fluorescentes qui expriment la GFP sous D1 ou D2 chromosomes bactériens artificiels (BAC; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), des modèles de souris conditionnels tels que l’utilisation de souris transgéniques inductibles régulées par la tétracycline (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999) et de souris transgéniques exprimant Cre-recombinase en utilisant D1 ou D2 BAC, chromosomes artificiels de levure (YAC) ou souris knock-in (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) ainsi que le transfert de gènes à médiation virale spécifique au type de cellule (Cardin et al., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011), ont permis de mieux comprendre les fondements moléculaires précis de chaque sous-type de MSN et leur réglementation par la drogue (Tableau 1). 1).

TABLEAU 1
www.frontiersin.orgTableau 1. Effets de la manipulation génétique spécifique au type de cellule chez D1+ et D2+ MSN dans les modèles de toxicomanie.

Des conclusions récentes appuient la conclusion d'un rôle plus prédominant de D1+ MSN pour produire l'effet renforçant et sensibilisant des drogues d'abus, les changements moléculaires les plus robustes se produisant dans ces MSN. Par exemple, une exposition aiguë à des psychostimulants induit potentiellement de nombreuses molécules de signalisation, y compris FosB, ERK, c-Fos et Zif268 dans le D1+ MSN, alors que la cocaïne répétée induit préférentiellement le ΔFosB et modifie également le récepteur GABA et d’autres sous-unités de canaux ioniques dans ce type de cellule (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Hope et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). En outre, perturber ou surexprimer des molécules spécifiques, telles que ΔFosB, DARPP-32 ou Nr3c1 (le récepteur des glucocorticoïdes) dans D1+ Les MSN ressemblent généralement aux comportements liés à la drogue observés lorsque ces modifications sont apportées d’une manière non spécifique au type de cellule, tout en perturbant ces gènes en mode D2+ MSN provoque souvent une réponse opposée (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Néanmoins, nous ne pouvons pas exclure une contribution importante du D2+ MSN dans les adaptations à la toxicomanie, car l'exposition à la cocaïne modifie l'expression des gènes dans les deux sous-types MSN (Heiman et al., 2008) et D2et les antagonistes des récepteurs aux récepteurs exercent des effets puissants dans les essais comportementaux (Soi-même, 2010). En effet, des découvertes récentes montrent que les adaptations de la signalisation moléculaire chez D2+ Les MSN modifient puissamment la réponse comportementale d'un animal aux drogues abusives (Lobo et al., 2010). Ces dernières découvertes ont montré que la perte de TrkB (le récepteur du BDNF) dans D2+ MSN entraîne des réponses comportementales à la cocaïne similaires à celles de Knokout total de TrkB de l'ANc, montrant pour la première fois un rôle dominant sélectif pour une voie moléculaire dans D2+ MSN dans la médiation des effets de la toxicomanie.

Enfin, la littérature récente révèle que les deux MSN exercent des effets antagonistes sur les comportements liés à la drogue, où l'activation de D1+ MSN ou inhibition de D2+ MSN augmente la sensibilité d'un animal à une drogue d'abus (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Ces résultats sont cohérents avec les rôles opposés des deux MSN et leurs voies directes et indirectes dans les noyaux gris centraux dans les comportements moteurs (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). Cette littérature récente est en accord avec l'idée générale que la neurotransmission dopaminergique, qui est activée par toutes les drogues d'abus, facilite l'activation glutamatergique du D1+ MSN tout en inhibant l'activation glutamatergique du D2+ MSN à travers ses actions sur D1 contre D2 récepteurs de la dopamine (Figure 1). Dans cette revue, nous abordons les connaissances actuelles sur la signalisation moléculaire distincte présentée par ces deux sous-types de MSN en ce qui concerne leurs rôles fonctionnels et leurs réponses aux drogues d'abus.

FIGURE 1
www.frontiersin.orgFigure 1. Toutes les drogues d'abus augmentent la signalisation de la dopamine dans le striatum, ce qui peut moduler différemment l'activité glutamatergique dans les deux sous-types de MSN. En particulier, la cocaïne se lie au transporteur de la dopamine, empêchant ainsi la réabsorption de la dopamine dans les terminaisons des neurones à dopamine de la VTA. Activation de Gs/olf couplé D1 récepteurs augmente l'activité de la PKA et modifie le Ca2+ Et K+ conductances pour améliorer l '«état ascendant» médié par le glutamate dans ces MSN. En revanche, l'activation de Gi/Go D2-récepteurs diminue l'activité de la PKA et modifie le Ca2+, N / A+et K+ des conductances pour diminuer «l’état ascendant» induit par le glutamate. Cela ramène ces MSN à leur «état abaissé» au repos.

