Traitement des nouveautés mésolimbiques chez les personnes âgées (2007)

Abstract

Le vieillissement normal est associé à une perte neuronale dans le cerveau moyen dopaminergique (substantia nigra / région tegmentale ventrale, SN / VTA), région récemment impliquée dans le traitement de nouveaux stimuli faisant partie d’un réseau mésolimbique comprenant l’hippocampe. Ici, nous avons quantifié la dégénérescence structurelle liée au vieillissement du système mésolimbique en utilisant le rapport de transfert de magnétisation (MTR) et en le corrélant avec les réponses hémodynamiques (HR) mésolimbiques à la nouveauté du stimulus. Vingt et une personnes âgées en bonne santé entre les années 55 et 77 ont réalisé un paradigme visuel permettant de distinguer les réticules mésolimbiques en nouveauté de la densité, de la valence émotionnelle négative et de la précision en utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle. Les HR du droit SN / VTA et de l'hippocampe droit de la nouveauté étaient positivement corrélés à la fois avec le MTR SN / VTA et le MTR de l'hippocampe, mais pas avec le MTR de l'amygdale. Cependant, la FC de l'amygdale à la valence émotionnelle négative était corrélée à la MTR de l'amygdale mais pas à la MTR de SN / VTA ou de l'hippocampe. Les résultats établissent une relation structure-fonction à l'appui d'une boucle hippocampe-SN / VTA du traitement de la nouveauté mésolimbique en montrant que l'activation hémodynamique de la SN / VTA et de l'hippocampe pour la nouveauté est sélectivement affectée par la dégénérescence liée à l'âge de ces structures.

Introduction

Il existe des preuves convergentes que la dopamine joue un rôle non seulement dans l'apprentissage par renforcement, mais également dans la formation de la mémoire épisodique dépendante de l'hippocampe (Lisman et Grace 2005). Chez les animaux, la dopamine favorise la potentialisation à long terme de l'hippocampe (Otmakhova et Lisman 1996; Li et al. 2003; 2006 au citron et Manahan-Vaughan) et la dépression à long terme (2006 au citron et Manahan-Vaughan) dans la zone CA1 et améliore l’apprentissage dépendant de l’hippocampe (Gasbarri et al. 1996; Bach et al. 1999; 2006 au citron et Manahan-Vaughan). L’utilisation d’agents dopaminergiques (tels que l’amphétamine) dans l’intrahippocampe améliore la mémoire spatiale dans les tâches liées au labyrinthe aquatique (Packard et al. 1994). Les injections intraventriculaires d’antagonistes sélectifs des récepteurs D1 / D5 de la dopamine entraînent une altération de l’accoutumance au comportement exploratoire lorsque les animaux sont réexposés à un nouvel environnement initial (2006 au citron et Manahan-Vaughan). Chez l’homme, les altérations pathologiques du système dopaminergique peuvent être associées à des déficits de la mémoire (Backman et al. 2000).

Les preuves anatomiques fonctionnelles du rôle du cerveau moyen dopaminergique dans le codage épisodique proviennent de découvertes récentes en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). L’activation liée à la récompense de la substantia nigra / aire tegmentale ventrale (SN / VTA), région d’origine de la neuromodulation dopaminergique mésolimbique, est associée à une amélioration de la formation de la mémoire à long terme dépendante de l’hippocampe et éventuellement à une consolidation (Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). L’activation du cerveau moyen liée au codage se produit également indépendamment de la récompense (Schott et al. 2006). L'inférence anatomique que cette réponse fonctionnelle du SN / VTA est liée à la neurotransmission dopaminergique a été renforcée par de récentes preuves génétiques montrant qu'un profil d'activation lié au codage dans cette région est modulé par un nombre variable fonctionnel de polymorphisme en répétition en tandem dans le transporteur de la dopamine. (DAT1) gène (Schott et al. 2006).

Il a été suggéré que la relation fonctionnelle entre SN / VTA et l'hippocampe est dictée par la nouveauté du stimulus (Lisman et Grace 2005). Les neurones du cerveau moyen dopaminergiques codant pour récompense chez les animaux répondent également à la nouveauté et s’habituent lorsque les stimuli deviennent familiers sans renforcement (Schultz 1998). En utilisant l'IRMf, nous avons récemment observé que le SN / VTA humain répond également à la nouveauté du stimulus, alors que d'autres formes de saillie du stimulus telles que la rareté (ou déviance contextuelle), la valence émotionnelle négative ou le ciblage de stimuli familiers sont moins efficaces (Bunzeck et Duzel 2006). Ces données fournissent des preuves en faveur d’un modèle récent suggérant une boucle fonctionnelle hippocampe-SN / VTA du traitement et du codage de la nouveauté (Lisman et Grace 2005). Ils précisent qu'en l'absence de récompense apparente, l'activation de cette boucle est déterminée par la nouveauté d'un stimulus plutôt que par d'autres formes de saillance du stimulus. Avec les preuves susmentionnées liant l’activité SN / VTA à un codage réussi, même en l’absence de récompense (Schott et al. 2006), ces résultats suggèrent un lien entre les réponses à la nouveauté dans le SN-VTA de l'hippocampe et la formation réussie de la mémoire épisodique.

La neurotransmission dopaminergique subit des modifications liées à l'âge qui sont importantes pour la mémoire épisodique. Les données de l'autopsie humaine indiquent une diminution du D3 (D1) liée à l'âge chez XNUMX%Seeman et al. 1987; Cortes et al. 1989; Rinne et al. 1990) et les récepteurs D2 (Seeman et al. 1987) par décennie. Dans le SN, il y a une perte de neurones dopaminergiques de 6% par décennie dans la partie médiale et 2% dans la partie ventrale latérale (Fearnley et Lees 1991). Dans une corrélation entre la tomodensitométrie à émission de positons et le nombre de cellules neuronales post mortem de la fluorodopa avant mortem dans le SN, la perte neuronale était strictement proportionnelle à la diminution de la disponibilité en dopamine striatale (Snow et al. 1993). Chez les adultes plus âgés, les déficits de la mémoire épisodique sont mieux expliqués par la liaison du récepteur D2 que par l’âge (Backman et al. 2000).

