Les deux facettes de la dépression - deux études suppriment les symptômes chez la souris, mais de manière opposée
Dans un laboratoire de l'Université Stanford, une souris montre des signes de dépression. Depuis environ 10 semaines, il a été sujet à une série d’irritations, allant d’épisodes sans nourriture ni eau, à des habitudes de sommeil irrégulières. Maintenant, sa motivation est faible: quand il est capté par la queue, il fait peu de tentatives pour s'échapper et il n'essaye pas d'explorer de nouveaux espaces. Il est également moins disposé à siroter un liquide sucré, signe qu'il obtient moins de plaisir d'activités normalement agréables. Il n’est jamais facile d’évaluer la santé mentale d’un animal, mais cette souris présente clairement certains des symptômes classiques de la dépression.
Mais pas pour longtemps.
Plus tôt, Kay Tye et Julie Mirzabekov modifié la souris pour qu’un éclair de lumière puisse activer une petite partie de son cerveau - la zone tegmentale ventrale (VTA), près du bas du cerveau et près de la ligne médiane. Un éclat de lumière et le comportement de la souris changent presque instantanément. Il lutte lorsqu’il est tenu en hauteur, il explore des zones dégagées et il retrouve sa dent sucrée. Un éclat de lumière et ses symptômes disparaissent.
Mais de l'autre côté du pays, à l'école de médecine du Mont Sinaï, Dipesh Chaudhury et Jessica Walsh font la même chose pour un effet complètement différent. Leurs souris ont été modifiées de la même manière, de sorte que la lumière puisse également activer leurs neurones VTA. Mais ces rongeurs ont enduré une forme de stress plus courte mais plus intense: à l'époque 10, ils étaient placés dans des cages avec des rivaux dominants et agressifs. En raison des attaques qui en ont résulté, certains d'entre eux ont développé des symptômes dépressifs. D'autres sont plus résistants. Mais quand Chaudhury et Walsh ont flashé les VTA de ces des souris, des individus résilients transformés en sujets sensibles.
Les deux études ont utilisé les mêmes méthodes pour déclencher des neurones dans la même partie du cerveau… et ont eu des effets complètement différents. Dans l'expérience de Tye et Mirzabekov, des souris déprimées ont repris leur comportement normal. Dans l'étude de Chaudhury et Walsh, les souris résilientes ont montré PLUS symptômes dépressifs.
De nombreuses voies vers la dépression
Les deux équipes pensent que les résultats apparemment contradictoires sont dus aux différents types de stress subis par les rongeurs. Les animaux de Tye ont été soumis à un stress modéré chronique, comme un être humain face à une insécurité d'emploi constante. Les souris de Chaudury et de Walsh ont dû faire face à un stress de «défaite sociale» grave sur une période plus courte, ce qui revient davantage à se faire agresser. Ces expériences contrastées peuvent influer sur les mêmes parties du cerveau, mais de manière différente. «Chacun a sa propre histoire et subit différents stress et traumatismes», déclare Ming-Hu Han, qui a dirigé la deuxième étude. "C'est peut-être pourquoi si vous comparez les symptômes de deux personnes souffrant de dépression, ils sont différents."
Ces résultats soulignent la nature compliquée de la dépression. Il a de nombreuses causes potentielles qui pourraient agir sur le cerveau de manière opposée, même si elles agissaient dans la même zone et produisaient une constellation similaire de symptômes.
Cela pourrait également expliquer pourquoi il n'existe pas de traitement unique pour la dépression. «Même les médicaments les plus efficaces ne fonctionnent que pour un sous-ensemble et certains traitements fonctionnent à merveille pour certains patients mais aggravent la situation pour d'autres», explique Tye, qui dirige désormais son propre laboratoire à l'Institut de technologie Massachussetts. La recherche sur les antidépresseurs a été… bien… un peu déprimante. Malgré cinq décennies d’histoire, très peu de progrès ont été réalisés au cours de la dernière décennie. «Au cours des cinquante dernières années, aucun progrès véritablement novateur n’a été réalisé», déclare Gal Yadid de l'Université Bar-Ilan en Israël.
Mais ces nouvelles études, bien qu’elles aient été réalisées sur des souris, fournissent de nombreux indices pouvant conduire à de nouveaux traitements. Ils localisent des parties du cerveau impliquées dans les symptômes, ils montrent que ces symptômes peuvent potentiellement être inversés très rapidement et ils nous en disent plus sur les produits chimiques en cause.