Signalisation des récepteurs de la dopamine en D1 contre D2 MSN

Comme nous l’avons déjà noté, toutes les drogues faisant l’abus activent l’apport dopaminergique dans la NAc et les régions cérébrales limbiques associées (Volkow et al., 2004; Sage, 2004; Nestler, 2005). Par exemple, des psychostimulants tels que la cocaïne ou l'amphétamine agissent directement sur la voie de la récompense dopaminergique en interférant avec le transporteur de la dopamine: la cocaïne bloque le transporteur et l'amphétamine inverse le transporteur, ces deux actions entraînant une accumulation de dopamine dans la synapse qui peut activer la dopamine en aval. récepteurs sur les neurones cibles (Figure 1). Les deux MSN se différencient notamment par leur enrichissement en D1 contre D2-Récepteurs bien que les études de RT-PCR unicellulaires révèlent que D1+ MSN expriment les faibles niveaux du D2-comme récepteur, D3 et d2+ MSN expriment les faibles niveaux du D1-comme récepteur, D5 (Surmeier et al., 1996). Les deux MSN nécessitent une innervation glutamatergique pour stimuler l'activité neuronale; la dopamine module de manière opposée ces réponses fonctionnelles via la stimulation de sous-types distincts de récepteurs de la dopamine: en modulant de manière positive l'entrée de glutamatergique excitateur via D1 signalisation du récepteur via Gs ou Golf, qui stimule l'adénylyl cyclase, entraînant une augmentation de l'activité de la PKA, alors que la dopamine module négativement cet apport via D2-récepteur de signalisation via Gi et Go qui inhibent l’adenylyl cyclase, entraînant une diminution de l’activité de la PKA (Surmeier et al., 2007; Gerfen et Surmeier, 2011). En réalité, chaque récepteur exerce des effets complexes sur de nombreuses voies de signalisation en aval supplémentaires. Au repos, les deux sous-types de MSN sont généralement inhibés, ils sont dans ce que les chercheurs ont appelé l'état de panne. Une activité synaptique glutamatergique excitatrice peut libérer les MSN de cet état bas et les déplacer dans un état plus dépolarisé (état haut). La dopamine module de manière opposée le glutamatergic excitateur vers l’état élevé. ré1 l'activation de la PKA améliore le CaC de Cav1 de type L2+ activité des canaux, diminue le K somatique+ canal et régule à la baisse Cav2 Ca2+ canaux qui contrôlent l'activation de Ca2+ dépendant, faible conductance K+ (SK), entraînant une augmentation de la pointe dans ces MSN (Surmeier et al., 2007; Gerfen et Surmeier, 2011). En revanche, D2 la signalisation inhibe la transition vers le haut, empêchant ainsi l'augmentation des pics, via la réduction du Ca Cav1 de type L2+ activité du canal et Nav1 Na+ canaliser l’activité en augmentant K+ courants de canal (Surmeier et al., 2007; Gerfen et Surmeier, 2011; Figure 1). De telles modifications opposées dans les deux MSN suggèrent qu'une augmentation de la signalisation de la dopamine provoquée par des drogues d'abus devrait augmenter l'activation glutamatergique du D1+ MSN et réduire l'activation glutamatergique du D2+ MSN. En réalité, ces réponses sont beaucoup plus variées et complexes pour des raisons qui restent mal comprises. Ce sujet sera traité plus loin.

Le rôle des récepteurs de la dopamine dans l’abus de drogues est complexe et souvent insaisissable (Soi-même, 2010). Il existe une abondante littérature sur le rôle de D1 et d2antagonistes des récepteurs et antagonistes dans la modulation des propriétés enrichissantes et l'auto-administration de drogues d'abus; toutefois, les résultats diffèrent en fonction du type d'agoniste / antagoniste utilisé, du type d'administration (systémique par rapport à une région cérébrale spécifique) et du moment choisi. du traitement (Soi-même, 2010). Ces résultats sont encore compliqués par des effets spécifiques non striataux, tels que la contribution du D pré-synaptique2-récepteurs de la VTA ou présence de D1 récepteurs dans de nombreuses autres régions limbiques, et le manque de spécificité des agonistes / antagonistes utilisés ainsi que l’expression de D1-like et D2récepteurs similaires aux sous-types MSN, comme indiqué précédemment. En général, on pense que D1 récepteurs jouent un rôle plus important dans les principales propriétés enrichissantes des drogues d'abus, alors que D2-récepteurs jouent un rôle dans les mécanismes de recherche de drogue (Self et al., 1996; Soi-même, 2010). Études avec D1 récepteur et D2souris knock-out de récepteurs permettent de mieux comprendre le rôle de ces récepteurs dans les deux MSN. ré1 les souris knock-out montrent une induction émoussée des gènes précoces immédiats (IEG) c-Fos et Zif268 en réponse à la cocaïne, une diminution de la réponse à l'activité locomotrice induite par les psychostimulants mais aucune altération de la préférence de place conditionnée à la cocaïne (CPP) - une mesure indirecte de récompense de la drogue, et auto-administration de cocaïne diminuée et consommation d’éthanol (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Caine et al., 2007). ré2 Les souris knock-out présentent une diminution des effets bénéfiques des opiacés et de la cocaïne, ainsi qu'une diminution de la consommation d'éthanol, mais aucune réduction de la consommation de cocaïne (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer et al., 2002; Welter et al., 2007). Ces données confèrent des rôles importants à D1 et d2-Les récepteurs situés dans les deux MSN dans de multiples aspects de la toxicomanie. Cependant, les inhibiteurs manquent de spécificité striatale et se produisent tôt dans le développement. Par conséquent, on ne peut exclure d'autres régions du cerveau, types de cellules et facteurs de développement dans la médiation de ces comportements. Enfin, diminution des niveaux de D2/D3 Les récepteurs du striatum, tels que visualisés par imagerie cérébrale, sont devenus un marqueur commun de dépendance chez les patients humains, en particulier pendant les périodes de sevrage (Volkow et al., 2009). Rongeurs recevant un transfert de gène à médiation virale de D2Les récepteurs au NAc affichent une auto-administration de cocaïne atténuée et une consommation d’éthanol (Thanos et al., 2004, 2008). Ces études n’étant pas réalisées de manière spécifique au type de cellule, nous ne pouvons donc pas exclure l’effet possible de D2surexpression de récepteurs radioactifs influençant D1+ MSN. Cette collection de données souligne la nécessité de passer à des approches plus sélectives, comprenant des manipulations des récepteurs de la dopamine spécifiques à un type de cellule, à une région et même à une temporalité spécifiques pour mieux élucider leurs rôles fonctionnels dans les deux sous-types de toxicomanie MSN.