Le modèle hippocampe-SN / VTA prédit que l’ampleur de la réponse du SN / VTA humain et de l’hippocampe à la nouveauté chez les personnes âgées devrait être déterminée conjointement par l’intégrité au sein du SN / VTA et de l’hippocampe. En revanche, étant donné que l’amygdale ne contribue pas directement au traitement de la nouveauté hippocampe-SN / VTA (Lisman et Grace 2005; Bunzeck et Duzel 2006), ni les réponses de nouveauté hippocampales ni SN / VTA ne doivent être corrélées avec l’intégrité au sein de l’amygdale. Nous avons testé cette hypothèse en utilisant le même paradigme de nouveauté qui a provoqué de manière fiable des réponses hémodynamiques (RS) dans le SN / VTA et l’hippocampe chez de jeunes adultes (Bunzeck et Duzel 2006) dans un groupe d'adultes âgés en bonne santé. L'intégrité structurelle de la SN / VTA, de l'hippocampe et de l'amygdale de tous les participants a été mesurée à l'aide d'une imagerie par transfert d'aimantation (MTI).

Le transfert de magnétisation dans les tissus concerne l’échange de magnétisation de protons entre des protons d’eau mobiles et des protons immobilisés par des macromolécules (Wolff et Balaban 1989). Pour atteindre le MTI, la magnétisation des protons macromoléculaires est partiellement saturée en utilisant une irradiation hors résonance appropriée au cours d'une imagerie standard pondérée en densité de protons. L'interaction de ces protons macromoléculaires partiellement saturés avec les protons d'eau mobile dans leur environnement direct atténue le signal d'eau observé dans les images. Cette réduction du signal dépend des propriétés du tissu telles que la concentration, la structure et / ou la chimie des macromolécules, la teneur en eau ainsi que des paramètres de séquence d'images. Si des mesures consécutives 2 avec (transfert de magnétisation [MT]) et sans (transfert de magnétisation [noMT]) sont acquises, le rapport de transfert de magnétisation (MTR) peut être calculé sur une base voxel par voxel selon: MTR = (noMT - MT) / noMT.

Des réductions hippocampiques de la MTR ont été rapportées dans la maladie d'Alzheimer (Hanyu, Asano, Iwamoto et al. 2000; Hanyu, Asano, Kogure et al. 2000) et dans une moindre mesure dans la démence à corps de Lewy (Hanyu et al. 2005). La physiopathologie spécifique qui sous-tend les réductions de MTR de l'hippocampe dans ces cas n'est pas encore claire, mais les réductions de MTR chez les patients atteints de sclérose en plaques fournissent certains indices. Ils suggèrent que des réductions de MTR peuvent être observées même si d’autres modalités d’imagerie, telles que T₂- et T₁imagerie pondérée, ne présente aucune anomalie, ce qui la rend particulièrement sensible pour la détection des anomalies précoces des tissus d'apparence normale, y compris la substance blanche (Iannucci et al. 2000; Traboulsee et al. 2002; Audoin et al. 2004; Fernando et al. 2005) et corticale (Fernando et al. 2005) ainsi que la matière grise foncée (Audoin et al. 2004). Les réductions de MTR de la substance blanche d'apparence normale pourraient être dues à la prolifération astrocytaire, à l'inflammation périvasculaire, à la démyélinisation (Rademacher et al. 1999) et perte de densité axonale (van Waesberghe et al. 1999) ainsi que des insultes vasculaires (Fazekas et al. 2005). Les réductions de MTR dans la matière grise d'apparence normale pourraient être dues à une anomalie morphologique transsynaptique secondaire à des lésions démyélinisantes afférentes. Cette possibilité a été récemment corroborée par la découverte que la MTR corticale visuelle est réduite après un incident isolé de névrite optique (Audoin et al. 2006). Fait intéressant, ces patients présentaient également des MTR réduites dans l'hippocampe, le gyrus temporal supérieur, les noyaux lenticulaires et le cervelet, ce qui suggère que la MTR est sensible à la dégénérescence neuronale transsynaptique et aux changements morphologiques synaptiques corticaux apparaissant normalement après une lésion de substance blanche afférente distante (Audoin et al. 2006).

Des réductions de la MTR ont également été observées dans le SN chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) (Eckert et al. 2004; Seppi et Schocke 2005). La raison de la réduction de SN MTR dans la MP n'est pas entièrement comprise. La MP se caractérise par une déplétion sélective de neurones du SN contenant de la neuromélanine, dopaminergiques (pars compacta). La neuromélanine est la macromolécule insoluble sombre qui confère la couleur noire au SN. La perte neuronale ainsi que la dégradation de l’échafaudage des macromolécules de la neuromélanine (Fasano et al. 2006) pourrait conduire à une réduction du MTR. Il est concevable que les deux mécanismes puissent également entraîner une certaine réduction de la MTR chez des personnes âgées apparemment en bonne santé et qui ne présentent pas de signes cliniques de la MP.

Enfin, chez les personnes âgées en bonne santé, l’examen MTR du cortex montre une corrélation négative avec l’âge, et la réduction liée à l’âge est plus forte que celle de la substance blanche, ce qui suggère que l’évaluation est sensible aux modifications des structures de la substance grise liées à l’âge (Ge et al. 2002; Fazekas et al. 2005; Benedetti et al. 2006). Cependant, les données sur la relation entre la MTR et le fonctionnement cognitif dans le vieillissement sont rares (par exemple, Deary et al. 2006) et il n’existe, à notre connaissance, aucune donnée disponible sur les modifications de la vitesse de rotation maximale liées à l’âge dans le système mésolimbique.

