Mécanismes transcriptionnels de la toxicomanie (2012)

Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Dec; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Dec 20.

Nestler EJ.

Source

Fishberg Department of Neuroscience et Friedman Brain Institute, École de médecine du Mont Sinaï, New York, États-Unis.

Abstrait

La régulation de l'expression des gènes est considérée comme un mécanisme plausible de la toxicomanie étant donné la stabilité des anomalies comportementales qui définissent un état de dépendance. De nombreux facteurs de transcription, des protéines qui se lient aux régions régulatrices de gènes spécifiques et contrôlent ainsi les niveaux de leur expression, ont été impliqués dans le processus de toxicomanie au cours des deux dernières décennies. Nous examinons ici les preuves de plus en plus nombreuses du rôle joué par plusieurs facteurs de transcription importants, notamment une protéine de la famille Fos (ΔFosB), une protéine de liaison à l'élément de réponse de l'AMPc (CREB) et le facteur nucléaire kappa B (NFKB), entre autres, dans la toxicomanie. . Comme on le verra, chaque facteur présente une régulation très différente par les drogues de l'abus dans le circuit de récompense du cerveau, et à son tour médiatise des aspects distincts du phénotype de la dépendance. Les efforts actuels visent à comprendre la gamme de gènes cibles à travers lesquels ces facteurs de transcription produisent leurs effets fonctionnels et les mécanismes moléculaires sous-jacents impliqués. Ce travail promet de révéler de nouvelles connaissances fondamentales sur les bases moléculaires de la toxicomanie, ce qui contribuera à améliorer les tests de diagnostic et le traitement des troubles de la dépendance.

Mots clés: Facteurs de transcription, Noyau accumbens, Région tegmentale ventrale, Cortex orbitofrontal, Remodelage de la chromatine, Épigénétique

INTRODUCTION

L'étude des mécanismes transcriptionnels de la toxicomanie repose sur l'hypothèse selon laquelle la régulation de l'expression des gènes est un mécanisme important par lequel l'exposition chronique à une drogue abusive provoque des modifications cérébrales durables qui sont à la base des anomalies comportementales qui définissent un état de dépendance.1,2) Un corollaire de cette hypothèse est que les modifications induites dans le fonctionnement de plusieurs systèmes de neurotransmetteurs et dans la morphologie de certains types de cellules neuronales dans le cerveau, par administration médicamenteuse chronique, sont partiellement médiées par des modifications de l'expression génique.

Bien entendu, toute la plasticité neuronale et comportementale induite par le médicament n'est pas médiée au niveau de l'expression génique, car nous connaissons les contributions cruciales des modifications traductionnelles et post-traductionnelles et du trafic de protéines dans les phénomènes liés à la dépendance. D'autre part, la régulation de l'expression des gènes est un mécanisme central et susceptible d'être particulièrement crucial pour les anomalies de la toxicomanie qui durent toute la vie. En effet, la régulation transcriptionnelle fournit un modèle sur lequel ces autres mécanismes opèrent.

Les travaux des 15 dernières années ont fourni de plus en plus de preuves du rôle de l'expression génique dans la toxicomanie, car plusieurs facteurs de transcription - des protéines qui se lient à des éléments de réponse spécifiques dans les régions promotrices des gènes cibles et régulent l'expression de ces gènes - ont été impliqués dans l'action de la drogue. Selon ce schéma, montré dans Fig. 1, les drogues d'abus, via leurs actions initiales au niveau de la synapse, produisent des modifications au sein des neurones qui signalent au noyau et régulent l'activité de nombreux facteurs de transcription et de nombreux autres types de protéines régulatrices de la transcription.3) R Ces changements nucléaires s'accumulent progressivement avec l'exposition répétée à la drogue et sous-tendent des modifications stables de l'expression de gènes cibles spécifiques qui, à leur tour, contribuent aux modifications durables de la fonction neuronale qui maintiennent un état de dépendance.1,4)

Un fichier externe contenant une image, une illustration, etc. Le nom de l'objet est cpn-10-136-g001.jpg

Actions transcriptionnelles des drogues d'abus. Bien que les drogues d'abus agissent initialement sur leurs cibles protéiques immédiates au niveau de la synapse, leurs effets fonctionnels à long terme sont en partie médiés par la régulation des voies de signalisation en aval qui se convertissent sur le noyau cellulaire. Ici, la régulation médicamenteuse des transfacteurs conduit à la régulation stable de gènes cibles spécifiques et aux anomalies comportementales persistantes qui caractérisent la dépendance.