Enfin, il a été rapporté récemment que D2-Les souris transgéniques homozygotes BAC du GFP présentent des niveaux d'expression accrus du D2-Récepteur dans le striatum et sensibilité accrue au comportement et signalisation de la dopamine au D2 agonistes. De plus, les homozygotes et les hémizygotes présentent des réponses comportementales émoussées à la cocaïne (Kramer et al., 2011). Cette étude souligne la nécessité de procéder à une caractérisation approfondie de D1 et d2 reporter fluorescent et lignes de pilote Cre. Cependant, la majorité des données recueillies dans cette étude ont utilisé des homozygotes, qui n'est pas le génotype expérimental idéal, car 5 – 10% d'intégration de transgènes entraîne des mutations insertionnelles (Meisler, 1992) par conséquent, le génotype hémizygote est le génotype expérimental le plus fiable. En outre, cette étude n'utilisait pas de contrôles de type sauvage, mais des contrôles sur un fond similaire (Swiss Webster) obtenus de Taconic, tandis que leurs lignées transgéniques étaient obtenues de GENSAT et MMRRC. Enfin, un autre groupe a montré des réactions comportementales locomotrices de la cocaïne normales chez D2-Hémizygotes GFP (Kim et al., 2011). Ainsi, de futures études utilisant des contrôles appropriés et des génotypes appropriés doivent être réalisées pour caractériser complètement les différentes lignées transgéniques spécifiques au type de cellules disponibles.

Glutamate Et GABA Signalisation En D1 contre D2 MSN

Les neurones à épines moyennes reçoivent une entrée glutamatergique de plusieurs régions du cerveau, dont le cortex préfrontal, l'amygdale et l'hippocampe, ainsi qu'une entrée GABAergique d'interneurones locaux et peut-être des entrées collatérales d'autres MSN. La régulation excitatrice et inhibitrice nette des MSN est sans aucun doute cruciale dans la régulation de l’état toxicomane, et il existe de plus en plus de documentation sur la manière complexe dont les drogues abusives modifient la neurotransmission glutamatergique, en particulier dans le NAc (Pierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier et Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell et Self, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Bien que l'on pense que les MSN existent principalement dans un état négatif inhibé dans des conditions basales avec une activité de conduite du glutamate des deux types de cellules, il reste peu d'informations concernant une régulation distincte se produisant dans D1 contre D2 MSN.

Surexpression de ΔFosB dans D1+ MSN (voir ci-dessous pour plus de détails) améliore les effets enrichissants de la cocaïne et augmente les niveaux de Ca2+sous-unité du récepteur du glutamate non perméable, GluR2, dans NAc. De plus, le transfert de gène à médiation virale de GluR2 vers le NAc accroît de la même manière les effets bénéfiques de la cocaïne (Kelz et al., 1999). Cependant, on ignore si l’induction de GluR2 observée en réponse à la surexpression de ΔFosB chez D1+ MSN est également spécifique à ces neurones et la surexpression virale de GluR2 n’est pas spécifique à un type de cellule. Par conséquent, nous ne pouvons pas déduire de conclusions directes sur la fonction de GluR2 dans ces deux médicaments en récompense médicamenteuse. Heusner et Palmiter (2005) évalué le rôle de la conductance glutamatergique de NMDA dans les comportements liés à la cocaïne en exprimant une sous-unité NR1, qui contient une mutation dans le pore qui réduit le flux de calcium, de manière sélective dans D1+ MSN. Ce groupe a montré que le manque de conductance de NMDA dans D1+ MSN empêche la sensibilisation locomotrice à la cocaïne et au CPP induite par la cocaïne, soulignant la nécessité de la signalisation NMDA en mode D1+ MSN pour les effets enrichissants et sensibilisants de la cocaïne (Heusner et Palmiter, 2005). De plus, il a été récemment découvert que l’inactivation de la sous-unité NR1 dans D1+ MSN atténue la sensibilisation aux amphétamines et ce phénotype a été sauvé en ré-alimentant la sous-unité NR1 en D1+ MSN spécifiquement dans la NAc (Beutler et al., 2011). Enfin, la suppression de la sous-unité mGluR5, utilisant l’interférence ARN, en D1+ MSN n'a aucun effet sur les propriétés enrichissantes initiales de la cocaïne, mais diminue la réintégration de la recherche de cocaïne induite par le message (Novak et al., 2010). Bien que ces données révèlent des rôles déterminants pour la signalisation glutamatergique dans D1+ MSN, des travaux futurs sont nécessaires pour étudier les systèmes glutamatergiques en D2+ MSN. Des recherches futures devraient également évaluer l'impact de la modulation de ces sous-unités du récepteur du glutamate dans les deux sous-types de MSN sur les modifications synaptiques structurelles observées dans l'AN après traitement à base de drogues (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010), en particulier les altérations dendritiques observées après exposition sélective à la cocaïne dans le D1+ MSN (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011) pouvant être associée à l’augmentation des courants postsynaptiques excitateurs miniatures observée au cours de D1+ MSN (Kim et al., 2011). Fait intéressant, l’induction ΔFosB dans D1+ MSN a été directement lié à de telles adaptations dendritiques après la cocaïne chronique (Maze et al., 2010).