Matériels et méthodes

Conception expérimentale et tâche

Les sujets plus âgés ont complété les blocs 8 d’un paradigme visuel modifié d’oddball rapporté dans Bunzeck et Duzel (2006). Dans chaque bloc, il y avait des standards 80, des oddball cibles 10 cibles, des oddballs neutres 10, des oddballs émotionnels 10 et des nouvelles oddballs originales de 10, donnant un total de stimuli 80 par classe d'oddballs dans toute l'expérience (Fig. 1A). Pour éviter l'habituation spécifique à chaque catégorie et permettre la généralisation de nos résultats sur différentes catégories de stimuli visuels, nous avons présenté des images de visages masculins dans une moitié de la session et des images représentant des scènes en extérieur dans l'autre moitié (contrebalancées par des sujets). Nous avons choisi ces catégories au lieu d'images abstraites pour rendre l'exploration du stimulus biologiquement pertinente. Le stimulus cible a été présenté avant la session expérimentale pour 4.5, et les sujets étaient tenus d’appuyer simplement sur un bouton lors de chaque apparition ultérieure dans l’expérience en utilisant leur index droit. Aucune réponse motrice n'a été associée à aucune des autres classes de stimulus. Pendant l’expérience, les images ont été présentées pour 500 ms suivies d’un croix de fixation blanche sur un fond gris (valeur grise = 127) en utilisant un intervalle entre les intersections (ISI) de 2.7. ISI était instable entre -300 et + 300 ms (uniformément distribué). L’ordre des stimuli a été optimisé pour l’efficacité en ce qui concerne l’estimation des ressources humaines liées au stimulus (Hinrichs et al. 2000).

 

Voir la version plus grande: 

• Dans cette page
• Dans une nouvelle fenêtre
• Télécharger en diapositive PowerPoint

Figure 1. 

Stimuli, modèle expérimental (A) et l’acquisition de tranches IRMf (B). Dans un paradigme bizarre, nous avons utilisé des stimuli standard, des cibles bizarres cibles, des balles neutres, des balles émotionnelles négatives et de nouvelles balles; les chiffres indiquent la fréquence d'occurrence (en%). Dans une moitié de l'expérience, nous avons présenté des images de visages masculins et dans l'autre moitié, des scènes en extérieur. L'ordre était contrebalancé par les sujets. Pour chaque volume IRMf, des tranches de 24 ont été acquises parallèlement au mésencéphale couvrant le SN / VTA, l’hippocampe, l’amygdale, des parties du cervelet et le cortex préfrontal (B).

Tous les stimuli ont été pris de Bunzeck et Duzel (2006). Les poils du cuir chevelu et les oreilles des visages ont été retirés artificiellement et les scènes extérieures ne comprenaient pas de visages. Toutes les images ont été mises à l’échelle de gris et normalisées à une valeur de gris moyenne de 127 et à une SD de 75. Les images ont été projetées sur le centre d'un écran et les participants les ont regardées à travers un miroir monté sur la bobine de la tête, sous-tendant un angle visuel d'environ 8 °. Les images ont été prises à partir de différentes sources (visages neutres: «La collection d'images psychologiques à Stirling», http://pics.psych.stir.ac.uk/; le visage émotionnel négatif: [Ekman et Friesen 1976]; et la scène émotionnelle négative: le système international de l'image affective [Lang et al. 2001]). L'image de la scène émotionnelle négative dépeint un accident de voiture avec une évaluation négative (sans aucune personne). La performance de la détection de la cible a été évaluée en analysant le taux de réussite (réponses correctes à la cible) et le taux de fausse alarme (réponses aux images non ciblées).

Méthodes IRMf

Un péché Bunzeck et Duzel (2006), IRMf a été réalisée sur un système IRM corps entier 3-Tesla (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Allemagne) avec imagerie écho planaire (EPI) en utilisant une bobine de tête à canal 8. Le protocole d’acquisition et l’analyse des données étaient comme dans Bunzeck et Duzel (2006). Les tranches ont été acquises parallèlement au tronc cérébral dans une direction entrelacée paire impaire. Dans la session fonctionnelle, 24 T₂Des images pondérées * (séquence EPI) par volume avec contraste dépendant du niveau d'oxygénation du sang ont été obtenues (taille de la matrice: 64 × 64; coupes 24 par volume; champ de vision [FoV]: 192 × 192 mm; résolution spatiale: 3 × 3 × 3 mm; écart = 0.3 mm; écho temporel [TE] = 30 ms; répétition temporelle [TR] = 1500 ms; et angle de basculement = 75 °). Ces volumes partiels couvraient l’hippocampe, l’amygdale et le tronc cérébral (y compris le diencéphale, le mésencéphale, le pons et le médulla oblongata) et des parties du cortex préfrontal et du cervelet (Fig. 1B). Pour chaque sujet plus âgé, les données fonctionnelles ont été acquises en 4 sessions de numérisation contenant 440 volumes par session. Six volumes supplémentaires par session ont été acquis au début de chaque session fonctionnelle et par la suite écartés de l'analyse pour permettre une magnétisation en régime permanent. Des images de l'ensemble du cerveau de chaque sujet ont été recueillies par T₁séquences EPI (IR-EPI) préparées avec récupération par inversion pondérée (taille de la matrice: 64 × 64; tranches 60; FoV: 192 × 192 mm; résolution spatiale: 3 × 3 mm, gap = 3 mm; TE = 0.3 mm; TE = 33 mm ; TI = 1450 ms; et TR = 15000 ms).

