Mécanismes neurobiologiques du trouble d'anxiété sociale (2001)

Modèle de contrainte de subordination

Comme les hommes, les primates sont particulièrement dépendants des relations sociales et des observations comportementales en laboratoire peuvent être facilement effectuées. Shively (2) mené des études informatives sur les primates non humains sur la subordination sociale et la domination chez des singes cynomolgus hébergés en laboratoire. Les observations comportementales ont révélé que les subordonnés passaient plus de temps seuls à analyser leur environnement social de manière craintive que les dominants. Des études biologiques menées sur ces subordonnés ont révélé des signes d'activité de l'axe hyperactif hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), d'altération du fonctionnement sérotoninergique et d'une neurotransmission dopaminergique altérée. Dans une étude de provocation avec ACTH, des subordonnés sociaux hypersécrétaient du cortisol reflétant l'activation de l'axe HPA. Lorsque les enquêteurs ont réalisé le test de provocation à la fenfluramine (qui provoque la libération de sérotonine), les macaques cynomolgus hébergés en laboratoire ont présenté une réponse atténuée à la prolactine, suggérant une activité sérotoninergique centrale réduite. Ces singes étaient plus socialement retirés et passaient moins de temps en contact passif avec le corps que ceux qui présentaient une réponse élevée à la prolactine (3). Lorsque les enquêteurs ont réalisé un test de provocation à l'halopéridol avec un antagoniste de la dopamine qui améliore la sécrétion de prolactine par les voies de la dopamine tubo-infundibulaire, des réponses réduites de la prolactine ont été observées chez les subordonnés. (2). Ce résultat suggère une diminution de la sensibilité des récepteurs de la dopamine postsynaptiques dans cette voie chez les subordonnés. Conformément aux données neuroendocriniennes, une étude par tomographie par émission de positrons (TEP) (4) des subordonnés ont présenté une diminution de la dopamine D striatale₂ la liaison au récepteur, qui suggère une neurotransmission dopaminergique centrale anormale, découverte qui imite les résultats d'une étude par tomographie informatisée à émission de photons unique (SPECT) (5) chez les humains atteints de trouble d'anxiété sociale.

Des études sur des babouins subalternes à l'état sauvage dans la nature ont révélé d'autres anomalies neuroendocriniennes qui imitent les résultats chez certains sujets humains anxieux et déprimés. Une hypercortisolémie ainsi qu'une résistance à la rétro-inhibition par la dexaméthasone ont été rapportées par Sapolsky et al. (6) chez les babouins. Une autre découverte intéressante est que les babouins mâles subalternes ont des taux de facteur de croissance I similaires à ceux de l'insuline inférieurs à ceux des dominants. (7). Cette découverte pourrait expliquer l’association observée entre la petite taille et le trouble d’anxiété sociale constatée dans une étude. (8).

Ce modèle présente plusieurs limites importantes s’appliquant aux patients souffrant de trouble d’anxiété sociale. Premièrement, il n’existe aucune preuve d’un trouble de l’axe HPA dans le trouble d’anxiété sociale, mesuré par le degré de non-suppression à la dexaméthasone. (9). Deuxièmement, la réponse de la prolactine à la fenfluramine diffère selon les modèles subordonnés par rapport aux patients présentant un trouble d'anxiété sociale. (10). Une autre limitation importante de ce modèle et des autres modèles animaux est que les humains atteints de trouble d'anxiété sociale ont tendance à être «câblés» pour agir de manière évitante, soumise et anxieuse dans les contextes sociaux, alors que les primates non humains, en raison des manipulations environnementales dans la domination et la soumission, affichent une certaine plasticité en réponse aux stress environnementaux. Par exemple, les singes vervets dominants ont des taux de sérotonine sanguine plus élevés que leurs subordonnés, mais leurs taux de sérotonine diminuent considérablement lorsqu'ils sont retirés du groupe. (11). Ainsi, il semble que le principal résultat corrélatif du modèle de stress de subordination des primates avec le trouble d'anxiété sociale soit le dysfonctionnement dopaminergique striatal. Il n'est pas clair si ce dysfonctionnement est un sous-produit du stress social ou une caractéristique de la subordination sociale en soi.