Cette revue se concentre sur plusieurs facteurs de transcription, qui jouent un rôle important dans la toxicomanie. Nous nous concentrons davantage sur les facteurs de transcription régulés par la drogue dans les circuits de récompense du cerveau, des zones du cerveau qui régulent normalement les réponses d'un individu aux récompenses naturelles (par exemple, la nourriture, le sexe, les interactions sociales), mais qui sont corrompues par une exposition chronique aux drogues pour provoquer une dépendance. Ce circuit de récompense cérébrale comprend des neurones dopaminergiques dans la zone tegmentale ventrale du mésencéphale et les différentes régions du cerveau antérieur limbique qu'ils innervent, y compris le noyau accumbens (striatum ventral), le cortex préfrontal, l'amygdale et l'hippocampe, entre autres. Comme on le verra, la grande majorité des recherches sur les mécanismes transcriptionnels de la dépendance à ce jour se sont concentrées sur le noyau accumbens.

ΔFosB

ΔFosB est codé par le FosB homogène et partage l’homologie avec d’autres facteurs de transcription de la famille Fos, notamment c-Fos, FosB, Fra1 et Fra2.5) Ces protéines de la famille Fos hétérodimérisent avec des protéines de la famille Jun (c-Jun, JunB ou JunD) pour former des facteurs de transcription de la protéine activatrice active-1 (AP1) qui se lient aux sites AP1 présents dans les promoteurs de certains gènes afin de réguler leur transcription. Ces protéines de la famille Fos sont induites rapidement et de manière transitoire dans des régions spécifiques du cerveau après l'administration aiguë de nombreux médicaments d'abus (Fig. 2).2) Ces réponses sont observées principalement dans le noyau accumbens et le striatum dorsal, mais également dans plusieurs autres zones du cerveau.6) Cependant, toutes ces protéines de la famille Fos sont extrêmement instables et reviennent à leur niveau de base quelques heures après l’administration du médicament.

Un fichier externe contenant une image, une illustration, etc. Le nom de l'objet est cpn-10-136-g002.jpg  

Propriétés temporelles distinctes de la régulation médicamenteuse de ΔFosB par rapport au CREB. (A) ΔFosB. Le graphique du haut montre plusieurs vagues de protéines de la famille Fos (composées de c-Fos, FosB, ΔFosB [isoforme 33 kD], Fra1, Fra2) induites dans le noyau accumbens par l'administration aiguë d'un médicament d'abus. Les isoformes modifiées biochimiquement de ΔFosB (35-37 kD) sont également induites; ils sont induits à de faibles niveaux par l'administration aiguë de médicaments, mais persistent dans le cerveau pendant de longues périodes en raison de leur stabilité. Le graphique inférieur montre qu'avec l'administration répétée (par exemple, deux fois par jour) de médicament, chaque stimulus aigu induit un faible niveau des isoformes ΔFosB stables. Ceci est indiqué par l'ensemble inférieur de lignes se chevauchant, qui indiquent ΔFosB induit par chaque stimulus aigu. Le résultat est une augmentation progressive des niveaux totaux de ΔFosB avec des stimuli répétés au cours d'un traitement chronique. Ceci est indiqué par la ligne en escalier croissante dans le graphique. (B) CREB. L'activation de l'activité transcriptionnelle de CRE, médiée par la phosphorylation et l'activation de CREB et éventuellement par l'induction de certains ATF, se produit rapidement et de manière transitoire dans le noyau accumbens en réponse à une administration médicamenteuse aiguë. Ce schéma d'activation «pic et creux» persiste pendant l'exposition chronique au médicament, les niveaux de transcription CRE revenant à la normale dans les 1 à 2 jours suivant le retrait du médicament.