Pour les adultes jeunes et plus âgés, un T₁image anatomique pondérée (séquence d'écho de gradient altérée 3D; taille de la matrice: 256 × 256; 124 coupes; FoV: 250 × 250 mm; résolution spatiale 0.98 × 0.98 × 1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms; et retournement angle = 30 °) et 2 images pondérées en densité de protons (séquence d'écho de spin; taille de la matrice: 256 × 256; 48 coupes; FoV: 250 × 250 mm; résolution spatiale: 0.98 × 0.98 × 3 mm; TE = 20 ms; et TR = 2600 ms) ont été acquises pour l'ensemble du cerveau de chaque sujet. Une image pondérée en densité de protons a été acquise avec une impulsion de saturation de préparation (1200 Hz hors résonance, 16 ms) résultant en une image MT (Fig. 2A) et l’un a été acquis sans impulsion de saturation préparatoire, ce qui donne une image noMT (Fig. 2B). Ensuite, les cartes MTR pour chaque sujet (Fig. 2C) ont été calculés selon l'équation suivante: MTR = (noMT - MT) / noMT. Afin d’améliorer l’identification du SN / VTA et du noyau rouge, les images MT de tous les sujets âgés 21 ont été normalisées spatialement selon le modèle standard fourni par SPM99 par l’Institut neurologique de Montréal (MNI), ainsi que la moyenne de sujets pour créer un modèle MT. groupe de sujets (Fig. 2D). Alors que la région SN / VTA peut être facilement distinguée des structures environnantes sur les images MT sous la forme d’une bande brillante, le noyau rouge adjacent apparaît sombre (Fig. 2A,D). Les deux T₁Les images anatomiques pondérées et les images pondérées en densité de protons ont été numérisées à l’aide d’un système d’IRM corps entier 1.5-Tesla (Signa Horizon LX, General Electric, Waukesha, WI).

 

Voir la version plus grande: 

• Dans cette page
• Dans une nouvelle fenêtre
• Télécharger en diapositive PowerPoint

Figure 2. 

Images IRM anatomiques. Des images de densité de protons 2 ont été acquises pour chaque sujet: une image de densité de protons avec une impulsion de saturation de préparation donnant une image MT (A) et une seconde image de densité de protons sans impulsion de saturation de préparation, produisant une image noMT (B). Les deux images ont été utilisées pour calculer l'image MTR du sujet (C) (voir Matériels et méthodes), qui a été utilisé pour déterminer l'intégrité structurelle du SN / VTA, de l'hippocampe et de l'amygdale des sujets. Les images MT normalisées de tous les sujets plus âgés ont été moyennées, ce qui a abouti à un modèle MT du groupe (D), qui a été utilisé pour localiser les activations dans le noyau SN / VTA (entouré de vert) et rouge (entouré de rouge).

Les données IRMf ont été prétraitées et analysées statistiquement comme dans Bunzeck et Duzel (2006) par l’approche générale du modèle linéaire (Friston et al. 1994) en utilisant le progiciel SPM99 (département Wellcome de neurologie cognitive, University College, Londres, Royaume-Uni) et MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Toutes les images fonctionnelles ont été corrigées pour tenir compte des différences d'intensité des coupes impaires-paires en se référant à la tranche du milieu acquise dans le temps, corrigées des artefacts de mouvement par réalignement sur le premier volume et normalisées spatialement selon un standard. T₁modèle de carte paramétrique statistique pondérée (SPM) (Ashburner et Friston 1999). La normalisation a été réalisée en déformant l'IR-EPI anatomique du sujet sur le modèle SPM et en appliquant ces paramètres aux images fonctionnelles. Les images ont été rééchantillonnées à 2 × 2 × 2 mm et lissées avec un noyau gaussien isotrope pleine largeur demi-maximum de 4 mm. Les données d'IRMf de séries chronologiques ont été filtrées passe-haut (seuil de 120 s) et globalement mises à l'échelle sur des voxels et des analyses au cours de chaque session. Un modèle statistique pour chaque sujet a été calculé en appliquant une fonction de réponse canonique et ses dérivées temporelles (Friston et al. 1998). Pour capturer les artefacts liés aux mouvements résiduels, des covariables 6 par session ont été incluses (les translations du corps rigide 3 et les rotations 3 déterminées à partir du réalignement initial). Les effets de conditions spécifiques à une région ont été testés en utilisant des contrastes linéaires pour chaque sujet et différentes conditions. Les images de contraste obtenues ont été soumises à une analyse à effets aléatoires de second niveau. Ici, un échantillon t-des tests ont été utilisés sur des images obtenues pour l'ensemble de volume de chaque sujet et des conditions différentes. Compte tenu de nos hypothèses a priori, les résultats ont été seuillés à P <0.005 (non corrigé) et k = 3 voxel. Pour vérifier la localisation anatomique des réponses SN / VTA et du noyau rouge, les cartes d'activation ont été superposées sur le modèle MT. La localisation anatomique d'activations significatives en dehors du mésencéphale a été évaluée par rapport à l'atlas stéréotaxique standard par superposition des cartes SPM sur un modèle de cerveau standard (MNI) fourni par SPM99.

Pour tester les effets des modifications structurelles du système mésolimbique sur le traitement de la nouveauté, l'hippocampe et l'amygdale ont été définis comme des régions d'intérêt (ROI) utilisant l'individu. T₁pondérées, et le retour sur investissement SN / VTA a été défini à l’aide de l’image individuelle MT. Par la suite, les ROI ont été transférés sur l'image individuelle du MTR et la valeur moyenne (sur les voxels) de chaque ROI a été extraite, ce qui a abouti au MTR SN / VTA, au MTR d'hippocampe et au MTR d'amygdala. Dans les analyses de régression simples de second niveau, les classes MTR SN / VTA, Hippocampus et Amygdala MTR ont été entrées en tant que régresseurs pour la comparaison des intérêts (par exemple, nouveauté oddballs vs neutres oddballs).

Résultats

Comportementalement, 92.1% (SD = 2.1) de toutes les cibles ont été détectées avec un temps de réaction moyen de 558 ms (SD = 68) et seuls 2.32% (SD = 2.1) de toutes les autres classes de stimulus ont été faussement considérés comme cibles.

Dans une première analyse de données IRMf, les RH dans le mésencéphale ont été évaluées pour les différentes conditions d'intérêt. Les cartes paramétriques statistiques montrent qu’au sein du cerveau moyen, la nouveauté du stimulus (roman bizarre vs neutre) a suscité une réaction importante dans le SN / VTA de droite (Fig. 3A-C, Tableau supplémentaire S1A), mais pas la sensibilité en soi (oddballs neutres par rapport aux standards) ni la valence émotionnelle négative (oddballs émotionnels négatifs par rapport aux oddballs neutres). Au seuil statistique de P = La cible 0.005 (non corrigée) (cible oddballs vs neutre) a été associée à une forte activation dans tout le mésencéphale, y compris le noyau bilatéral SN / VTA et le noyau rouge bilatéral. Cependant, à un seuil de P = 0.05 (corrigé), seul le noyau rouge gauche (Fig. 3H) a révélé une activation (tableau complémentaire S1D).