Contrairement au glutamate, il existe peu de recherches sur la fonction du GABA dans les deux modèles de toxicomanie pour MSN, ce qui est surprenant si on considère que l'éthanol et les benzodiazépines renforcent les effets du GABA et que les deux MSN reçoivent des intrants de GABAergiques denses, comme indiqué ci-dessus. Il existe également de nombreuses preuves montrant une inhibition accrue de la NAc au moins après une exposition chronique à la cocaïne (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier et Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) dépistage génétique à haut débit dans les deux MSN après exposition chronique à la cocaïne et, fait intéressant, processus biologique le plus altéré dans le D1+ MSN était la signalisation GABA. En particulier, il y avait une forte régulation à la hausse de GABAA sous-unités de récepteur Gabra1 et Gabra4 ainsi que le GABAB Gabrb3, sous-unité réceptrice, et ce groupe a découvert que la cocaïne chronique augmentait la fréquence des mini-courants postsynaptiques inhibiteurs GABAergiques de petite amplitude (D1+ MSN (Heiman et al., 2008). Par ailleurs, un autre groupe a récemment montré que la cocaïne chronique entraînait une réponse opposée avec une fréquence et une amplitude réduites des mIPSC dans les D1 + MSN (Kim et al., 2011). Cependant, ce dernier groupe a montré une diminution de l'excitabilité membranaire dans le D1+ MSN après la cocaïne chronique, ce qui pourrait refléter une tonalité améliorée du GABA et concorde avec l'évaluation du champ de l'inhibition renforcée de l'ANc après une exposition à la cocaïne chronique. En outre, de telles différences entre les deux groupes pourraient simplement être dues au moment choisi pour l'exposition à la cocaïne et son sevrage. En général, il est nécessaire d’étudier la fonction glutamatergique et GABAergique dans les deux MSN en réponse à l’abus de drogues et le terrain est maintenant doté des ressources qui rendent possible une telle étude spécifique au type de cellule et à la région.

Signalisation d'autres récepteurs en D1 contre D2 Sous-types MSN

Les deux MSN sont enrichis de manière différentielle dans d'autres récepteurs couplés à la protéine G, en plus des récepteurs à la dopamine. ré1+ MSN expriment des niveaux plus élevés du récepteur muscarinique acétylcholine 4 (M4; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) et D2+ Les MSN sont enrichis à la fois dans le récepteur d’adénosine 2A (A2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann et Vanderhaeghen, 1993) et le récepteur 6 couplé aux protéines G (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). M4 est couplé à Gi / o, qui produirait une réponse opposée par rapport à D1 récepteurs, en D1+ MSN en inhibant l'activité AMPc / PKA. En effet, un D1+ MSN sélectif M4 knock-out a montré une sensibilisation comportementale accrue à la cocaïne et à l'amphétamine (Jeon et al., 2010). De plus, des études récentes utilisant un récepteur de synthèse exclusivement activé par une drogue de synthèse (DREADD) ont montré que l’activation de la protéine M humain couplée à Gi / o DREADD4 récepteur (hM4D) dans D1+ MSN réduit la sensibilisation comportementale à l'amphétamine, avec la réponse opposée vue en D2+ MSN (Ferguson et al., 2011). De telles données révèlent le rôle antagoniste de M4 récepteurs en D1+ MSN en toxicomanie. De plus, depuis le hM4Le récepteur D inhibe puissamment ces MSN, les données fournissent un aperçu de l’effet de la modification de l’activité de ces deux MSN sur l’abus de drogues, ce qui sera discuté plus loin.

Les deux2A et Gpr6 sont couplés positivement à Gs/Golf protéines, impliquant leur rôle dans l’antagonisme du D2-récepteur en D2+ MSN. En effet, la stimulation de A2A Il a été démontré que les récepteurs de ce type réduisent à la fois le développement et l’expression de la sensibilisation à la cocaïne (Filip et al., 2006), entrave l’initiation de la cocaïne à l’auto-administration (Knapp et al., 2001) et contrarient la réintégration de la cocaïne à la recherche de la cocaïne, D2stimulation des récepteurs ou signaux conditionnés par la cocaïne (Bachtell et Self, 2009). Comme Gpr6 est également enrichi en D2+ MSN (Lobo et al., 2007), son rôle dans les fonctions comportementales du striatum devrait être évalué. À ce jour, il a été démontré qu’il influençait l’apprentissage instrumental (Lobo et al., 2007) mais son rôle dans les modèles d’abus de drogues n’est pas encore connu.

Le récepteur aux cannabinoïdes 1 (CB1) est exprimé de manière omniprésente dans tout le système nerveux central (Mackie, 2008), il est donc difficile de disséquer le rôle précis de régions et de types de cellules spécifiques du cerveau dans la médiation de la dépendance au Δ9-tétrahydrocannabinol (THC). Suppression récente de CB1 de D1Il a été constaté que + MSN affectait modestement les réponses comportementales au THC, y compris les effets émoussés de l'hypolocomotion, de l'hypothermie et de l'analgésie induites par le THC (Monory et al., 2007). Il serait intéressant d’évaluer la fonction des récepteurs aux cannabinoïdes chez D2+ MSN depuis ces MSN expriment une dépression à long terme médiée par les endocannabinoïdes (eCB-LTD), qui nécessite de la dopamine D2activation des récepteurs (Kreitzer et Malenka, 2007).