Modèle de demande de forçage variable

Un autre modèle d'utilisation potentielle est le modèle de demande de nourriture variée chez les primates non humains. Rosenblum et Paully (12) a développé ce modèle de timidité sociale et de manque d'assurance en exposant les mères allaitantes à des conditions imprévisibles de recherche de nourriture et en induisant expérimentalement des modèles d'attachement instables à leurs enfants. Les animaux élevés élevés dans des conditions de demande de nourriture variables, comparés aux sujets de comparaison élevés de manière prévisible, ont montré des augmentations stables des niveaux de timidité sociale - par exemple, subordination sociale, évitement des rencontres antagonistes - et diminution du regroupement typique des espèces, par rapport à un élevage prévisible sujets de comparaison (13). D'un point de vue biologique, les sujets élevés selon le modèle de demande de nourriture variable ont présenté des augmentations persistantes des taux de facteur de libération de corticotropine (CRF) dans le LCR (14), l'acide homovanillique (HVA), métabolite de la dopamine, et l'acide 5-hydroxyindoleacétique (5-HIAA), métabolite de la sérotonine. Seulement chez les sujets élevés selon le modèle de demande de nourriture variable, les niveaux de CRF étaient corrélés positivement avec les niveaux de HVA et 5-HIAA, ce qui suggère un lien fonctionnel entre le niveau de CRF et les systèmes à la fois dopaminergique et sérotoninergique (15). De plus, dans le groupe à demande de nourriture variable, les augmentations relatives des niveaux de CRF étaient corrélées à des réductions relatives de la réponse de l'hormone de croissance₂ agoniste adrénergique clonidine (16), ainsi que des réponses anxieuses exagérées à la yohimbine, un α₂ antagoniste (17).

Sur le plan neurochimique, ce qui semblait être le plus pertinent pour le trouble d'anxiété sociale est la découverte de métabolites dopaminergiques altérés dans le LCR chez des primates élevés dans des conditions de demande de nourriture variable, parallèles aux nombreuses anomalies dopaminergiques observées chez des patients souffrant de trouble d'anxiété sociale. Sur le plan comportemental, les primates élevés dans la condition de demande de nourriture variable ressemblent à ce que Kagan et al. (18) décrit dans un groupe de jeunes enfants qui ont manifesté des caractéristiques «d'inhibition comportementale pour l'inconnu». Ces enfants présentaient une accélération exagérée de la fréquence cardiaque au stress, des niveaux élevés de cortisol salivaire tôt le matin et des niveaux d'inhibition comportementale corrélés à une activité de noradrénaline totale élevée. Ainsi, le modèle de demande de nourriture variable est utile dans sa suggestion que le stress environnemental précoce, en particulier de nature affective, peut déplacer le comportement et la neurobiologie vers un profil socialement anxieux de type trait. Sur le plan clinique, cependant, les résultats neuroendocriniens de dissociation entre l'augmentation des taux de CRF et la diminution des taux de cortisol ressemblaient le plus au profil des patients atteints de trouble de stress post-traumatique (SSPT). (19, 20).

Modèles d'attachement d'animaux

Historiquement, les déficits dans le comportement d'attachement ont été associés conceptuellement plus étroitement aux troubles autistiques et aux troubles de la personnalité schizoïde. En fait, une distinction clinique souvent constatée entre les patients souffrant de trouble d'anxiété sociale et ceux atteints d'autisme et de trouble de la personnalité schizoïde concerne le degré de désir de parenté et d'attachement aux autres. Parce que les patients atteints de trouble d'anxiété sociale (et de son trouble de la personnalité évitante étroitement lié à la variante de l'axe II) sont généralement considérés comme des personnes souhaitant des liens et des attachements avec d'autres, mais craignant les conséquences négatives de telles interactions, alors que les personnes autistes et schizoïdes ne le sont généralement pas. désirent ces attachements et manquent de comportements d’affiliation, les modèles d’attachement n’ont pas été jugés importants pour comprendre le trouble d’anxiété sociale. Cependant, les liens génétiques émergents entre l'autisme et le trouble d'anxiété sociale suggèrent un réexamen de la neurobiologie de l'attachement. Par exemple, Smalley et al. (21) ont constaté que les parents au premier degré des sujets autistes avaient une augmentation du trouble d'anxiété sociale par rapport aux sujets de comparaison. Une étude récente (22) ont montré que les parents de probants autistes avaient des taux de phobie sociale significativement plus élevés que les parents de probands du syndrome de Down, bien qu'il n'y ait aucune preuve d'association chez les individus entre le trouble d'anxiété sociale et le phénotype large de l'autisme (défini comme les aspects moins graves de l'autisme, y compris déficits sociaux et de communication et comportements répétitifs stéréotypés). Ces études mettent en évidence une biologie commune de l'attachement, ce qui rend la neurobiologie de l'attachement animal potentiellement plus pertinente pour le trouble d'anxiété sociale qu'auparavant.