 

Voir la version plus grande: 

• Dans cette page
• Dans une nouvelle fenêtre
• Télécharger en diapositive PowerPoint

Figure 3. 

Modèles d'activation FMRI. Le traitement de la nouveauté (nouvelles oddballs par rapport aux oddballs neutres) a été associé à l’activation dans SN / VTA (A-C), l'hippocampe et le cortex parahippocampique (D, E). La valence émotionnelle négative (Oddball émotionnel négatif vs Oddball neutre) a activé le bon amygdala (F) et rareness (oddballs neutres vs standards) ont activé l’hippocampe (G). La valence émotionnelle négative et la rareté n’ont pas activé le SN / VTA. Targetness (cible oddballs vs neutre oddballs) a activé le noyau rouge gauche (H). Les cartes d’activation ont été superposées sur un modèle MT en (A, B, Cet H) (voir Matériels et Méthodes) et sur le T₁cerveau d'INM standard pondéré en (D, E, Fet G). Les cartes d’activation ont été seuillées à P = 0.005 (non corrigé) sauf de (H) étaient des activations ont été seuillés à P = 0.05 (corrigé).

Dans le reste du volume numérisé, la nouveauté du stimulus a été associée à une forte réponse bilatérale de l'hippocampe (Fig. 3D,E) et le cortex parahippocampique (Fig. 3D et tableau supplémentaire S1A). La valence émotionnelle négative (impairs émotionnels négatifs versus impairs neutres) a déclenché l'activation de l'amygdale droite (Fig. 3F, et tableau supplémentaire S1B), l’anesthésie (balles neutres par rapport aux standards) a activé l’hippocampe gauche (Fig. 3G) et le cortex parahippocampique bilatéral (Tableau supplémentaire S1C), et la cible était associée à l’activation dans de nombreuses régions du volume partiel balayé, y compris les deux hippocampes. Cependant, à un seuil plus conservateur (P = 0.05, corrigé), le schéma d’activation de la cible était limité au cervelet droit, au thalamus gauche, au cortex frontal inférieur bilatéral, aux noyaux gris centraux bilatéraux, à l’insula bilatérale, au gyrus cingulaire droit et au gyrus postcentral gauche (tableau complémentaire S1D). Enfin, la nouveauté, la rareté et le ciblage, mais pas la valence émotionnelle négative, ont activé plusieurs régions du cortex préfrontal (tableau complémentaire S1).

Analyse MTR

Une analyse de corrélation au sein du groupe d'adultes âgés (toutes les corrélations rapportées sont des corrélations bilatérales de Pearson, sauf indication contraire) avec les variables SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdale MTR, et l'âge a révélé une corrélation positive entre SN / VTA MTR et hippocampus MTR (r = 0.542, P = 0.011) mais pas de corrélation entre les autres variables (Tableau 1). Pour évaluer davantage les effets du vieillissement sur les changements structurels, le SN / VTA MTR et l'hippocampe MTR ont été comparés entre les 24 jeunes et 21 adultes plus âgés à l'aide d'un échantillon indépendant. T-tester. Il y avait une réduction significative du MTR SN / VTA chez les adultes âgés (bilatéral, degrés de liberté [df] = 43, P = 0.008, T = 2.8), alors qu’il n’y avait qu’une tendance (bilatéral, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) pour la réduction de l'hippocampe MTR (Fig. 4).

 

Voir la version plus grande: 

• Dans cette page
• Dans une nouvelle fenêtre
• Télécharger en diapositive PowerPoint

Figure 4. 

Comparaison MTR entre adultes jeunes et plus âgés. Bien que l’indexation à mi-parcours SN / VTA soit significativement plus élevée chez les jeunes adultes (comparaison bilatérale, P = 0.008, T = 2.8) (indiqué par l’étoile), le MTR de l’hippocampe ne différait pas significativement entre les deux populations mais avait tendance à être plus élevé dans l’échantillon de jeunes adultes (comparaison bilatérale, P = 0.17, T = 1.4). Les barres d'erreur indiquent l'erreur standard de la moyenne.

Voir ce tableau: 

• Dans cette fenêtre
• Dans une nouvelle fenêtre

Tableau 1 

Coefficients (corrélation de Pearson) pour les corrélations entre MTR SN / VTA, MTR d'hippocampe, MTR d'amygdale et âge

Afin d'évaluer la relation entre le traitement de la nouveauté et l'intégrité structurelle - comme exprimé par le MTR - et le traitement de la nouveauté et l'âge, des analyses de régression simples pour le contraste de nouveauté («nouveauté oddballs vs neutres oddballs») ont été effectuées à l'aide des régresseurs SN / VTA MTR, hippocampe MTR, amygdala MTR et l'âge. Les MPS ont révélé une corrélation positive entre le MTR SN / VTA et la nouveauté HR dans le SN / VTA (Fig. 5A) et l'hippocampe droit (tableau supplémentaire S2A), la MTR de l'hippocampe était en corrélation positive avec la nouveauté HR dans l'hippocampe droit (Fig. 5F et tableau supplémentaire S2B), et l’âge présentait une corrélation négative avec la nouveauté HR dans l’hippocampe droit (tableau supplémentaire S2C). Il n'y avait pas de corrélation entre la RTM de l'amygdale et la nouveauté HR dans l'hippocampe ou dans SN / VTA (tableau supplémentaire S2D).

 

Voir la version plus grande: 

• Dans cette page
• Dans une nouvelle fenêtre
• Télécharger en diapositive PowerPoint

Figure 5. 