Des réactions très différentes sont observées après l’administration chronique de drogues d’abus (Fig. 2). Isoformes biochimiquement modifiées de ΔFosB (Mr 35-37 kD) s’accumule dans les mêmes régions du cerveau après une exposition répétée au médicament, alors que tous les membres de la famille Fos manifestent une tolérance (c’est-à-dire une induction réduite par rapport aux expositions initiales au médicament).7-9) Une telle accumulation de ΔFosB a été observée pour pratiquement toutes les drogues faisant l’abus, bien que différentes drogues diffèrent quelque peu par le degré relatif d’induction observé entre le noyau accumbens et la coque, le striatum dorsal et d’autres régions du cerveau.2,6) Au moins pour certaines drogues abusives, l'induction de ΔFosB semble sélective pour le sous-ensemble contenant de la dynorphine de neurones épineux moyens - ceux qui expriment principalement les récepteurs de la dopamine D1 - dans les régions striatales. Les isoformes 35-37 kD de ΔFosB se dimérisent principalement avec JunD pour former un complexe AP-1 actif et durable dans ces régions du cerveau,7,10) bien qu'il y ait des preuves de in vitro études que ΔFosB peut former des homodimères.11) L’induction médicamenteuse de ΔFosB dans le noyau accumbens semble être une réponse aux propriétés pharmacologiques du médicament. en soi et non liée à la consommation volontaire de drogue, car les animaux qui s'auto-administrent de la cocaïne ou reçoivent une injection de drogue sous le joug présentent une induction équivalente de ce facteur de transcription dans cette région du cerveau.6) En revanche, l'induction du ΔFosB dans certaines autres régions, par exemple le cortex orbitofrontal, nécessite une administration volontaire du médicament.12)

Les isoformes 35-37 kD ΔFosB s'accumulent lors d'une exposition chronique au médicament en raison de leur demi-vie extrêmement longue.7-13) En raison de sa stabilité, la protéine ΔFosB persiste dans les neurones pendant plusieurs semaines au moins après la fin de l'exposition au médicament. Nous savons maintenant que cette stabilité est due à deux facteurs: 1) l’absence dans ΔFosB de deux domaines de degron présents au C-terminal de FosB de longueur totale et de toutes les autres protéines de la famille Fos et visant ces protéines à une dégradation rapide, et 2) la phosphorylation de ΔFosB à son extrémité N-terminale par la caséine kinase 2 et peut-être d’autres protéines kinases.14-16) La stabilité des isoformes ΔFosB fournit un nouveau mécanisme moléculaire par lequel les changements induits par le médicament dans l'expression génique peuvent persister malgré des périodes relativement longues de retrait du médicament. Nous avons donc proposé que ΔFosB fonctionne comme un «interrupteur moléculaire» soutenu qui aide à initier puis à maintenir un état de dépendance.1,2)

Rôle dans la dépendance

Le rôle de ΔFosB dans la toxicomanie est en grande partie issu de l’étude de souris bitransgéniques dans lesquelles ΔFosB peut être induit sélectivement dans le noyau accumbens et le striatum dorsal d’animaux adultes.17) Il est important de noter que ces souris surexpriment ΔFosB sélectivement dans les neurones épineux moyens contenant de la dynorphine, où les médicaments sont supposés induire la protéine. Les souris surexprimant ΔFosB présentent une réponse locomotrice accrue à la cocaïne après une administration aiguë et chronique.17) Ils montrent également une sensibilité accrue aux effets bénéfiques de la cocaïne et de la morphine sur des tests de conditionnement en place,17-19) et s'auto-administrent de plus faibles doses de cocaïne et travaillent plus dur pour la cocaïne que les compagnons de litière qui ne surexpriment pas ΔFosB.20) De plus, la surexpression de ΔFosB dans le noyau accumbens exagère le développement de la dépendance physique aux opiacés et favorise la tolérance aux analgésiques opiacés.19) En revanche, les souris exprimant ΔFosB sont normales dans plusieurs autres domaines comportementaux, y compris l'apprentissage spatial tel qu'évalué dans le labyrinthe aquatique de Morris.17) Le ciblage spécifique de la surexpression de ΔFosB sur le noyau accumbens, par transfert de gène à médiation virale, a donné des données équivalentes.19)

En revanche, cibler l'expression de ΔFosB sur les neurones épineux moyens contenant enkepahlin dans le noyau accumbens et le striatum dorsal (ceux qui expriment principalement les récepteurs D2 de la dopamine) dans différentes lignées de souris bitransgéniques ne montre pas la plupart de ces phénotypes comportementaux.19) Contrairement à la surexpression de ΔFosB, la surexpression d'une protéine Jun mutante (ΔcJun ou ΔJunD) - qui fonctionne comme un antagoniste négatif dominant de la transcription médiée par AP1 - par l'utilisation de souris bitransgéniques ou le transfert de gène viral, produit les effets comportementaux opposés.18,19,21) Ces données indiquent que l'induction de ΔFosB dans les neurones épineux moyens contenant de la dynorphine du noyau accumbens augmente la sensibilité d'un animal à la cocaïne et à d'autres drogues d'abus, et peut représenter un mécanisme de sensibilisation relativement prolongée aux médicaments.

Le rôle joué par l'induction de ΔFosB dans d'autres régions du cerveau est moins bien compris. Des études récentes ont montré que l’induction du ΔFosB dans le cortex orbitofrontal induit une tolérance à certains des effets perturbateurs cognitifs de l’exposition aiguë à la cocaïne, qui pourrait servir à promouvoir la consommation de drogues.12,22)

Gènes cibles ΔFosB

Puisque ΔFosB est un facteur de transcription, il produit vraisemblablement ce phénotype comportemental intéressant dans le noyau accumbens en augmentant ou en réprimant l'expression d'autres gènes. En utilisant nos souris bitransgéniques inductibles qui surexpriment ΔFosB ou son ΔcJun négatif dominant, et en analysant l'expression génique sur des puces Affymetrix, nous avons démontré que - dans le noyau accumbens in vivo -ΔFosB fonctionne principalement comme activateur de transcription, alors qu'il sert de répresseur pour un sous-ensemble plus petit de gènes.18) Cette étude a également démontré le rôle dominant de ΔFosB dans la médiation des effets génomiques de la cocaïne: ΔFosB est impliqué dans près du quart des gènes influencés par la cocaïne chronique dans le noyau accumbens.

Cette approche à l’échelle du génome, ainsi que les études de plusieurs gènes candidats en parallèle, ont permis d’établir plusieurs gènes cibles de ΔFosB qui contribuent à son phénotype comportemental. Un gène candidat est GluA2, une sous-unité du récepteur AMPA du glutamate, induite dans le noyau accumbens par ΔFosB.17) Comme les canaux AMPA contenant GluA2 ont une conductance globale inférieure à celle des canaux AMPA ne contenant pas cette sous-unité, la régulation à la hausse induite par la cocaïne et ΔFosB de GluA2 dans le noyau accumbens pourrait expliquer, du moins en partie, la diminution des réponses glutamatergiques observées dans ces neurones après l'exposition chronique à la drogue.23)

Un autre gène cible candidat de ΔFosB dans le noyau accumbens est le peptide opioïde, la dynorphine. Rappelons que ΔFosB semble être induit par les drogues d'abus spécifiquement dans les cellules productrices de dynorphine dans cette région du cerveau. Les drogues d'abus ont des effets complexes sur l'expression de la dynorphine, avec des augmentations ou des diminutions observées en fonction des conditions de traitement utilisées. Nous avons montré que l'induction de ΔFosB réprime l'expression du gène de la dynorphine dans le noyau accumbens.19) On pense que la dynorphine active les récepteurs opioïdes K sur les neurones dopaminergiques de la région du tegment ventral (VTA) et inhibe la transmission dopaminergique, réduisant ainsi les mécanismes de récompense.24,25) Par conséquent, la répression ΔFosB de l'expression de la dynorphine pourrait contribuer à l'amélioration des mécanismes de récompense médiée par ce facteur de transcription. Il existe maintenant des preuves directes soutenant l'implication de la répression du gène de la dynorphine dans le phénotype comportemental de ΔFosB.19)

Des gènes cibles supplémentaires ont encore été identifiés. ΔFosB réprime le c-Fos gène qui aide à créer le changement moléculaire - de l'induction de plusieurs protéines de la famille Fos de courte durée après une exposition aiguë à un médicament à l'accumulation prédominante de ΔFosB après une exposition chronique à un médicament - cité précédemment.9) Au contraire, la kinase chronique 5 (Cdk5) est induite dans le noyau accumbens par la cocaïne chronique, un effet que nous avons montré est médiée par ΔFosB.18,21,26) Cdk5 est une cible importante de ΔFosB car son expression a été directement liée à l'augmentation de la densité de la colonne vertébrale dendritique des neurones épineux de noyau accumbens,27,28) dans le noyau accumbens associé à une administration chronique de cocaïne.29,30) En effet, il a été montré plus récemment que l’induction de ΔFosB était à la fois nécessaire et suffisante pour la croissance de la colonne dendritique induite par la cocaïne.31)

Plus récemment, nous avons eu recours à une immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) suivie par une puce promotrice (ChIP-chip) ou par un séquençage en profondeur (ChIP-seq) afin de mieux identifier les gènes cibles ΔFosB.32) Ces études, ainsi que les tableaux d'expression d'ADN cités précédemment, fournissent une riche liste de nombreux gènes supplémentaires qui peuvent être ciblés - directement ou indirectement - par ΔFosB. Parmi ces gènes, on trouve des récepteurs neurotransmetteurs supplémentaires, des protéines impliquées dans la fonction pré- et post-synaptique, de nombreux types de canaux ioniques et de protéines de signalisation intracellulaire, des protéines qui régulent le cytosquelette neuronal et la croissance cellulaire, et de nombreuses protéines qui régulent la structure de la chromatine.18,32) Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour confirmer chacune de ces nombreuses protéines. authentique cibles de la cocaïne agissant via ΔFosB et d’établir le rôle précis que chaque protéine joue dans la médiation des aspects neuronaux et comportementaux complexes de l’action de la cocaïne.

CREB

La protéine de liaison à l'élément de réponse AMP cyclique (CREB) est l'un des facteurs de transcription les plus étudiés en neuroscience et a été impliquée dans divers aspects de la plasticité neurale.33) Il forme des homodimères qui peuvent se lier à des gènes au niveau d'éléments de réponse à l'AMP cyclique (CRE), mais il active principalement la transcription après sa phosphorylation sur Ser133 (par n'importe laquelle de plusieurs protéines kinases), ce qui permet le recrutement de la protéine de liaison au CREB (CBP) qui favorise la transcription. Le mécanisme par lequel l'activation de CREB réprime l'expression de certains gènes est moins bien compris.

Les psychostimulants (cocaïne et amphétamine) et les opiacés augmentent l'activité CREB, de manière aiguë et chronique - telle que mesurée par l'augmentation de l'activité du phospho-CREB (pCREB) ou du gène rapporteur chez les souris transgéniques CRE-LacZ - dans plusieurs régions du cerveau, y compris le noyau accumbens et le striatum dorsal .34-36) Le déroulement temporel de cette activation est très différent de celui présenté par AFOSB. Comme décrit dans Fig. 2L’activation de CREB est très transitoire en réponse à une administration aiguë de médicament et revient à un niveau normal un jour ou deux après le sevrage. De plus, l'activation de CREB se produit à la fois dans les sous-types de dynorphine et d'enképhaline des neurones à épineuse moyenne.34) Contrairement à la cocaïne et aux opiacés, le CREB montre des réponses plus complexes et variées à d’autres drogues.4)

Des expériences impliquant la surexpression inductible de CREB ou d'un mutant négatif dominant chez des souris bitransgéniques ou avec des vecteurs viraux ont montré que l'activation de CREB - en contraste frappant avec ΔFosB - dans le noyau accumbens diminue les effets gratifiants de la cocaïne et des opiacés évalués lors du conditionnement en place analyses.37,38) Néanmoins, l'activation du CREB, comme l'induction du ΔFosB, favorise l'auto-administration du médicament.39) Fait important, les effets avec une CREB négative dominante ont été validés avec des renversements inductibles de l'activité de la CREB endogène.39-41) Il est intéressant de noter que les deux facteurs de transcription déterminent la consommation volontaire de médicaments; on peut supposer que ΔFosB le fait via le renforcement positif, alors que CREB induit ce phénotype via le renforcement négatif. Cette dernière possibilité est compatible avec des preuves considérables que l'activité de CREB dans cette région du cerveau provoque un état émotionnel négatif.34,42)

L’activité de CREB a été directement liée à l’activité fonctionnelle de neurones épineux de noyau accumbens. La surexpression de CREB augmente alors que CREB, à dominante négative, diminue l’excitabilité électrique des neurones à épines moyennes.43) Les différences possibles entre les neurones de la dynorphine et de l'enképhaline n'ont pas encore été explorées. L'observation que la surexpression médiée par le virus d'un K+ La sous-unité du canal dans le noyau accumbens, qui diminue l’excitabilité moyenne des neurones épineux, améliore les réponses locomotrices à la cocaïne, suggère que CREB agit comme un frein à la sensibilisation comportementale à la cocaïne en régulant positivement l’excitabilité des neurones.43)

Les drogues d'abus activent CREB dans plusieurs régions du cerveau au-delà du noyau accumbens. Un exemple est la région tegmentale ventrale, où l'administration chronique de cocaïne ou d'opiacés active le CREB au sein de neurones dopaminergiques et non dopaminergiques. Cet effet semble favoriser ou atténuer les réactions gratifiantes de la toxicomanie selon la sous-région de la région du tégument ventral touchée.

De nombreux gènes cibles pour CREB ont été identifiés, par des approches à la fois ouvertes et à gènes candidats, qui médient ces effets et d'autres sur les neurones épineux du noyau accumbens et le phénotype comportemental CREB résultant.18,32,36) Des exemples bien connus incluent le peptide opioïde dynorphine,37) qui renvoie et supprime la signalisation dopaminergique au noyau accumbens, comme indiqué précédemment.24,25) Certaines sous-unités du récepteur du glutamate, telles que la sous-unité AMPA GluA1 et la sous-unité NMDA GluN2B, sont également impliquées, ainsi que K+ et Na+ sous-unités de canaux ioniques, qui, ensemble, devraient contrôler l’excitabilité des cellules du noyau accumbens.43,44) Le BDNF est encore un autre gène cible du CREB dans le noyau accumbens et est également impliqué dans la médiation du phénotype comportemental du CREB.35) Il a également été démontré que l'induction du CREB contribue à l'induction par la cocaïne d'épines dendritiques sur les neurones épineux moyens du noyau accumbens.45)

CREB n'est qu'une des nombreuses protéines apparentées qui se lient aux CRE et régulent la transcription des gènes cibles. Plusieurs produits du gène du modulateur d'élément de réponse AMP cyclique (CREM) régulent la transcription médiée par CRE. Certains des produits (par exemple, CREM) sont des activateurs de transcription, tandis que d'autres (par exemple, ICER ou répresseur d'AMP cyclique inductible) fonctionnent comme des antagonistes négatifs dominants endogènes. De plus, plusieurs facteurs d'activation de la transcription (ATF) peuvent influencer l'expression génique en partie en se liant aux sites CRE. Des études récentes ont impliqué ces divers facteurs de transcription dans les réponses aux médicaments. L'amphétamine induit l'expression d'ICER dans le noyau accumbens, et la surexpression d'ICER dans cette région, par l'utilisation d'un transfert de gène à médiation virale, augmente la sensibilité d'un animal aux effets comportementaux du médicament.46) Cela concorde avec les constatations susmentionnées, selon lesquelles la surexpression locale de mutants CREB négatifs dominants ou l'inactivation locale de CREB exercent des effets similaires. L'amphétamine induit également ATF2, ATF3 et ATF4 dans le noyau accumbens, alors qu'aucun effet n'a été observé pour ATF1 ou CREM.47) La surexpression d’ATF2 dans cette région, comme celle d’ICER, augmente les réponses comportementales à l’amphétamine, alors que la surexpression d’ATF3 ou ATF4 a l’effet inverse. On sait très peu de choses sur les gènes cibles de ces différentes protéines de la famille CREB, une orientation importante pour les recherches futures.

NFKB

Le facteur nucléaire-κB (NFκB), facteur de transcription rapidement activé par divers stimuli, est étudié pour son rôle dans l'inflammation et les réponses immunitaires. Plus récemment, il a été démontré qu’il était important dans la plasticité synaptique et la mémoire.48) Le NFκB est induit dans le noyau accumbens par l'administration répétée de cocaïne,49,50) où il est nécessaire pour l'induction par la cocaïne des épines dendritiques des neurones épineux moyens du noyau accumbens. Une telle induction de NFκB contribue à la sensibilisation aux effets gratifiants du médicament.50) Un objectif majeur de la recherche actuelle est d'identifier les gènes cibles à travers lesquels NFKB est à l'origine de cette plasticité cellulaire et comportementale.

Il est intéressant de noter que l’induction de NFκB par la cocaïne est médiée par le biais de ΔFosB: la surexpression de ΔFosB dans le noyau accumbens induit la NFκB, tandis que la surexpression de la dominante négative ΔcJun bloque l’induction du facteur de transcription par la cocaïne.21,49) La régulation de NFκB par ΔFosB illustre les cascades transcriptionnelles complexes impliquées dans l'action des médicaments. De même, le NFKB a été impliqué dans certains des effets neurotoxiques de la méthamphétamine dans les régions striatales.51) Le rôle de NFκB dans la spinogenèse des neurones épineux moyens a récemment été étendu aux modèles de stress et de dépression,52) une découverte d'une importance particulière compte tenu de la comorbidité de la dépression et de la dépendance, et du phénomène bien étudié de la rechute de toxicomanie induite par le stress.

MEF2

Le facteur 2 renforçant les myocytes (MEF2) a été découvert pour son rôle dans le contrôle de la myogenèse cardiaque. Plus fréquemment, MEF2 a été impliqué dans les fonctions cérébrales.53) Plusieurs isoformes de MEF2 sont exprimés dans le cerveau, y compris dans les neurones épineux de noyau accumbens, où ils forment des homo et des hétérodimères qui peuvent activer ou réprimer la transcription des gènes en fonction de la nature des protéines qu'ils recrutent. Des travaux récents décrivent un mécanisme possible par lequel la cocaïne chronique supprime l'activité de MEF2 dans le noyau accumbens en partie par le biais d'une inhibition de la calcineurine, un Ca1, dépendant du récepteur D2.+protéine phosphatase dépendante.28) La régulation de la cocaïne de Cdk5, qui est également une cible pour la cocaïne et le ΔFosB, comme indiqué précédemment, peut également être impliquée. Cette réduction de l'activité de MEF2 est nécessaire pour l'induction par la cocaïne des épines dendritiques des neurones à épinette moyenne. Un travail important consiste à identifier les gènes cibles via MEF2 pour obtenir cet effet.

DIRECTIONS FUTURES

Les facteurs de transcription discutés ci-dessus ne sont que quelques-uns des nombreux facteurs étudiés au cours des années dans les modèles de dépendance. Le récepteur des glucocorticoïdes, le facteur de transcription 1 du noyau accumbens (NAC1), les facteurs de réponse précoce de la croissance (EGR) et les transducteurs de signal et activateurs de la transcription (STAT) sont également impliqués dans la toxicomanie.1,2) À titre d'exemple, le récepteur des glucocorticoïdes est nécessaire dans les neurones dopaminoceptifs pour la recherche de cocaïne.54) L’objectif des recherches futures est d’obtenir une vision plus complète des facteurs de transcription induits dans le noyau accumbens et d’autres régions de récompense du cerveau en réponse à une exposition chronique à des drogues abusives et de définir la gamme de gènes cibles qu’ils influencent pour contribuer au phénotype comportemental. de la dépendance.

L’autre objectif majeur des recherches futures est de définir les étapes moléculaires précises par lesquelles ces divers facteurs de transcription régulent leurs gènes cibles. Ainsi, nous savons maintenant que les facteurs de transcription contrôlent l’expression des gènes en recrutant dans leurs gènes cibles une série de protéines co-activatrices ou co-répressives qui régulent ensemble la structure de la chromatine autour des gènes et le recrutement subséquent du complexe ARN polymérase II qui catalyse transcription.4) Par exemple, des recherches récentes ont montré que la capacité de ΔFosB à induire le gène cdk5 se produisait de concert avec le recrutement d’une histone acétyltransférase et de protéines de remodelage de la chromatine apparentées au gène.55) En revanche, la capacité de ΔFosB à réprimer le gène c-Fos se produit de concert avec le recrutement d’une histone désacétylase et vraisemblablement de plusieurs autres protéines répressives telles que l’histone méthyltransférase répressive (Fig. 3).2,9,31) Étant donné que des centaines de protéines régulatrices de la chromatine sont probablement recrutées dans un gène en même temps que son activation ou sa répression, ces travaux ne sont que la partie visible de l'iceberg de vastes quantités d'informations à découvrir dans les années à venir.

Fig. 3    

Mécanismes épigénétiques de l'action ΔFosB. La figure illustre les conséquences très différentes lorsque ΔFosB se lie à un gène qu’il active (par exemple, Cdk5) versus repressé (par exemple, c-Fos). Au Cdk5 promoteur (A), AFOSB recrute l'histone ...

Au fur et à mesure que progresseront l'identification des gènes cibles pour les facteurs de transcription régulés par un médicament, ces informations fourniront un modèle de plus en plus complet pouvant être utilisé pour guider les efforts de découverte de médicaments. Nous espérons que de nouveaux traitements médicamenteux seront développés sur la base de ces avancées spectaculaires dans notre compréhension des mécanismes de transcription sous-jacents à la dépendance.

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