La plupart de la vague actuelle d'antidépresseurs, comme le Prozac, augmente les niveaux de sérotonine, une substance chimique du cerveau, en partant du principe que de faibles niveaux conduisent à la dépression. Mais cette hypothèse ne peut pas être tout à fait raison. Pour commencer, ces médicaments ne fonctionnent pas pour tout le monde. Et quand ils le font, ils peuvent prendre des mois pour intervenir. Si les médicaments agissaient parce qu'ils augmentaient les niveaux de sérotonine, ils devraient travailler en quelques heures. En l'état actuel des choses, ils semblent agir indirectement.
Nous pouvons faire mieux. Des études sur la stimulation cérébrale profonde, où un dispositif implanté stimule électriquement le cerveau, ont montré que les symptômes de la dépression peuvent être inversés très rapidement. La même chose se produit avec certains médicaments comme la kétamine, avec des effets secondaires graves. Il est donc clairement possible d’obtenir très rapidement un effet antidépresseur dans le cerveau; c'est juste une affaire de cibler les bons circuits. D'après les deux nouvelles études, il semblerait que ces circuits résident dans la VTA, et plus précisément dans ses connexions avec le noyau accumbens (NA) situé à proximité.
Entrez: dopamine
La VTA est un hub pour les neurones qui sécrètent dopamine, une autre substance chimique du cerveau impliquée dans des sentiments de récompense. La dopamine est un acteur relativement nouveau dans la recherche sur la dépression. Durant la dernière décennie, divers groupes ont manipulé les neurones dopaminergiques reliant la VTA et la NA et ont provoqué des symptômes de dépression chez la souris.
Les groupes de Tye et Chaudhury ont effectivement fait la même chose, mais avec beaucoup plus de précision que quiconque ne l'avait fait auparavant. Leur carte d'as était une technique appelée optogénétique, qui implante les neurones avec des protéines sensibles à la lumière, ce qui leur permet d’être contrôlés par des fibres optiques. Avec ces protéines, les scientifiques peuvent activer ou désactiver les neurones avec différentes couleurs de lumière. Ils peuvent cibler des parties spécifiques du cerveau ou des types de cellules spécifiques. Ils peuvent étudier le cerveau comme jamais auparavant (et il n'est pas surprenant que l'un des inventeurs de la technique - Karl Deisseroth - figure sur les deux documents).
Le groupe de Tye a utilisé l'optogénétique pour faire taire les neurones de la VTA, ce qui a immédiatement fait que les souris normales se comportaient comme si elles étaient déprimées. Inversement, lorsqu'ils ont incité les mêmes neurones à se déclencher en rafales régulières («phasiquement»), ils ont inversé les symptômes chez des souris légèrement stressées pendant des semaines.
Le groupe de Han a eu recours à l'optogénétique pour montrer les effets opposés chez des souris ayant subi un stress extrême de «défaite sociale» pendant plusieurs jours. Quand ils ont fait brûler les neurones de la VTA de manière phasée, les animaux résilients ont présenté des symptômes de type dépression. Quand ils font taire ces mêmes neurones, les animaux sensibles deviennent résilients.
Les deux types de stress peuvent faire des choses opposées, mais ils agissent tous les deux sur la VTA et leurs effets peuvent être inversés immédiatement. «Cela prouve sans ambiguïté l'importance du système dopaminergique pour la dépression», déclare Yadid. Il soupçonne que nos antidépresseurs stimulant la sérotonine agissent indirectement sur les taux de dopamine. Et si tel est le cas, le ciblage direct des circuits dopaminergiques devrait produire des effets plus puissants et plus rapides.
«Nous constatons des effets de l'ordre de quelques secondes ou minutes», déclare Tye. "Cela nous indique que nous ciblons les circuits directs qui régissent immédiatement les symptômes liés à la dépression." Dans les deux cas, ce n'était pas seulement la VTA qui importait, mais ses connexions au noyau accumbens (NA). Les signaux de la VTA contrôlent la libération de dopamine dans l'AN, ce qui affecte le comportement de type dépression.
«C'est la cible ici», dit Tye. Elle espère que le contrôle de ce circuit - avec des médicaments ou avec une stimulation électrique - pourrait nous conduire à de meilleurs moyens de traiter la dépression, ce qui fonctionnerait très rapidement et n'aurait que peu d'effets secondaires. "Pour le moment, nous n'avons pas de médicaments qui ciblent des régions du cerveau spécifiques, mais ce n'est pas inimaginable", dit-elle.