Le récepteur des glucocorticoïdes, Nr3c1, est également largement exprimé dans le système nerveux central et à la périphérie. La sécrétion de glucocorticoïdes induite par le stress peut potentialiser les comportements mésadaptés, notamment la toxicomanie (Frank et al., 2011). En particulier, perturber la signalisation glucocorticoïde dans D1+ MSN en supprimant Nr3c1 ont diminué la motivation de ces souris d’auto-administrer de la cocaïne, ce qui est cohérent avec les données précédentes selon lesquelles Nr3c1 avait été supprimé de tout le cerveau (Ambroggi et al., 2009). Ces données sont cohérentes avec les autres résultats décrits dans cette revue, montrant un rôle prédominant pour D1+ MSN dans la médiation de nombreux effets de la toxicomanie.

Enfin, nous avons récemment perturbé la signalisation BDNF dans les deux MSN en supprimant son récepteur TrkB de manière sélective dans chaque sous-type de MSN. Nous avons observé des effets opposés sur les comportements provoqués par la cocaïne: l'activité locomotrice induite par la cocaïne et l'induction du CPP à la cocaïne ont été renforcées après la suppression de TrkB de1+ MSN, mais atténué après suppression de D2+ MSN (Lobo et al., 2010). Fait intéressant, la suppression de TrkB de D2+ MSN imite les effets de la suppression totale de TrkB de la NAc ainsi que de la perturbation de la signalisation BDNF de la VTA (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010) Ces résultats montrent donc pour la première fois le rôle prédominant d’une cascade de signalisation dans D2+ MSN dans la médiation des effets d'une drogue d'abus. Le rôle prédominant de D2+ Les MSN dans la médiation des effets du BDNF sur les comportements provoqués par la cocaïne n’est pas surprenant étant donné que l’ARNm et les protéines de TrkB sont enrichis en D2+ MSN (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011) Les changements comportementaux observés chez ces souris étaient accompagnés d’une activité neuronale accrue dans le groupe D2+ MSN sur un KO sélectif de TrkB. Ces résultats nous ont incités à utiliser la technologie optogénétique pour manipuler sélectivement l'activité de MSN dans la récompense de la cocaïne (voir ci-dessous).

Facteurs de transcription en D1 contre D2 MSN

La preuve la plus convaincante du rôle plus solide de D1Les toxicomanies en toxicomanie proviennent de la littérature évaluant l’induction de molécules de signalisation intracellulaires. Comme indiqué ci-dessus, des doses aigues de psychostimulants induisent l'expression de l'IEG, y compris les c-Fos, Zif268 (Egr1) et FosB principalement dans le D1+ MSN dans NAc et dStr (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008) Cette induction nécessite l'activation de D1 récepteurs, et la spécificité de type cellulaire de l'induction IEG en réponse à la cocaïne aiguë a été récemment confirmée en utilisant D1-GFP et D2- Souris reporter GFP (Bertran-Gonzalez et al., 2008) Fait intéressant, la confirmation de l’induction de c-Fos par la cocaïne principalement en D1-GFP tout au long du striatum avec une petite induction en D2-Les MFP de MSN uniquement dans les dStr ont été confirmés en utilisant un paradigme dépendant du contexte (les souris ont été injectées dans un nouvel environnement en dehors de leur cage d'origine). En outre, une étude antérieure utilisant sur place L’hybridation chez des souris a également montré une induction de c-Fos dans D1+ et D2+ MSN en dStr, bien que dans cette étude les graphiques à barres représentatifs montrent un plus grand nombre de D1+ neurones positifs c-Fos (Ferguson et al., 2006) Fait intéressant, cette étude révèle une induction significativement accrue de l’induction de D-c2+ MSN dans le dStr après la perte d'ERK1, ce qui correspond à nos conclusions concernant l'induction améliorée de c-Fos dans D2+ MSN spécifiquement dans le shell NAc après perturbation de la signalisation BDNF, reconnue pour améliorer l'activité de la clé ERK (Lobo et al., 2010) Cependant, des réactions comportementales opposées à la cocaïne ont été observées dans chaque étude, ce qui peut refléter l’induction de c-Fos dans D2+ MSN dans dStr vs NAc shell. Enfin, la littérature précédente utilisant sur place L’hybridation / immunohistochimie chez le rat a montré que les psychostimulants aigus peuvent induire le c-Fos dans les deux MSN de manière égale lorsque le médicament est administré dans un nouvel environnement (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Ferguson et Robinson, 2004) et l’administration chronique d’amphétamine induirait sélectivement le c-Fos dans le D2+ MSN (Mattson et al., 2007) Ces résultats différents pourraient refléter les procédures expérimentales utilisées (sur place hybridation vs souris rapporteuses GFP) ou même être due aux espèces animales utilisées, ces dernières expériences utilisant des rats.

Des chercheurs ont récemment établi un profil génétique des neurones activés par c-Fos dépendants du contexte de la cocaïne chez le rat en utilisant le tri de cellules activées par fluorescence immunomarquée (FACS) et ont montré que les neurones c-Fos + étaient enrichis en D1+ Gène MSN, prodynorphine (Pdyn), mais niveaux de D inférieurs2 et A2A, les deux D2+ Gènes MSN (Guez-Barber et al., 2011), suggérant que les neurones activés par c-Fos + consistent principalement en D1+ MSN. De plus, ce groupe avait précédemment montré que les c-Fos exprimant des MSN étaient importants pour cette sensibilisation dépendant du contexte, car l'ablation de ces neurones abolit ce phénotype comportemental (Koya et al., 2009) Bien que des données antérieures aient montré que l’induction de c-Fos liée au contexte de la cocaïne se produit à la fois1+ et D2+ MSN chez le rat, les résultats les plus récents correspondent à des constatations dans lesquelles la suppression de c-Fos sélectivement de D1+ MSN émousse la sensibilisation locomotrice induite par la cocaïne chez la souris (Zhang et al., 2006) En outre, ce groupe a constaté que la suppression de c-Fos dans D1+ MSN émousse les modifications de la colonne dendritique normalement induites par la cocaïne dans le NAc, ce qui indique que c-Fos joue un rôle dans la médiation de ces modifications de la plasticité synaptique. Enfin, le groupe n’a observé aucun changement dans l’induction du CPP à la cocaïne, mais a constaté que la perte de c-Fos1+ MSN empêché l'extinction du CPP à la cocaïne. De telles données illustrent un rôle dynamique pour l’induction de c-Fos dans D1+ MSN, cependant, on ne peut pas exclure les effets différentiels au niveau comportemental comme étant médiés par plusieurs autres régions du cerveau limbique qui expriment le D1 récepteur.