Corrélations entre HR et MTR liés à la nouveauté. Nouveauté HR en SN / VTA (A) en corrélation positive avec SN / VTA MTR (B) et hippocampe MTR (C) mais pas l'âge (D) ou amygdala MTR (E). Dans l'hippocampe (F), la nouveauté HR était corrélée positivement avec SN / VTA MTR (G), hippocampe MTR (H) et négativement avec l'âge (I) mais pas avec amygdala MTR (J). Les cartes d’activation ont été superposées au modèle de groupe MT (A) ou la T₁cerveau normalisé d'INM (F) et seuillé à P = 0.005 (non corrigé). Les astérisques indiquent une corrélation significative à *P = 0.05 ou **P = 0.01: ns abrégé "non significatif" (P > 0.05).

Un examen plus approfondi du pic de voxel dans le SN / VTA (Fig. 5A) (x, y, z = 0, −14, −12) présentant une corrélation entre la nouveauté HR et le MTR SN / VTA et le pic voxel dans l’hippocampe (Fig. 5F) (10, −2, 24) présentant une corrélation entre la nouveauté HR et l’hippocampe MTR a ensuite été réalisée. La nouveauté HR dans le SN / VTA était corrélée positivement non seulement avec le MTR SN / VTA (Fig. 5B) mais aussi avec l'hippocampe MTR (Fig. 5C), sans corrélation avec l'âge (Fig. 5D) ou amygdala MTR (Fig. 5E). La nouveauté HR dans l'hippocampe droit (Fig. 5F) en corrélation positive non seulement avec l'hippocampe MTR (Fig. 5H) mais aussi avec SN / VTA MTR (Fig. 5G), tout en montrant une corrélation négative avec l’âge (Fig. 5I) et aucune corrélation avec l'amygdale MTR (Fig. 5J). De plus, la HR de l'hippocampe et la HR de SN / VTA avec la nouveauté étaient positivement corrélées (r = 0.375, P = 0.047, unilatéral), mais il n’existe aucune corrélation entre la HR amygdale à la nouveauté et la HR SN / VTA ou la HR de l’hippocampe à la nouveauté P > 0.39). Dans une corrélation partielle ultérieure utilisant l'âge comme variable de contrôle, les corrélations entre nouveauté HR dans SN / VTA et SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), nouveauté HR en SNT / VTA et hippocampe MTR (r = 0.48, P = 0.03), nouveauté HR dans l'hippocampe et SN / VTA MTR (r = 0.43, P = 0.055), et nouveauté HR dans les MTR d'hippocampe et d'hippocampe (r = 0.63, P = 0.003) est resté significatif ou a approché le niveau de signification (HR nouveauté dans l'hippocampe et MTR SN / VTA).

La relation structure-fonction entre le SNT / VTA MTR et l'hippocampe n'est probablement pas le simple reflet d'un processus global de la matière grise ou de la substance blanche liée à l'âge, car ni le SNT / VTA ni les TDR de l'hippocampe ne sont en corrélation avec le volume de la substance blanche des adultes plus âgés (tous P valeurs> 0.3). Les volumes individuels de matière grise et blanche globale ont été extraits en fonction des T₁pondérée utilisant les algorithmes de segmentation cérébrale standard de SPM (Ashburner et Friston 2000).

Afin d'analyser les caractéristiques de la FC dans l'amygdale pour les impulsions émotionnelles négatives, des analyses de régression simples utilisant le contraste «impulsions émotionnelles négatives contre des impulsions neutres neutres» et les différents MTR et l'âge en tant que régresseurs ont été effectuées. Aucune de ces analyses SPM n'a révélé de corrélation significative au niveau de signification de 0.005 (non corrigé). Cependant, un examen plus attentif de la HR du pic voxel au sein de l’amygdale droite pour la valence émotionnelle négative (x, y, z = 28, 0, −22; voir le tableau supplémentaire S1B) et la MTR de l’amygdale droite a révélé une corrélation entre les deux variables à un niveau de signification unilatéral (r = 0.376, P = 0.046, unilatéral). En revanche, la FC dans ce pic voxel à la valence émotionnelle négative n’a pas été corrélée avec le MTR SN / VTA, le MTR de l’hippocampe ou l’âge (tous P > 0.34).

Contrairement à nos observations récentes chez de jeunes adultes en bonne santé (Bunzeck et Duzel 2006), la détection de la cible et la réponse motrice associée étaient associées à une HR bilatérale importante non seulement dans le noyau rouge mais également dans le SN / VTA, y compris les voxels SN / VTA qui présentaient des réponses maximales à la nouveauté. Contrairement à la nouveauté, cependant, les valeurs cibles de HR de ces voxels ne sont pas corrélées avec le rapport SNT / VTA MTR (P ≥ 0.5) mais en corrélation négative avec les temps de réaction du sujet aux cibles (r = −0.42, P = 0.056). De plus, la nouveauté HR dans le SN / VTA n’était pas corrélée au temps de réaction (r = 0.16, P = 0.5), et il n’existait aucune corrélation entre les taux de rétention de SN / VTA et la cible et l’âgeP ≥ 0.5).

a lieu

Le modèle hippocampe-SN / VTA prédit que l’ampleur de la réponse du SN / VTA humain et de l’hippocampe à la nouveauté chez les personnes âgées devrait être déterminée conjointement par l’intégrité au sein du SN / VTA et de l’hippocampe. En revanche, étant donné que l’amygdale ne contribue pas directement au traitement de la nouveauté hippocampe-SN / VTA, ni les réponses de nouveauté hippocampe ni SN / VTA ne doivent être affectées par l’intégrité au sein de l’amygdale. Ceci est exactement le modèle que nous avons observé. Lors de l'examen des MTR de SN / VTA, de l'amygdale et de l'hippocampe, nous avons observé une relation structure-fonction sélective entre SN / VTA et l'hippocampe pour le traitement de la nouveauté. Les réponses de nouveauté dans le SN / VTA et l’hippocampe étaient corrélées et corrélées à leurs MTR respectives (Fig. 5B,H). Plus important encore, les réponses de nouveauté dans l’hippocampe étaient également corrélées à la MTR du SN / VTA (Fig. 5G), et les réponses de nouveauté dans le SN / VTA ont été corrélées avec le MTR de l'hippocampe (Fig. 5C). Il est peu probable que cette relation structure-fonction interrégionale reflète un effet non spécifique sur le plan régional des modifications de la MTR, car la MTR de l’amygdale n’était pas corrélée à la réponse de nouveauté du SN / VTA (Fig. 5E) ni l'hippocampe (Fig. 5J). Il y avait cependant une faible corrélation entre les MTR de l'amygdale et la FC avec une valence émotionnelle négative de l'amygdale en l'absence de toute corrélation avec les changements de MTR des SN / VTA et de l'hippocampe. Ces découvertes d’une relation structure-fonction sélective au sein du SN / VTA et de l’hippocampe pour le traitement de la nouveauté fournissent un support solide pour une boucle SN / VTA hippocampe dans le traitement de la nouveauté (Lisman et Grace 2005).