Références: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, Kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Les neurones dopaminergiques modulent le codage neuronal et l'expression du comportement dépressif. La nature. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisserothisser, Nestler et Han. 2012. Régulation rapide des comportements liés à la dépression par le contrôle des neurones dopaminergiques du mésencéphale. La nature http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Les neurones dopaminergiques modulent le codage neuronal et l'expression du comportement lié à la dépression
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Nature (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Publié en ligne12 Décembre 2012
La dépression majeure se caractérise par divers symptômes débilitants, notamment le désespoir et l'anhédonie1. Neurones dopaminergiques impliqués dans la récompense et la motivation2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sont parmi les nombreuses populations de neurones qui ont été supposées être pertinentes10et certains traitements antidépresseurs, notamment les médicaments et les thérapies de stimulation cérébrale, peuvent influencer le système complexe de dopamine. Jusqu'à présent, il n'a pas été possible de tester directement cette hypothèse, même dans des modèles animaux, car les interventions thérapeutiques existantes sont incapables de cibler spécifiquement les neurones dopaminergiques. Ici, nous avons directement étudié les contributions causales de neurones dopaminergiques définis à des phénotypes de type dépression multidimensionnelle induits par un stress modéré chronique, en intégrant des méthodes comportementales, pharmacologiques, optogénétiques et électrophysiologiques chez des rongeurs se déplaçant librement. Nous avons constaté que le contrôle bidirectionnel (inhibition ou excitation) de neurones dopaminergiques du cerveau moyen spécifiés immédiatement et de manière bidirectionnelle module (induit ou soulage) de multiples symptômes de dépression indépendants causés par un stress chronique. En sondant la mise en œuvre de ces effets dans le circuit, nous avons observé que le recrutement optogénétique de ces neurones dopaminergiques modifie puissamment le codage neuronal des comportements liés à la dépression dans le noyau en aval des accumbens de rongeurs se déplaçant librement, ce qui suggère que les processus affectant les symptômes de la dépression peuvent entraîner des altérations de la fonction neurale. codage de l'action dans les circuits limbiques.
Rapide réglementation of liée à la dépression comportements by des bactéries of mésencéphale dopamine neurones.
Nature. 2012 Dec 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub devant impression]
Identifier
1] Département de pharmacologie et de thérapeutique des systèmes, Friedman Brain Institute, École de médecine du Mont-Sinaï, New York, New York 10029, États-Unis [2].
Abstract
Zone tegmentale ventrale (VTA) dopamine neurones dans le circuit de récompense du cerveau ont un rôle crucial dans la médiation des réponses au stress, y compris la détermination de la susceptibilité par rapport à la résilience aux anomalies comportementales induites par le stress social. VTA dopamine neurones montrent deux modèles de tir in vivo: le tir tonique basse fréquence et le tir phasique haute fréquence. Tirs phasiques du neurones, qui est bien connu pour coder les signaux de récompense, est régulée positivement par le stress répété de défaites sociales, un modèle de dépression hautement validé. Étonnamment, cet effet physiopathologique est observé chez les souris sensibles uniquement, sans changement apparent du rythme de déclenchement chez les individus résilients. Cependant, les preuves directes en temps réel liées dopamine Il n’ya pas de mise à feu neuronale dans la promotion du phénotype sensible (semblable à la dépression). Ici, nous avons tiré parti de la précision de l’optogénétique pour la précision temporelle et la spécificité de type de cellule et de voie de projection pour montrer que l’amélioration du déclenchement neurones la susceptibilité au stress de la défaite sociale chez les souris à comportement libre. Nous montrons que l’induction optogénétique du tir phasique, mais non tonique, en VTA dopamine neurones des souris subissant un paradigme de défaite sociale inférieur au seuil induit rapidement un phénotype sensible tel que mesuré par l'évitement social et une diminution de la préférence pour le saccharose. Stimulation phasique optogénétique de ces neurones a également rapidement induit un phénotype sensible chez des souris précédemment résilientes ayant été soumises à un stress répété dû aux défaites sociales. De plus, nous montrons des différences dans la spécificité de la voie de projection dans la promotion de la susceptibilité au stress: activation phasique de la VTA neurones projection sur le noyau accumbens (NAc), mais pas sur le cortex préfrontal médian (mPFC), susceptibilité induite au stress de la défaite sociale. À l'inverse, l'inhibition optogénétique de la projection VTA-NAc a induit une résilience, alors que l'inhibition de la projection VTA-mPFC a favorisé la susceptibilité. Globalement, ces études révèlent de nouveaux mécanismes de dépression dépendant de schémas de déclenchement et de circuits neuronaux.
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