De nombreux systèmes de neurotransmetteurs ont été étudiés cliniquement chez des sujets atteints d'autisme et précliniquement dans des modèles d'attachement et d'affiliation chez les primates. Raleigh et ses collègues (23) ont montré que l’amélioration de la fonction sérotoninergique entraînait une amélioration de l’affiliation sociale chez les primates, alors que les faibles taux de sérotonine favorisaient l’évitement. Dans des travaux distincts mais liés, les primates en liberté ayant de faibles niveaux de CSF 5-HIAA montraient moins de compétence sociale et étaient plus susceptibles d'émigrer plus jeunes de leur groupe social que les primates avec des niveaux plus élevés de CSF 5-HIAA (24).

Le système opioïde cérébral a été le premier système neurochimique à être impliqué en tant que régulateur des comportements d'attachement chez les primates et d'autres espèces. Dans une étude de primates non humains (25)La naloxone, un antagoniste des opiacés, a été administrée à des macaques juvéniles 10 vivant dans un groupe social stable avec leur mère et d’autres sujets du groupe. Les primates recevant de la naloxone ont multiplié les sollicitations de toilettage, ont reçu davantage de toilettage et ont renforcé leur proximité avec leurs mères. Kalin et al. (26) ont étudié les réunions de nourrissons de primates non humains après la séparation de leur mère et ont démontré que les nourrissons et les mères à qui on administrait de la morphine présentaient une réduction significative de leurs comportements d'attachement, alors que ceux qui recevaient de la naltrexone augmentaient leur accroissement. Enfin, des corrélations complexes ont été mises en évidence entre l'activité des opioïdes endogènes et d'autres systèmes de neurotransmetteurs affinents, car il a été suggéré que l'activité des opiacés était augmentée par les injections d'oxytocine chez le rat. (27). Cliniquement, il existe certaines preuves que les toxicomanes opioïdes présentent des taux élevés d'évitement social et d'anxiété (28).

L'ocytocine, une neurohormone, est bien établie lors de l'initiation, mais pas dans le maintien du comportement maternel et de la liaison de paires (29), ainsi que dans les interactions sociales chez les primates non humains (30). Données récentes d'Insel et de Winslow (29) ont démontré qu'une souris génétiquement modifiée dépourvue d'ocytocine émettait peu d'appels d'isolement et avait réduit les interactions sociales. Ils ont émis l'hypothèse que les substrats neuronaux d'attachement sont «ces voies qui couplent la reconnaissance sociale (stimuli olfactif, auditif et visuel) aux voies neurales pour le renforcement, telles que les projections mésolimbiques [dopaminergiques] de la zone tegmentale ventrale au noyau accumbens cortex préfrontal »(p. 888). On sait que la neurotransmission dopaminergique est impliquée dans les projections de la voie de la récompense cérébrale. Trouble d'anxiété sociale, comme Stein (31) suggérée, pourrait donc être une maladie «caractérisée par un dysfonctionnement au sein du (des) système (s) qui évaluent les risques et les bénéfices de l'affiliation sociale» (p. 1280) par l'emploi de voies de récompense cérébrale. Anatomiquement, bon nombre de ces voies d'attachement disparates traversent le cingulaire antérieur, une région récemment impliquée par l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) dans un aspect du lien maternel-nourrisson humain: la réponse aux cris du nourrisson (32). En résumé, les modèles de fixation des animaux impliquent non seulement de l'ocytocine, mais également diverses voies sérotoninergiques, opioïdes et dopaminergiques.

Bien qu’ils expliquent de manière incomplète les erreurs d’évaluation cognitive variées observées chez les patients atteints de trouble d’anxiété sociale, les modèles d’attachement préclinique constituent un construit utile pour comprendre l’affiliation sociale aberrante observée chez les sujets présentant un trouble d’anxiété sociale et fournissent des guides pour les recherches futures sur la neurobiologie clinique du trouble. désordre. Malheureusement, la quantité de données répliquées en neurobiologie de l'attachement chez les primates est extrêmement rare, en particulier en neuroimagerie. Ainsi, l'applicabilité directe de ces modèles animaux au trouble d'anxiété sociale est nécessairement limitée pour le moment. (Voir t1 pour un résumé des modèles précliniques de trouble d'anxiété sociale.)

