J Neurosci. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Eagle A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Jamais5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
Abstract
Des modifications stables de l'expression des gènes neuronaux ont été étudiées en tant que médiateurs des états de dépendance. Le facteur de transcription ΔFosB, produit génique du FosB tronqué et stable, dont l’expression dans le noyau accumbens (NAc), une région clé de la récompense, est induite par une exposition chronique à pratiquement toutes les drogues d’abus et régule leurs effets psychomoteurs et gratifiants.
La phosphorylation à Ser (27) contribue à la stabilité et à l'accumulation de ΔFosB après une exposition répétée à des médicaments, et oNos récents travaux démontrent que la protéine kinase CaMKIIα phosphoryle ΔFosB en Ser (27) et régule sa stabilité in vivo.
Ici, nous identifions deux sites supplémentaires sur ΔFosB qui sont phosphorylés in vitro par CaMKIIα, Thr (149) et Thr (180), et démontrer leur régulation in vivo par la cocaïne chronique. Nous montrons que la mutation phosphomimétique de Thr (149) (T149D) augmente considérablement l'activité de transcription AP-1, tandis que la mutation d'alanine n'affecte pas l'activité de transcription par rapport à ΔFos de type sauvage (WT).
Utilisation du transfert génique in vivo à médiation virale de ΔFosB-T149D ou ΔFosB-T149A isouris NAc, nous avons déterminé que la surexpression de ΔFosB-T149D dans NAc conduit à une plus grande activité locomotrice en réponse à une faible dose initiale de cocaïne que WT ΔFosB, tout en surexpression de ΔFosB-T149A ne produit pas la sensibilisation psychomotrice à la cocaïne chronique à faible dose observée après la surexpression de WT ΔFosB et annule la sensibilisation observée chez les animaux témoins à des doses plus élevées de cocaïne.
Nous démontrons en outre que la mutation de Thr (149) n’affecte pas la stabilité de ΔFosB surexprimée dans le NAc de souris, ce qui suggère que les effets comportementaux de ces mutations sont dictés par leurs propriétés transcriptionnelles altérées.
Copyright © 2014 les auteurs 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.
MOTS-CLÉS:
CaMKII; accumbens; cocaïne; phosphorylation; transcription; δFosB
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