FosB est un autre IEG étudié de manière approfondie dans les deux sous-types de MSN. Une exposition aiguë à la cocaïne induit le FosB en D1+ MSN (Berretta et al., 1992), alors que l'exposition chronique induit ΔFosB, un produit stable du gène FosB généré par l'épissage alternatif (Hope et al., 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008), en D1+ MSN (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Des résultats similaires sont observés avec beaucoup d'autres drogues d'abus ainsi qu'avec des récompenses naturelles telles que la nourriture, le sexe et la course à la roue. Par exemple, la roue chronique, qui est une récompense naturelle (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000), induit ΔFosB dans D1+ MSN mais pas D2+ MSN (Werme et al., 2002). Pour mieux comprendre le rôle de ΔFosB dans les deux MSN, notre groupe a généré des lignes NSE-tTa, appelées 11A et 11B, qui dirigent l’expression transgénique vers D1+ ou D2+ MSN, respectivement (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Les souris de la lignée 11A croisées avec une lignée Tet-Op ΔFosB montrent des réponses accrues aux effets gratifiants et locomoteurs de la cocaïne (Kelz et al., 1999), ce qui est compatible avec l'induction ΔFosB dans D1+ MSN (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). En outre, ces mêmes souris présentent une augmentation de la récompense de la morphine (évaluée par CPP), une diminution de l'analgésie de la morphine et une tolérance accrue à la morphine, tandis que les souris 11B Tet-Op ΔFosB ne présentent aucun changement de la récompense de la morphine. La surexpression d’un antagoniste négatif dominant de ΔFosB exerce des effets opposés à ceux observés avec ΔFosB, bien que ce modèle murin ne distingue pas D1 contre D2 MSN (Peakman et al., 2003). Ensemble, ces données confirment le rôle de l’induction ΔFosB dans D1+ MSN comme acteur moléculaire important dans les propriétés enrichissantes des drogues d’abus (Zachariou et al., 2006). Ce phénomène s’observe également dans d’autres comportements liés aux récompenses, en particulier dans la roue: les souris 11A Tet-Op ΔFosB affichent un comportement de roue accru, tandis que les souris 11A Tet-Op ΔFosB affichent une course diminuée (Werme et al., 2002). La constatation que l’induction ΔFosB dans D1 MSN favorise la récompense est conforme aux récentes découvertes selon lesquelles une telle induction sélective de type de cellule favorise également les réponses de résilience au stress chronique (Vialou et al., 2010). Enfin, l’induction chronique de ΔFosB dans la cocaïne par la cocaïne1+ Les MSN ont été associés à des augmentations robustes et durables des densités des épines dendritiques (Lee et al., 2006) et récemment, ΔFosB dans le NAc s’est avéré à la fois nécessaire et suffisant pour atténuer la densité accrue des épines dendritiques dans cette région du cerveau (Maze et al., 2010). De telles données confirment le rôle de ΔFosB dans D1+ MSN pour la médiation des aspects enrichissants des drogues d'abus et des récompenses naturelles, ainsi que des changements de plasticité structurelle qui les accompagnent. Les données suggèrent également que l’induction de ΔFosB dans D2+ MSN confère des conséquences négatives aux stimuli valorisants. Depuis ΔFosB, induction en D2+ MSN est observé en réponse au stress chronique et à l’exposition aux antipsychotiques (Hiroi et Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004), des études complémentaires sur ces dernières actions sont nécessaires.

Autres molécules de signalisation intracellulaire en D1 contre D2 MSN

Une molécule de signalisation qui a été bien étudiée dans les deux MSN dans le contexte de l'abus de drogues est la protéine kinase, ERK (kinase liée au signal extracellulaire). Une exposition aiguë ou chronique à la cocaïne induit une ERK phosphorylée (pERK), la forme activée de la protéine, dans le NAc et le dStr dans le D1+ MSN utilisant D1-GFP et D2- Souris reporter transgéniques GFP BAC (Bertran-Gonzalez et al., 2008) et cette réponse est médiée par D1 récepteurs (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Ce groupe a également montré que pMSK-1 (phospho-MAP et la kinase-1 activée par le stress) et l'histone H3, deux cibles de la signalisation pERK, sont fortement induites dans la pERK contenant du D1+ MSN après exposition aiguë à la cocaïne et modestement augmenté après la cocaïne chronique (Bertran-Gonzalez et al., 2008). La réaction à la morphine chronique est également induite par pERK, en particulier la pERK est induite de manière robuste en D1+ MSN et modestement induit en D2+ MSN dans le shell NAc après retrait en réponse à l'association contextuelle avec la morphine (Borgkvist et al., 2008). Le rôle fonctionnel précis de la recherche dans la toxicomanie reste à déterminer. Il a été démontré que le traitement pharmacologique avec des inhibiteurs ERK diminuait la récompense de la cocaïne. Cependant, un inhibiteur d’ERK1 potentialise la récompense de la cocaïne, ce qui suggère que les inhibiteurs de la ERK pourraient affecter préférentiellement ERK2. Récemment, nous avons montré que l'activation optogénétique de D1+ Les MSN dans la NAc, qui augmentent les réponses enrichissantes d'un animal à la cocaïne, réduisent puissamment pERK1 et pERK2. Des études ultérieures manipulant l'expression de l'ERK d'une manière spécifique au type de cellule sont nécessaires pour aborder pleinement le rôle fonctionnel de la signalisation ERK dans les deux MSN en matière d'abus de drogues.