Neuroplasticité, neurogenèse et domination sociale

L’explosion des recherches sur le neurodéveloppement a permis de prendre un modèle animal spécifique d’anxiété, tel que celui qui concerne le stress de domination ou de subordination, et d’en étudier les corrélations neurobiologiques au moyen de la neuroimagerie in vivo ou de l’échantillonnage postmortem. L’une des découvertes les plus importantes de la neurobiologie humaine au cours de la dernière décennie est l’accumulation de preuves de la plasticité remarquable du cerveau et du développement de la neurogenèse dans diverses régions du cerveau, telles que le cortex, l’hippocampe, le cervelet et le bulbe olfactif. (33). Gould et al. (34) neuroplasticité altérée démontrée chez les musaraignes dans une relation durable dominante-subordonnée dérivée d'un paradigme de dominance sociale (35). Plus précisément, son groupe a montré une diminution rapide du nombre de nouvelles cellules produites dans le gyrus denté de musaraignes subalternes par rapport à celles qui n'étaient pas exposées à une expérience stressante. (34). Cette découverte a été plus récemment reproduite chez les singes marmoset en utilisant un paradigme de résident intrus, un modèle de stress psychosocial similaire à celui du modèle dominant-subordonné pour les musaraignes (36). À l'heure actuelle, nous ne connaissons pas la nature des modifications neuroplastiques dans le cerveau de nourrissons humains présentant des signes précoces et des symptômes d'anxiété sociale; Par conséquent, les implications traductionnelles des diminutions de la production de cellules granulaires induites par le stress dans les modèles animaux sont inconnues. Cependant, une étude récente a montré que les neurones granulaires sont potentiellement impliqués dans les tâches d'apprentissage dépendantes de l'hippocampe (37) et que les diminutions consécutives du nombre de neurones granulaires sont susceptibles d'altérer la formation de l'hippocampe chez l'adulte (37). Expériences stressantes, qui augmentent les taux de glucocorticoïdes en circulation et stimulent la libération de glutamate dans l'hippocampe (38), pourrait ainsi inhiber la neurogenèse des cellules granulaires. Dans l’anxiété sociale des adultes, nous émettons l’hypothèse que la transmission glutamatergique excessive dans les régions corticales et hippocampiques pourrait être un élément clé du circuit dysfonctionnel, et que des traitements efficaces pourraient servir à prévenir l’inhibition de la neurogenèse tout en modifiant la neurotransmission glutamatergique.

Bien que la plupart des études sur les animaux aient porté sur la formation de l'hippoampale, il est prouvé que les facteurs de stress affectent également les neurones corticaux (39). Les modifications neuroplastiques dépendent également des taux de neurotrophines, tels que le facteur de croissance nerveuse, qui est connu pour être modulé de manière différentielle par l'expérience. (40). En fait, on sait que des médicaments tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), utiles dans le traitement de l'anxiété sociale, augmentent l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau dans l'hippocampe. (41, 42).

Parcours et circuits neuronaux des précurseurs

Compte tenu de la plasticité développementale remarquable des structures neuronales clés, la délimitation des circuits de la peur et de l’anxiété au cours des étapes du développement suscite un intérêt considérable. (43, 44). Sur le plan longitudinal, des travaux récents ont confirmé qu'un nombre important d'enfants classés comme «inhibés» développeront une anxiété sociale généralisée à l'âge adulte (45, 46). Kagan (47) a noté que les nourrissons de 4 âgés de moins d'un mois qui avaient un seuil bas pour devenir en détresse et qui étaient motivés par des stimuli inconnus étaient susceptibles de devenir craintifs et de s'affaiblir dès la petite enfance. De même, les enfants identifiés comme étant inhibés sur le plan du comportement au cours des mois 21 et qui le sont restés lors des visites de suivi ultérieures à l’âge des années 4, 5.5 et 7.5, ont présenté des taux plus élevés de troubles anxieux que les enfants non inhibés par le comportement (48), bien que les résultats ne soient pas spécifiques à l’anxiété sociale. Cependant, une étude prospective plus récente de Pine et al. (43) a suggéré une association plus spécifique entre la phobie sociale de l'enfance et celle de l'adulte, un résultat cohérent avec celui des études familiales chez l'adulte (49).

L'identification des corrélats neurobiologiques avec le trouble d'anxiété sociale chez l'adulte chez l'enfant aide à valider les observations cliniques et épidémiologiques associant des enfants à comportement inhibé à des patients adultes. (50). Les corrélats neurobiologiques les plus remarquables des observations cliniques ont été les études de latéralité cérébrale réalisées chez des enfants très réactifs et inhibés. (51, 52) et chez les animaux (53). Davidson (52, 54) démontré chez les nourrissons et les adultes que les émotions liées au retrait, telles que l'anxiété, étaient associées à l'activation de la région frontale droite, tandis que l'activation du cortex préfrontal gauche était liée aux émotions liées à l'approche. Les patients adultes présentant un trouble d'anxiété sociale ont présenté une forte augmentation des activations dans les régions du cuir chevelu préfrontal antérieur et latéral antérieur droit en anticipant un discours par rapport à des sujets de comparaison. (52, 55). Dans des travaux précliniques connexes, des enregistrements EEG chez des macaques rhésus craintifs montraient une activité relativement plus élevée du lobe frontal droit, des concentrations de cortisol et de LCR élevées, ainsi que des réponses défensives plus intenses. (53, 56). Bien que ces découvertes soient intéressantes, elles pourraient être relativement non liées à un désordre, en ce sens que Rauch et al. (57) l'activation accrue démontrée dans le cortex frontal inférieur droit, parmi d'autres régions, à travers trois diagnostics d'anxiété (trouble obsessionnel-compulsif [TOC], ESPT et phobie simple) dans un paradigme de provocation de symptôme de TEP. Ainsi, bien que les liens épidémiologiques entre l'inhibition comportementale et le trouble d'anxiété sociale chez l'adulte semblent être validés par des altérations régionales communes de l'activité cérébrale, les associations biologiques pourraient être un trouble non spécifique.

Les faibles taux de concordance génétique pour le trouble d'anxiété sociale chez les jumeaux monozygotes (62) ont suggéré que la génétique joue un rôle limité dans son développement. Comme nous l'avons suggéré pour le trouble panique (1), ce qui semble être hérité est une susceptibilité à l'angoisse sociale, pas le désordre lui-même. Bien qu'aucune étude de couplage génétique systématique faisant appel à une analyse génomique ou à une recherche parmi les gènes candidats n'ait encore été menée pour le trouble d'anxiété sociale, de telles études sont en cours pour le trouble panique. (63) et OCD (64). De même, les études de génétique moléculaire de gènes candidats pour plusieurs systèmes de neurotransmetteurs impliqués dans l'anxiété sociale, notamment le transporteur de la sérotonine et le récepteur de la dopamine et leurs divers sous-types, ont permis d'établir des associations entre des gènes spécifiques et des traits de comportement, tels que l'évitement de préjudice et la recherche de nouveauté. (65, 66)- caractéristiques pertinentes pour le phénotype du trouble d'anxiété sociale. Ainsi, les études génétiques et familiales sur le trouble d'anxiété sociale en sont encore à leurs balbutiements, mais corroborent les données cliniques longitudinales suggérant l'existence de liens entre les variantes du trouble chez l'enfant et l'adulte.

Sondes Pharmacologiques

Les études de provocation ont montré des anomalies dans la neurotransmission de la monoamine (dopamine, noradrénaline) et de l’indoléamine (sérotonine). Parmi les études sérotoninergiques, Tancer et al. (10) ont rapporté une augmentation de la réponse du cortisol à la fenfluramine chez les patients présentant une anxiété sociale par rapport aux sujets de comparaison, résultat similaire à celui observé chez les sujets présentant un trouble panique. Hollander et al. (67) a signalé une augmentation des réponses d'anxiété à la sonde sérotoninergique m-CPP, mais il n’ya pas eu d’altération neuroendocrinienne notable. Dans l'étude de la fonction dopaminergique, le groupe de Tancer (10) n'a trouvé aucune anomalie de la fonction dopaminergique lors de l'utilisation l-dopa en tant que sonde pharmacologique (voir F1 pour un résumé des anomalies dopaminergiques observées dans le trouble d'anxiété sociale [68-72]). Autres sondes couramment utilisées dans les études sur le trouble panique, telles que le CO₂, lactate, pentagastrine et épinéphrine ont généralement entraîné une réponse intermédiaire entre celle des patients présentant un trouble panique et celle des sujets de comparaison chez les patients présentant un trouble d'anxiété sociale (73, 74). Un rapport récent de Pine et al. (75) révélé un manque d'association entre CO₂ sensibilité et phobie sociale infantile, ce qui est cohérent avec les études ne concluant à aucun lien entre la phobie sociale infantile et le trouble panique de l'adulte (76). Nous concluons de ces études limitées qu’il existe une neurobiologie chevauchante mais distincte du trouble d’anxiété sociale et du trouble panique.  

La norépinéphrine dans la phobie sociale

Étant donné que l'hyperouscie autonome (qui se manifeste par des bouffées de chaleur, une tachycardie et des tremblements) est un symptôme courant des patients souffrant d'anxiété de panique et d'anxiété sociale dans des situations de performance, la compréhension du fonctionnement du système nerveux autonome chez ces patients pourrait éclairer le circuit dysfonctionnel impliqué dans le trouble d'anxiété sociale. Stein et al. (77) ont réalisé un test de provocation orthostatique chez des patients présentant un trouble d'anxiété sociale, un trouble panique et des sujets sains de comparaison et ont révélé que les taux plasmatiques de noradrénaline étaient plus élevés avant et après la provocation. Ce résultat n'a pas été répliqué dans une étude ultérieure comparant des sujets atteints de phobie sociale à des sujets de comparaison normaux. En fait, il a été suggéré une activité parasympathique (non sympathique) avec facultés affaiblies dans le groupe présentant un trouble d'anxiété sociale généralisé par rapport aux sujets de comparaison. (78).

Des données limitées ont suggéré que le α₂ La yohimbine, un antagoniste adrénergique, augmente l'anxiété sociale chez les patients présentant un trouble d'anxiété sociale et est associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de 3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycol. (79). En revanche, Papp et al. (80) épinéphrine par voie intraveineuse perfusée chez des patients présentant un trouble d'anxiété sociale et a observé qu'un seul patient sur 11 présentait une anxiété observable, ce qui suggère qu'une augmentation du taux plasmatique d'épinéphrine ne suffit pas à provoquer une anxiété sociale. Notamment, Tancer et al. (81) observé une réponse réduite de la GH à la clonidine par voie intraveineuse mais non orale,₂ agoniste adrénergique. La réponse de GH émoussée à la clonidine est également observée chez les sujets présentant un trouble panique, un trouble dépressif majeur et un trouble anxieux généralisé. On pense qu'elle reflète probablement le fonctionnement réduit du récepteur adrénergique-2 post-synaptique dû à une suractivité de la noradrénaline. Alternativement, Coplan et al. (16) l'hypothèse que la réponse émoussée de la GH à la clonidine ou à d'autres sécrétagogues de la GH puisse refléter une activité centrale accrue du CRF, un neuropeptide induisant la peur. En résumé, bien qu'il existe peu de données sur le rôle du dysfonctionnement du système nerveux autonome dans l'anxiété sociale, l'hyperexcitation autonome observée cliniquement chez certains patients témoigne d'une dysrégulation sous-jacente du système nerveux autonome.

Il y a beaucoup de questions sans réponse concernant la neurobiologie du trouble d'anxiété sociale. Étant donné notre affirmation selon laquelle le trouble d'anxiété sociale devrait être conceptualisé comme une maladie neurodéveloppementale chronique débutant dans l'enfance, plusieurs questions nécessitent un complément d'enquête. Premièrement, nous n’avons aucune connaissance des études examinant l’utilisation de l’identification et du traitement précoces du trouble d’anxiété sociale, de ses troubles comorbides et de ses précurseurs de l’enfance. Le trouble d'anxiété sociale infantile est souvent associé à un trouble d'anxiété généralisé ou à un trouble d'anxiété de séparation (91), et ces formes comorbides de la maladie ont une association plus grande avec le trouble panique (92). Des comparaisons des mesures de laboratoire en neurobiologie et en neuroimagerie de patients traités avec succès avec une intervention précoce et de patients traités avec succès et gérés uniquement à l'âge adulte présenteraient un intérêt, tout comme les analyses de la réactivité au traitement à travers les sous-groupes comorbides. De telles études de prévention secondaire pourraient être le prolongement naturel des études longitudinales portant sur des enfants inhibés par le comportement.

Deuxièmement, une meilleure compréhension de la neurobiologie développementale des régions cérébrales importantes dans l'anxiété sociale, telles que l'amygdale et le striatum, et de leurs interactions avec le cortex, les systèmes monoaminergiques ascendants et l'hippocampe est clairement nécessaire. En rapport avec cet objectif de recherche génétique neurodéveloppementale, nous devrions essayer de cibler les gènes de susceptibilité pour le phénotype de l’anxiété sociale au sens large. Nous avons une compréhension limitée de l'interaction entre la vulnérabilité génétique et l'exposition au stress chez les personnes socialement anxieuses. Les paradigmes de croisement dans lesquels les primates élevés dans la condition de demande de nourriture variable sont attribués au hasard à la progéniture de mères socialement retirées ou socialement compétentes pourraient aider à déterminer si l'exposition au stress a un effet plus pernicieux sur les individus génétiquement prédisposés.

Troisièmement, l'imagerie MRS peut être utilisée pour étudier les systèmes de neurotransmetteurs qui n'ont pas reçu une grande attention dans l'anxiété sociale, comme le système glutamatergique. Les modèles précliniques de rongeurs soutiennent que les efférents corticaux préfrontal, soit directement, soit au moyen d'efférents de noyaux thalamiques, utilisent le système glutamatergique comme source principale de stimulation neuronale du neurocircuit de «peur», qui provient du noyau central de l'amygdale et du noyau du lit de la strie terminalis (93, 94). Les situations stressantes rencontrées par une personne souffrant de trouble d'anxiété sociale pourraient stimuler la libération de glutamate dans l'hippocampe (38) et d'autres régions du cerveau. Dans cette optique, les agents qui atténuent la neurotransmission glutamatergique devraient réduire les niveaux d'anxiété, ainsi que les altérations biochimiques concomitantes associées au stress. Des études cliniques sur les antagonistes glutamatergiques pourraient être justifiées, car les ISRS n'ont été que partiellement efficaces dans le traitement de ce trouble. MRS permet également aux chercheurs d’explorer in vivo les interactions neurotransmetteurs, telles que l’interaction entre la sérotonine et le glutamate, récemment explorée avec élégance par Rosenberg et al. (95) en OCD pédiatrique.

Enfin, une difficulté importante dans notre compréhension de la neurobiologie de l'anxiété sociale réside dans la difficulté à distinguer les résultats d'une réaction à l'anxiété ou au stress et de véritables facteurs de risque du développement de l'anxiété. Il est important que la neuroendocrinologie clinique de l'anxiété sociale suggère un état totalement compensé à l'âge adulte, en ce sens qu'aucune pathologie périphérique (c.-à-d. Axe HPA) n'est évidente. Dans cette optique, il serait intéressant d'étudier les patients présentant un trouble d'anxiété sociale d'apparition récente par rapport aux patients d'apparition distante, afin de déterminer les signes neuroendocriniens persistants et ceux qui évoluent au cours de l'évolution de la maladie. Un autre contraste important serait d’étudier les patients présentant un trouble d’anxiété sociale actif par rapport aux patients en rémission. Une compréhension plus fine de ce phénomène compensatoire pourrait offrir des informations précieuses non seulement sur le trouble d'anxiété sociale, mais également sur d'autres troubles psychiatriques présentant des anomalies neuroendocriniennes importantes.

Reçu en juillet 13, 2000; révision reçue en janvier 10, 2001; accepté en janvier 18, 2001. De l'Institut psychiatrique de l'État de New York, les départements de psychiatrie et de psychobiologie clinique, Collège des médecins et chirurgiens de l'Université de Columbia. Adressez les demandes de réimpression au Dr Mathew, Département de psychiatrie, Collège des médecins et chirurgiens, Université Columbia, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [email protected] (email). Financé en partie par les subventions du NIH MH-00416 et du Centre de recherche sur les systèmes neurologiques de la peur et de l'anxiété, les bourses MH-58911 et MH-00416 (au Dr Gorman), une bourse de développement scientifique pour les cliniciens attribuent la subvention MH-01039 (au Dr Coplan) et une bourse du jeune chercheur de l’Alliance nationale pour la recherche sur la schizophrénie et la dépression et une subvention de soutien à la recherche de l’Institut psychiatrique (au Dr Mathew). Les auteurs remercient Marc Laruelle, MD, pour ses contributions.