Le MTR SN / VTA des adultes plus âgés était significativement inférieur à celui de notre groupe de contrôle jeune (Fig. 4), suggérant que nos résultats vont au-delà d'une corrélation interrégionale et sont pertinents pour comprendre les changements de mémoire liés à l'âge. Cependant, cette réduction de SNP / ATV chez les adultes plus âgés ne s'est pas traduite par une corrélation entre l'âge et le TRM dans notre étude. Une explication plausible à cela est la fourchette d'âge relativement étroite de notre échantillon de sujets plus âgés. On sait, par exemple, que les volumes de l'hippocampe ne montrent pas non plus de corrélation avec l'âge dans des échantillons d'âge étroit (Szentkuti et al. 2004; Schiltz et al. 2006) mais montrent une corrélation avec des échantillons allant des 20 aux 80 (Raz et Rodrigue 2006). Il est concevable qu'avec une tranche d'âge commençant dans les 20 et allant jusqu'aux derniers 80, notre découverte d'une réduction significative du nombre d'adultes plus âgés se traduirait également par une corrélation entre l'âge et le rapport SNT / VTA.

Nos conclusions soulèvent la question de savoir si les changements structurels et fonctionnels du SN / VTA et de l'hippocampe sont liés de manière causale. Les données anatomiques sont favorables à une telle possibilité. Premièrement, les projets SN / VTA se dirigent directement vers l’hippocampe (Lisman et Grace 2005). Deuxièmement, bien que l’hippocampe ne se projette pas directement sur le SN / VTA, c’est la principale et peut-être la seule origine d’un signal de nouveauté destiné au SN / VTA (Lisman et Grace 2005). En effet, d’autres régions temporales médiales impliquées dans la détection de nouveauté (2001 Brown et Aggleton), comme le cortex périrhinal, ont des projections très faibles vers le striatum ventral (Friedman et al. 2002) et ne sont donc pas censés fournir un signal de nouveauté efficace au SN / VTA (Lisman et Grace 2005).

Comme chez les jeunes adultes en bonne santé (Bunzeck et Duzel 2006), le SN / VTA était plus sensible à la nouveauté du stimulus qu’à la rareté ou à la valence émotionnelle négative. Cependant, contrairement à nos précédentes découvertes chez de jeunes adultes en bonne santé (Bunzeck et Duzel 2006), La SN / VTA a été activée de manière significative par le ciblage et sa réponse motrice associée chez les personnes âgées. La corrélation négative entre la FC et la cible était corrélée au temps de réaction, ce qui suggère que l’affectation des ressources de traitement associées aux structures de SN / VTA pour apporter des réponses comportementales aux cibles pourrait refléter des mécanismes compensatoires pour des problèmes moteurs légers. Il convient toutefois de noter qu’à un seuil statistique plus élevé, nous avons observé le même schéma qualitatif à la fois à l’intérieur et à l’extérieur du cerveau moyen que chez les jeunes adultes en bonne santé (Bunzeck et Duzel 2006). En particulier, dans le cerveau moyen, les réponses de ciblage étaient confinées au noyau rouge (Fig. 3H). Ainsi, il semble que la répartition de la SN / VTA dans les réponses au ciblage chez les personnes âgées en bonne santé reflète un changement quantitatif, en particulier chez les personnes âgées ayant des temps de réaction lents, mais pas un changement qualitatif dans la réponse du midbrain au ciblage. Dans une analyse post mortem récente de la densité neuronale du SN, des personnes âgées en bonne santé sans PD ont montré une perte neuronale dans le SN, corrélation corrélée avec des signes légers de la maladie de Parkinson, tels que la bradykinésie et un déséquilibre de la démarche (Ross et al. 2004). Il est possible que les temps de réaction ralentis traduisent une légère bradykinésie, qui est elle-même associée à un entraînement accru du SN / VTA dans le but de compenser. Il est important de noter qu'il reste à déterminer si une tâche nécessitant un «décompte mental» ou un «enregistrement mental» des cibles en l'absence d'une réponse motrice manifeste conduirait à une différence de ressources humaines pour le cerveau moyen aux cibles chez les jeunes et chez les adultes âgés.

L’hippocampe et l’amygdale des adultes âgés semblent conserver les propriétés de réponse observées chez les jeunes adultes en bonne santé (Étrange et Dolan 2001; Yamaguchi et al. 2004; Crottaz-Herbette et al. 2005). Comme chez les jeunes adultes (Bunzeck et Duzel 2006), l'hippocampe était moins sélectif que le SN / VTA car il répondait à la nouveauté (Fig. 3D,E) ainsi que la rareté (Fig. 3G). L’amygdale, en revanche, est la seule région à avoir réagi de manière significative à la valence émotionnelle négative (Fig. 3F). Des études antérieures chez les personnes âgées ont montré que de nouveaux visages craintifs, comparés à des visages neutres familiers, sont associés à une activation robuste de l'amygdale chez les adultes âgés en bonne santé (Wright et al. 2006). Les données actuelles étendent cette conclusion en montrant que chez les personnes âgées en bonne santé, l'activation de l'amygdale est également forte en stimuli familiers (visages et scènes) par rapport aux stimuli neutres habituels (visages et scènes).