DARPP-32 est une autre molécule de signalisation qui a fait l’objet de nombreuses études en réponse à l’abus de drogues. Il est bien connu que les psychostimulants aigus conduisent à la phosphorylation de DARPP-32 par la PKA au niveau de la thréonine 34 (T34), le faisant ainsi devenir un puissant inhibiteur de la protéine phosphatase 1 (PP-1), qui régule l'état de phosphorylation de nombreuses protéines effectrices, notamment facteurs de transcription, récepteurs ionotropes et canaux ioniques (Greengard et al., 1999). Cependant, jusqu'à récemment, il était difficile de savoir quel sous-type de MSN régissait ce changement biochimique. Greengard et al. (1999) modèles de souris transgéniques BAC générés qui permettent d’évaluer la phosphorylation de DARPP-32 dans D1+ ou D2+ MSN en exprimant les versions balisées de DARPP-32 à l'aide de D1 ou D2 BAC permettant l’immunoprécipitation de DARPP-32 à partir de chaque sous-type de MSN. Ces études ont démontré que le traitement aigu de la cocaïne augmente la phosphorylation de T34 dans le D1+ MSN et induit la phosphorylation de la thréonine 75 (T75) par Cdk5, qui inhibe la signalisation de la PKA de manière sélective en D2+ MSN (Bateup et al., 2008). Enfin, ce groupe a montré que la suppression de DARPP-32 de chaque sous-type MSN en utilisant D1-Cre et D2Souris transgéniques BAC-Cr provoque une régulation opposée de l'activité locomotrice induite par la cocaïne (Bateup et al., 2010). Perte de DARPP-32 de D1+ MSN réduit les effets locomoteurs de la cocaïne, ce qui imite les données précédentes évaluant un knock-out total DARPP-32 (Fienberg et al., 1998), alors que la perte de DARPP-32 de D2+ MSN a amélioré les réponses locomotrices à la cocaïne. Ces données fournissent des preuves concrètes des rôles différentiels de DARPP-32 dans les deux MSN en réponse à la toxicomanie et illustrent l’importance des méthodes spécifiques au type de cellule pour bien comprendre la contribution de ces deux types de neurones à la toxicomanie.

Activité de modulation de D1 ou D2 MSN

La modulation directe de l’activité des deux sous-types de MSN a récemment permis de mieux comprendre le rôle moléculaire et fonctionnel de D1 et d2 MSN en addiction. Nous avons utilisé des outils optogénétiques associés à un vecteur viral adéno-associé (AAV) conditionnel (c.-à-d. Dépendant de Cre) exprimant le canal cationique activé par la lumière bleue, channelrhodopsin-2 (ChR2). Nous avons injecté le vecteur, ou un contrôle, dans le NAc de D1-Cre ou D2Souris transgéniques BAC-Bre, puis ont stimulé la région injectée avec de la lumière bleue pour activer sélectivement D1+ vs. D2+ MSN dans le contexte de la cocaïne RPC. Nous avons trouvé que l'activation de D1+ MSNs potentialise l'induction du CPP à la cocaïne, alors que l'activation de D2+ MSN inhibe cette induction (Lobo et al., 2010). Comme indiqué précédemment, nous avons observé les mêmes effets comportementaux lorsque TrkB était supprimé de manière sélective de ces sous-types de MSN: augmentation du taux de CPP de la cocaïne et activité locomotrice après suppression de TrkB de D1+ MSN, et diminution de la CPP et de l’activité locomotrice de cocaïne après la suppression de TrkB de D2+ MSN. L'action commune probable de l'inactivation de TrkB et de la stimulation optogénétique en D2+ MSN est leur activité accrue, car la suppression de TrkB de ces cellules augmente leur excitabilité électrique. Comme mentionné précédemment, nous avons également constaté une réduction robuste de pERK après la suppression de TrkB de D1+ MSN. pERK est une cible en aval connue de la signalisation BDNF; par conséquent, les effets comportementaux partagés observés après la suppression de TrkB de D1+ MSN et de l'activation optogénétique de ces cellules pourraient être dus à des effets convergents sur l'activité de la pERK. Cependant, des travaux futurs sont nécessaires pour déterminer les fondements moléculaires partagés précis qui régissent les effets comportementaux observés après la perturbation de la signalisation du BDNF et le contrôle optogénétique de ces deux sous-types neuronaux.

D'autres groupes ont utilisé différents outils pour moduler l'activité des deux MSN dans les modèles de toxicomanie. Hikida et al. (2010) utilisé des vecteurs AAV pour exprimer le facteur de transcription répressif à la tétracycline (tTa) à l'aide de la substance P (un D1Gène + MSN) ou enképhaline (un D2Gène + MSN) promoteurs. Ces vecteurs ont été injectés dans le NAc de souris, dans lequel la chaîne légère de la toxine tétanique (TN) - une toxine bactérienne qui clive la protéine associée à la vésicule synaptique, VAMP2 - était contrôlée par l’élément sensible à la tétracycline, afin de supprimer de manière sélective la transmission synaptique Sous-type MSN. Conformément à notre approche optogénétique, ces données ont montré un rôle de D1+ Activité de MSN dans l'amélioration du CPP à la cocaïne et de l'activité locomotrice induite par la cocaïne, car elle supprime la transmission synaptique en D1+ MSN atténué les deux effets comportementaux. Contrairement aux études optogénétiques, les auteurs n’ont constaté aucune modification du CPP à la cocaïne après l’abolition de la transmission synaptique chez D2+ MSN, mais ont observé une activité locomotrice induite par la cocaïne réduite en réponse aux deux premières expositions à la cocaïne. Fait intéressant, ce groupe a montré que l’inactivation du D2+ Les MSN ont joué un rôle plus important dans la médiation des comportements aversifs.

Comme indiqué précédemment, Ferguson et al. (2011) utilisé des vecteurs du virus de l’herpès simplex (HSV) pour exprimer un GPCR modifié (uni / omuscarinique humain couplé M4 récepteur design exclusivement activé par un médicament de marque, hM4D) qui est activé par un ligand par ailleurs inerte sur le plan pharmacologique en utilisant des promoteurs d'enképhaline et de dynorphine pour réduire au silence sélectif D1+ ou D2+ MSN dans le dStr. Les auteurs ont montré que des perturbations transitoires du D2L’activité + MSN dans le dStr a facilité la sensibilisation aux amphétamines, alors que la diminution de l’excitabilité du D1Les MSN ont altéré la persistance de la sensibilisation induite par les amphétamines. Enfin, en supprimant D2L’utilisation du récepteur de la toxine diphtérique augmente l’effet enrichissant de l’amphétamine (+Durieux et al., 2009). Ces données sont conformes à nos résultats optogénétiques et impliquent des rôles opposés de D1+ vs. D2+ MSN en toxicomanie, avec D1+ MSN favorisant à la fois les réactions de récompense et de sensibilisation aux psychostimulants et aux D2+ MSN atténuant ces comportements.

Directions futures

Le domaine a fait d’énormes progrès dans la compréhension du rôle sélectif du D1+ et D2+ Sous-types MSN dans NAc et dStr dans la médiation des effets de la toxicomanie. En particulier, les outils récemment développés permettant la manipulation sélective de ces types de cellules ont joué un rôle prédominant dans l'obtention de la majorité de ces informations. Quelles sont les prochaines étapes? Étant donné que les adaptations moléculaires sous-jacentes des modèles de toxicomanie ne sont pas statiques mais très dynamiques, il est essentiel de développer la capacité de manipuler sélectivement les molécules de signalisation présentant un intérêt en D1+ vs. D2+ MSN d'une manière temporellement précise. Les outils DREADD et optogénétiques peuvent aider à cette manipulation de l’échelle de temps. Les ligands de DREADD peuvent être administrés à différents moments dans les paradigmes comportementaux des médicaments pour expliquer le rôle sélectif des récepteurs de signalisation dans les deux MSN dans les modèles de médicaments. Les outils optogénétiques, en particulier, constituent un moyen extrêmement puissant de réguler temporellement non seulement l’activité neuronale, mais également la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G à l’aide d’optoXR (Airan et al., 2009), la signalisation glutamatergique (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), La signalisation GABAergique et même certaines molécules de signalisation intracellulaire (Wu et al., 2009; Hahn et Kuhlman, 2010). En fin de compte, il sera peut-être possible d'étendre ces capacités à la régulation optogénétique de l'activité transcriptionnelle. De même, les outils optogénétiques permettent pour la première fois d’étudier l’influence d’intrants spécifiques dans le striatum et de déterminer si de tels intrants influent de manière sélective sur le striatum.1+ vs. D2+ MSN (Higley et Sabatini, 2010). La capacité de contrôler ces propriétés de signalisation et moléculaires avec une grande résolution temporelle permettra de franchir des étapes importantes en vue d’une compréhension plus complète des deux sous-types de MSN et des autres sous-types de cellules de NAc et de dStr, afin d’intervenir dans le temps et les différentes phases du traitement. dépendance.

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.

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Mots clés: neurones épineux moyens, dépendance, noyau accumbens, spécifique au type de cellule, D1+ MSN, D2+ MSN, cocaïne, dopamine

Citation: Lobo MK et Nestler EJ (2011) L'équilibre striatal dans la toxicomanie: rôles distincts des neurones épineux à voie directe et à voie indirecte. De face. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041

reçu: 12 May 2011; Document en attente publié: 31 May 2011;
Accepté: 05 July 2011; Publié en ligne: 18 Juillet 2011.

Édité par:

Emmanuel Valjent, Université Montpellier 1 & 2, France

Commenté par:

Bruce Thomas Hope, Institut national de lutte contre l'abus des drogues, États-Unis
John Neumaier, Université de Washington, États-Unis

Droits d'auteur: © 2011 Lobo et Nestler. Cet article en accès libre est soumis à une licence non exclusive entre les auteurs et Frontiers Media SA, qui autorise l'utilisation, la distribution et la reproduction sur d'autres forums, à condition que l'auteur original et la source soient crédités et que les autres conditions de Frontiers soient respectées.

*Correspondance: Eric J. Nestler, Département des neurosciences, Institut du cerveau Friedman, École de médecine du Mont Sinaï, Un lieu Gustave L. Levy, Box 1065, New York, NY, 10029-6574, États-Unis. email: [email protected]