Un certain nombre d'études antérieures ont étudié les changements liés au vieillissement dans le traitement de la nouveauté à l'aide de potentiels liés à un événement (ERP). Lorsqu'ils sont autorisés à accorder volontairement leur attention à de nouvelles images visuelles au cours de la visualisation à leur rythme, les adultes plus performants ne montrent aucun signe de diminution de la réponse P300 liée à la nouveauté (Daffner et al. 2006). En fait, leurs amplitudes P300 peuvent même être améliorées, suggérant éventuellement une orientation plus laborieuse vers de nouveaux stimuli chez les adultes plus âgés (Daffner et al. 2006). Cette notion est compatible avec les études sur les lésions suggérant que le cortex préfrontal latéral participe à la génération de la nouveauté P300 (Soltani et Knight 2000) et que les personnes âgées en bonne santé montrent souvent moins de latéralisation hémisphérique dans les tâches cognitives telles que le codage épisodique, ce qui peut indiquer des mécanismes compensatoires d'effort (Dolcos et al. 2002). Nos données sont compatibles avec un tel récit des études ERP du traitement de la nouveauté, car elles montrent une diminution de la réponse à la nouveauté mésolimbique chez les personnes âgées avec moins de SN / VTA et d’hippocampes intacts. Il est possible que les adultes plus âgés compensent la diminution des réponses à la nouveauté mésolimbique en s’orientant plus avant sur leurs nouveaux stimuli. Si cela est vrai et si la réponse à la nouveauté P300 chez les personnes âgées est liée à une orientation aussi laborieuse, on pourrait prédire que la nouveauté P300 chez ces sujets devrait augmenter en amplitude avec une diminution de la MTR dans le SN / VTA et l'hippocampe. Fait important, cela suppose que l'intégrité du cortex préfrontal au cours du vieillissement normal permette de compenser une baisse du fonctionnement mésolimbique. Cependant, cela pourrait ne pas être le cas s'il existe une corrélation entre la perte du fonctionnement et / ou de l'intégrité du cortex préfrontal et mésolimbique.

Une anomalie bien répétée dans le traitement de la nouveauté chez les personnes âgées en bonne santé est l’accoutumance à la répétition de la nouveauté P300 par répétition (Friedman et al. 1998; Daffner et al. 2006; Weisz et Czigler 2006). Nos données montrent que les réponses à la nouveauté mésolimbique sont réduites en soi en relation avec les changements structurels du SN / VTA et de l'hippocampe, mais nous n'avons pas étudié l'habituation, étant donné que les nouveaux mouvements inhabituels dans notre étude n'étaient pas répétés. Nos données sont donc neutres en ce qui concerne la possibilité qu’en plus d’être diminuées avec des MTR plus faibles en SN / VTA et en hippocampe, les réponses de nouveauté dans ces régions montrent également une habituation diminuée.

Outre le lobe temporal, une large gamme d’enregistrements électrophysiologiques, d’études sur des patients (Baudena et al. 1995; Daffner et al. 2000) et des études d'imagerie (Opitz et al. 1999; Clark et al. 2000) ont mis en évidence le rôle des cortex préfrontal et orbitofrontal (Rule et al. 2002) dans le traitement de la nouveauté (Yamaguchi et al. 2004). Tandis que les HR de la nouveauté, de la rareté et de la cible étaient différentes sur le plan anatomique dans notre volume d'imagerie limité, le rôle du cortex frontal dans le traitement de la nouveauté dépasse le cadre de cet article. Un volume complet d'acquisition est nécessaire pour évaluer la relation fonctionnelle entre les cortex préfrontal et orbitofrontal et les structures mésolimbiques au cours du traitement de la nouveauté.

En résumé, la structure des changements structurels et fonctionnels liés à l'âge observés ici dans le système mésolimbique fournit un support pour une boucle SN / VTA hippocampique du traitement de la nouveauté. Il reste maintenant à déterminer comment les changements structurels et fonctionnels dans cette boucle affectent les performances de la mémoire épisodique chez les personnes âgées. En outre, ces résultats impliquent que les adultes plus âgés avec des MTR bas SN / VTA et des réponses mésolimbiques diminuées à la nouveauté pourraient bénéficier de la substitution dopaminergique. La Lévodopa, précurseur de la dopamine (L-DOPA), est principalement absorbée et convertie par les neurones dopaminergiques. Elle peut ensuite être libérée de manière phasique dans la fente synaptique, alors que les agonistes de la dopamine exercent une activation plus tonique des récepteurs postsynaptiques de la dopamine. Ainsi, la L-DOPA est un médicament particulièrement intéressant pour améliorer la libération phasique de dopamine en réponse à la nouveauté. Il a déjà été démontré qu’il améliorait l’apprentissage du nouveau vocabulaire par des répétitions chez de jeunes adultes en bonne santé (Knecht et al. 2004; Breitenstein et al. 2006) et le traitement de la mémoire des mots (Newman et al. 1984) ainsi que la formation de la mémoire motrice chez les sujets âgés en bonne santé (Floel et al. 2005, 2006). Des études pharmacologiques sont nécessaires pour évaluer les avantages de la L-DOPA et des agonistes de la dopamine chez les personnes âgées présentant une faible MTR dans le SN / VTA.

Matériel complémentaire

Du matériel supplémentaire peut être trouvé à http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

Remerciements

Cette étude a été financée par des subventions de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinische Forschergruppe «Kognitive Kontrolle», TP1) et du BMBFT (CAI) de l'Université de Magdebourg. Nous remercions Michael Scholz pour son assistance dans la conception de l'IRMf et Ulrike Malecki et Ana Blanco pour leur aide dans l'acquisition de données. Conflit d'intérêts: Aucun déclaré.

Bibliographie

1. ↵
   1. Adcock RA,
   2. Thangavel A,
   3. Whitfield-Gabrieli S,
   4. Knutson B,
   5. Gabrieli JD

   . Apprentissage motivé par les récompenses: l'activation mésolimbique précède la formation de la mémoire. Neuron 2006; 50: 507-517.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
2. ↵
   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar