PLoS One. 2013; 8 (6): e66469.
Publié en ligne 2013 Jun 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0066469
Mauricio Rangel-Gomez,1,* Clayton Hickey,1 Thérèse van Amelsvoort,2 Pierre Bet,3 et Martijn Meeter1
Stefano L. Sensi, éditeur
Informations sur l'auteur ► Notes sur l'article ► Informations sur le droit d'auteur et la licence ►
Cet article a été cité par autres articles dans PMC.
Abstract
Malgré de nombreuses recherches, il reste à déterminer si la dopamine est directement impliquée dans la détection de la nouveauté ou joue un rôle dans l’orchestration de la réponse cognitive ultérieure. Cette ambiguïté découle en partie du recours à des conceptions expérimentales dans lesquelles la nouveauté est manipulée et l’activité dopaminergique observée par la suite. Ici, nous adoptons l’approche alternative: nous manipulons l’activité de la dopamine en utilisant l’apomorphine (agoniste D1 / D2) et mesurons l’évolution des indices neurologiques du traitement de la nouveauté. Au cours de séances séparées sur le médicament et sur le placebo, les participants ont effectué une tâche de von Restorff. L'apomorphine a accéléré et potentialisé N2, un composant lié à un événement (potentiel lié à un événement) induit par la nouveauté, censé indexer les premiers aspects de la détection de nouveauté, et a permis de mieux rappeler les nouveaux mots. L’apomorphine a également diminué l’amplitude de la nouveauté-P3a. Une augmentation de l'activation des récepteurs D1 / D2 semble donc potentialiser la sensibilité neurale à de nouveaux stimuli, ce qui permet de mieux coder ce contenu.
Introduction
La capacité à répondre avec précision et rapidité aux nouveaux stimuli repose sur une cascade de mécanismes neurologiques sous-jacents à la perception, à l'attention, à l'apprentissage et à la mémoire. . Bien que la nouveauté du stimulus ait fait l'objet de nombreuses études, il n'est toujours pas certain de savoir comment la détection de nouveauté se produit, quelles structures sont impliquées et quels systèmes de neurotransmetteurs interviennent.
Les marqueurs de potentiel événementiel (ERP) sont parfaitement adaptés pour comprendre les mécanismes neuromodulateurs du traitement de la nouveauté. Les nouveaux stimuli génèrent généralement deux composants ERP successivement: la nouveauté antérieure N2 (N2b dans Pritchard et ses collègues). division du N2) et du P3, associés à l’attention accordée au nouveau stimulus , . Le N2 semble généralement refléter le traitement impliqué dans la détection et la reconnaissance automatiques de nouveaux stimuli , , et le composant est fortement réduit après une seule répétition d'un nouveau stimulus . Il a été décomposé en trois sous-composants: le N2a, le N2b et le N2c . Celles-ci correspondent à la négativité de la mésappariement (N2a), au N2 antérieur ou à la nouveauté N2 (N2b) et au N2 postérieur (N2c; ). La négativité N2a / mismatch a une distribution maximale fronto-centrale et est supposée refléter une réponse neuronale automatique à une aberration auditive , , alors que N2b précède généralement le composant P3a et est généralement sollicité dans la tâche visuelle bizarre , . Ce dernier composant est considéré comme semi-automatique, en ce sens qu'il est provoqué par des stimuli impairs, quelle que soit la pertinence de la tâche. , . Le N2c, qui précède généralement le composant P3b, est associé aux tâches de classification. .
Le composant P3 a également été divisé en deux sous-composants: le P3a fronto-central (ou nouveauté P3) et le P3b centro-pariétal. Le P3a a été associé à l'évaluation de nouveaux stimuli pour une action comportementale ultérieure et est supposé être un marqueur d'un mécanisme de commutation de l'attention consciente. et éventuellement un indice de distraction . Le P3b est plutôt conçu pour indexer les processus liés à la reconnaissance du sens et de la signification du stimulus , . En conséquence, le P3b est amélioré pour les stimuli liés à des décisions ou des réponses ultérieures. .
Plusieurs études pharmacologiques ont utilisé le N2 et le P3 pour explorer les bases moléculaires de la détection de nouveauté, principalement avec des médicaments qui affectent un large éventail de neurotransmetteurs. Soltani et Knight , dans une revue de littérature exhaustive, suggèrent que l’amplitude du P3 provoqué par des réactions étranges dépend du fonctionnement de plusieurs monoamines, en particulier de la dopamine et de la noradrénaline. En accord avec cela, Gabbay et ses collègues ont découvert que la d-amphétamine, un agoniste non sélectif de la dopamine et de la noradrénaline, altère la réactivité de P3a, N100 et de la réorientation de la négativité (RON) à de nouveaux stimuli. Les participants ayant une préférence pour la d-amphétamine ont présenté une amplitude plus grande de P3a, une amplitude réduite de N100 et un RON d'amplitude réduite après la d-amphétamine, par rapport aux participants n'ayant aucune préférence pour le médicament.
Des interventions pharmacologiques plus spécifiques ont été utilisées dans la recherche sur des animaux ou dans des études dans lesquelles des patients sont testés dans des conditions de traitement médicamenteux ou non. Dans la schizophrénie, qui est associée à des dysfonctionnements du système dopaminergique, la négativité de la discordance (MMN) est réduite lorsque les patients reçoivent un traitement neuroleptique bloquant les voies dopaminergiques. . Dans une étude portant sur des patients atteints de la maladie de Parkinson (PD), l'administration de L-Dopa ou d'agonistes dopaminergiques n'a pas modifié les préférences en matière de nouveauté, comme le prouve une tâche à trois bras de bandit. Cependant, cette constatation est difficile à interpréter en raison de la comorbidité dans l'échantillon, qui comprenait des patients présentant des comportements compulsifs impulsifs .
D'autres études ont utilisé une approche corrélationnelle, dans laquelle l'activation dans certaines régions et les polymorphismes du gène des neurotransmetteurs ont été associés à des index de traitement de la nouveauté. Les données d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) montrent une activité induite par la nouveauté dans les zones mésolimbiques riches en dopamine comme la substantia nigra et la région tegmentale ventrale . Des polymorphismes de gènes liés à la disponibilité de la dopamine (COMT) et à la densité des récepteurs D2 (ANKK1) se sont avérés moduler le traitement de la nouveauté, de sorte qu'une amplitude plus élevée de P3a est liée au solde de ces deux variables . Les gènes codant pour les transporteurs dopaminergiques (DAT1) ont également été impliqués dans la détection de la nouveauté de la tâche . Ces études suggèrent qu'une disponibilité dopaminergique plus élevée améliore la détection et le traitement ultérieur de nouveaux stimuli. De plus, l'amplitude de P3a est réduite lorsque les niveaux de dopamine sont bas, comme le montrent des études menées auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson. , .
Cependant, dans une revue récente, Kenemans et Kähkönen suggèrent que l'effet de la manipulation de la dopamine sur les composants liés à la nouveauté, tels que le MMN et le P3, est faible et que l'effet principal de la dopamine concerne plutôt le traitement sous-cortical lié à la surveillance des conflits. Ces auteurs suggèrent également que l'effet de la dopamine est dépendant du récepteur et que l'agonisme des récepteurs D1 / D2 est impliqué dans la rapidité des processus perceptuels.
Bien que les preuves discutées ci-dessus suggèrent une fonction de la dopamine dans le traitement des nouveautés, la nature précise de ce rôle reste incertaine. Il se peut que la dopamine agisse pour créer des neurones Un niveau de sensibilité élevée à de nouveaux stimuli, jouant ainsi un rôle essentiel dans la détection de nouveauté . En variante, l’activité induite par la nouveauté dans les zones cérébrales dopaminergiques peut refléter une réaction à de nouveaux stimuli, en indexant la réponse cognitive à des événements environnementaux susceptibles d'avoir une incidence sur le comportement .
Dans la présente étude, nous avons manipulé le système dopaminergique en administrant l’apomorphine, agoniste de D1 / D2, et avons mesuré les composants ERP liés à la nouveauté. Cette approche permet de démêler le rôle de la dopamine dans le traitement des nouveautés , . Les participants ont terminé deux sessions expérimentales, une après l'administration de l'apomorphine et l'autre après l'administration d'un placebo salin. Afin de déterminer l’implication des récepteurs D1 / D2 dans le traitement des nouveautés, nous avons demandé aux participants de réaliser une tâche de von Restorff lors de chaque session tout en enregistrant l’électroencéphalogramme. Dans cette tâche, les participants étudient une liste de mots, dont certains se distinguent par leur police et leur couleur uniques. Ceux-ci sont ensuite mieux rappelés en raison de leur nouveauté relative .
Les études ERP existantes sur le traitement de la nouveauté ont eu tendance à utiliser des paradigmes «bizarres» plutôt que la tâche de von Restorff. Dans la tâche bizarre standard, la réponse physiologique à des stimuli non standard peu fréquents est évaluée. Cette tâche exige que les participants répondent à une cible spécifique qui est présentée dans une séquence de stimuli qui contient également de nouveaux stimuli peu fréquents et sans rapport avec la tâche. Nous avons utilisé la tâche de von Restorff, moins courante, pour deux raisons. Premièrement, il fournit un indice comportemental du traitement de la nouveauté, à savoir les taux de rappel des nouveaux stimuli. Deuxièmement, les changements de rappel induits par la nouveauté constituent une mesure de l'impact de la nouveauté sur la mémoire et l'apprentissage. Comme indiqué ci-dessus, l'étude actuelle était motivée par l'idée que la dopamine peut avoir un impact sur l'apprentissage grâce à son rôle dans la détection de la nouveauté, et notre intérêt fondamental est de savoir comment la nouveauté affecte l'apprentissage et la mémoire. Nous avons donc choisi d'employer une tâche qui permet de mettre en perspective l'impact de la nouveauté sur ces processus cognitifs ultérieurs (voir aussi , .).
Si l'activation des récepteurs dopamine D1 / D2 augmente la sensibilité du cerveau à la nouveauté, nous nous attendions à ce que la stimulation des récepteurs de la dopamine provoquée par l'apomorphine crée une nouveauté plus grande, N2, pour les nouveaux mots de police. Si la dopamine est plutôt impliquée dans la réaction cognitive ultérieure, cela devrait être reflété dans des composants ultérieurs tels que le P3a, mais le N2 ne devrait pas être affecté.
Résultats
Données comportementales
Figure 1 présente la précision des rappels en fonction de la nouveauté de la police (nouvelle / standard) et de l’état du médicament (apomorphine / placebo). La précision moyenne entre les conditions d'utilisation du médicament pour les mots nouveaux était de 30.2% et pour les mots standard 27.3%. L'analyse statistique a pris la forme d'une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA RM) avec des facteurs de nouveauté et d'état du médicament. Cela n'a révélé aucun effet principal de l'état du médicament (F1,25 = 2.27, p = 0.143), pas d'effet principal de nouveauté (F1,25 = 2.02, P = 0.174), mais, surtout, une interaction entre les facteurs (F1,25 = 4.32, p = 0.048). Les contrastes de suivi ont montré que les performances des mots de police nouveaux étaient meilleures que celles des mots de police standard dans l'état d'apomorphine (t25 = 2.61, p = 0.015), mais qu'il n'y avait pas de différence de rappel entre la nouvelle police et les mots standard dans la condition placebo (t25 = 0.12, P = 0.913). Notez que les valeurs statistiques de ces contrastes planifiés reflètent des valeurs brutes non corrigées.
Données ERP
En tant que police standard, les mots n’entraînaient pas un N2 clair (voir le panneau de droite). la figure 2), nous avons identifié le composant N2 en fonction de la réponse à de nouveaux stimuli de police (voir le panneau de gauche du la figure 2). Conforme à la littérature existante , N2 était maximal aux sites d’électrodes fronto-centraux correspondant approximativement à Fz et FCz dans la convention de dénomination des électrodes 10 – 10. Les parcelles présentées dans Figure 2 reflètent les potentiels enregistrés sur les électrodes médianes approximativement équivalents aux électrodes Fz et Cz du système d'électrodes 10 – 10.
Comme illustré dans le panneau en haut à gauche de Figure 2, le N2 observé dans l’état d’apomorphine était à la fois plus précoce et plus important lorsqu’il était déclenché par de nouveaux mots de police. N2 chevauche un composant positif simultané, le P2, qui culmine lui-même autour de ms 180. Cependant, la distribution topographique et les différences de latence observées entre les conditions du médicament et celles du placebo indiquent une modulation spécifique du N2.
Nous avons commencé l’analyse statistique en testant la fiabilité du décalage de latence N2. Ceci a été réalisé grâce à l’utilisation d’une procédure d’amorçage jackknifed dans laquelle la latence de début de N2 a été définie comme le moment où cette composante a atteint 50% de son amplitude maximale .) Cette analyse a démontré que l’apparition de N2 était plus précoce dans la condition d’apomorphine (166 ms) que dans la condition placebo (176 ms; t25 = 2.19, p = 0.041).
Compte tenu de ce schéma, notre analyse de l'amplitude de N2 est basée sur différents intervalles de latence pour les conditions de l'apomorphine et du placebo. Pour chaque condition, nous avons calculé l’amplitude moyenne observée sur un intervalle 20 en centré sur le pic du N2. . Ainsi, le N2 pour la condition d'apomorphine a été défini comme étant l'amplitude moyenne entre 156 et 176 ms et pour la condition placebo entre 166 et 186 ms. Les résultats ont montré un N2 sensiblement plus grand en réponse à de nouveaux stimuli de polices dans l’apomorphine par rapport au placebo (t25 = 2.88, p = 0.008). Voir Tableau 1.
Nous n'avons observé aucune différence d'amplitude induite par le médicament du P3a (250 – 350 ms. Post-stimulus). En revanche, le mot P3b suscité par les nouveaux mots de police apparaît plus petit dans l’état de l’apomorphine (panneau en haut à gauche du fichier). Figure 2). L'amplitude maximale de P3b a été observée aux sites d'électrodes postérieures et l'analyse statistique a donc été basée sur le potentiel moyen observé à partir du post-stimulus 350 – 450 ms au niveau d'une électrode située sur une position correspondant au marqueur Cz dans le montage 10 – 10. Cette analyse a révélé une diminution fiable de l’amplitude de P3b induite par les nouveaux mots de police dans l’état apomorphine par rapport à l’état placebo (t25 = 2.37, p = 0.026).
a lieu
Nous avons étudié le rôle de l'activation des récepteurs D1 / D2 de la dopamine dans le traitement de nouveaux stimuli. Suite à l’administration de l’apomorphine agoniste D1 / D2, nous avons demandé aux participants de réaliser une tâche de mémoire impliquant la présentation de stimuli de mots nouveaux. L'EEG a été enregistré pendant que les participants remplissaient la tâche et nous avons isolé les composants antérieurs N2 et P3a ERP induits par la nouveauté.
Étant donné que le N2 antérieur a été associé à la détection de la nouveauté du stimulus , et est censé indexer l'action d'un réseau de détection de nouveauté situé en grande partie dans le cortex frontal , , il peut servir d’indice de détection de nouveauté dans le cadre d’une intervention pharmacologique ayant une incidence sur le système dopaminergique. Les travaux existants suggèrent que la dopamine est impliquée dans la détection de la nouveauté , et plus particulièrement avec la vitesse des processus perceptuels . Si l'activation des récepteurs D1 / D2 joue un rôle essentiel dans la détection de la nouveauté, nous nous attendions à ce que l'apomorphine ait un impact marqué sur le N2 antérieur. En accord avec cela, ce composant était sûrement plus gros et plus tôt dans l’état d’apomorphine.
Fait important, l’impact de l’apomorphine sur le N2 antérieur identifié dans notre étude contraste avec les effets de l’apomorphine observés dans des travaux antérieurs. Par exemple, dans Ruzicka et al. l'administration d'apomorphine à des patients atteints de la maladie de Parkinson a fait que les N2 et P3 induits par les stimuli cibles auditifs étaient plus petits et plus tardifs que ceux induits dans des conditions hors médicament. Ruzicka et coll. a conclu que l'apomorphine ralentit les processus cognitifs sous-jacents à la discrimination et à la catégorisation (voir aussi , , ), comme cela est observé après l'administration de lévodopa chez les patients parkinsoniens (par exemple [41)]. Dans ce contexte, l'accélération et l'amplification du N2 apparentes dans nos résultats sont frappantes: l'apomorphine semble avoir un effet spécifiquement sur le N2 induit par la nouveauté qui est directement opposé au ralentissement général observé dans les composants N2 et P3 dans les études précédentes.
Conformément à ces travaux antérieurs démontrant un effet généralement perturbateur de l'apomorphine, nous avons constaté une large réduction de l'amplitude P3 - en particulier dans le P3b - lorsque les participants étaient sous l'influence du médicament (voir Figure 2). Ces résultats sont en contradiction avec les preuves génétiques antérieures, qui relient une activité dopaminergique accrue à une amplitude accrue de P3a. . À première vue, cela pourrait suggérer un impact négatif du médicament sur les mécanismes attentifs et mnémoniques répertoriés par le P3. Cependant, conformément aux autres résultats de la littérature , nos résultats ne montrent aucune relation entre la variabilité de P3 induite par la catécholomine et les performances comportementales. L’apomorphine avait en fait un effet fiable avantageux impact dans le souvenir de nouveaux mots de police.
Ce modèle nous suggère que la variation du rappel des mots de nouvelle police - l'effet von Restoff - se reflète dans le N2 antérieur, et non dans le P3, et reflète donc un changement dans la sensibilité neurale à la nouveauté plutôt que dans les processus cognitifs ultérieurs. Ceci est cohérent avec un ensemble de résultats de notre laboratoire montrant une dissociation entre l'amplitude P3 et la probabilité qu'un mot de nouvelle police soit rappelé . L’absence apparente de tout effet médicamenteux sur le P3a pourrait aussi refléter l’effet combiné de deux influences médicamenteuses concomitantes: d’une part, l’apomorphine pourrait augmenter l’amplitude de P3a en augmentant la sensibilité à la nouveauté (comme le suggèrent les résultats actuels de N2), D'autre part, l'apomorphine peut réduire l'amplitude de P3a en raison de son impact négatif plus large sur l'amplitude des composants ERP.
Comme indiqué ci-dessus, les travaux existants suggèrent que l'apomorphine a généralement un impact perturbateur sur la cognition, mais nos résultats démontrent clairement qu'elle facilite les mécanismes de détection de nouveauté indexés par le N2 antérieur. Cela correspond aux idées de Redgrave et Gurney , qui soutiennent que de nouveaux stimuli inattendus provoquent une libération rapide et automatique de dopamine. Le rôle de cette libération serait de sensibiliser d'autres zones du cerveau à l'apparition d'une nouvelle configuration environnementale et de faciliter l'apprentissage à la fois de ces stimuli et des réponses qui peuvent avoir causé leur apparition. La nouveauté devient ainsi la clé de la plasticité comportementale - ouvrant la voie, grâce à la dopamine, à l'apprentissage.
Comme en témoigne Figure 2, la composante N2 observée dans cette étude chevauche la composante P2 de l’ERP, et nos résultats peuvent donc refléter une combinaison d’effets sur ces deux composantes. N2 et P2 apparaissent tous deux à peu près dans le même intervalle de latence et sont difficiles à distinguer (autrement que par la polarité) car ils sont largement sensibles aux mêmes manipulations expérimentales et ont sensiblement la même topographie. Ils semblent refléter une activité dans des générateurs physiquement proches, sinon dans les mêmes structures cérébrales (comme cela serait possible si la différence de polarité était due au repliement cortical).
Cependant, il est très peu probable que les variations du P2 puissent uniquement expliquer nos résultats. Premièrement, l’apomorphine n’influence pas l’amplitude de P2 induite par les polices standard, ce qui concorde avec les résultats existants suggérant que le P2 est susceptible de présenter une pertinence pour la tâche plutôt que de la nouveauté. . Deuxièmement, il est peu probable que le décalage de latence N2 observé puisse être créé par une modification du P2. Le N2 est un composant de fréquence relativement haute dans cet ensemble de données, alors que le P2 est de fréquence inférieure (et vient se résumer à P3a). La variation de ce complexe de polarité positive basse fréquence ne devrait pas créer de décalage dans le pic N2 de fréquence supérieure.
Nous proposons que les résultats actuels reflètent la variation du N2 antérieur, mais une autre interprétation pourrait être que notre manipulation expérimentale a un impact sur la négativité de la mésappariement. , . Cependant, des études antérieures suggèrent que la dopamine n’a aucune influence sur la génération ou la modulation du MMN. . De plus, les générateurs du MMN visuel semblent être situés dans le cortex postérieur, avec un maximum sur les zones occipitales. plutôt que sur les sites antérieurs évidents dans nos résultats.
Nous concluons donc que l’apomorphine a un impact sur le traitement de la nouveauté, tel qu’indiqué dans le N2 antérieur. On pense généralement que l'apomorphine a un impact agonistique sur les récepteurs D1 / D2, ce qui cadre avec l'idée qu'une activité accrue dans le système dopaminergique peut être associée à une sensibilité accrue à de nouveaux stimuli. Cependant, deux mises en garde doivent être attachées à cette idée. Premièrement, on ignore si l’apomorphine à faible dose agit comme un agoniste ou plutôt comme un antagoniste efficace par son impact sur les autorécepteurs. , . Cet effet antagoniste potentiel a été suggéré comme explication des effets cognitifs néfastes chez les patients parkinsoniens. , , mais doit encore être démontré de façon concluante. Dans notre étude, l’apomorphine n’a eu aucun effet sur la mémoire de base, mais a amélioré sélectivement la mémoire pour de nouveaux stimuli. L'idée qu'un antagoniste de la dopamine créerait ce schéma est difficile à concilier avec un quelconque compte rendu théorique actuel. En revanche, si cette apomorphine a agi en tant qu'agoniste, cette amélioration comportementale est tout à fait compatible avec l'idée selon laquelle la dopamine est impliquée dans la détection des nouveautés.
Deuxièmement, notre interprétation repose sur l’idée que la manipulation expérimentale centrale est la nouveauté du stimulus. Les nouveaux mots de police différaient également des mots de police standard par les caractéristiques physiques de couleur, de taille et de type de police, qui pourraient théoriquement également jouer un rôle dans la génération des réponses analysées ici. Cependant, il est peu probable que ces caractéristiques physiques provoquent des réponses telles que N2 et P3a, ce qui a été contrôlé dans le cas de la taille dans une expérience de contrôle. De plus, la variation de ces types de stimulus ne montre aucune corrélation avec les changements d'activité des noyaux du cerveau moyen riches en dopamine .
En conclusion, nos résultats montrent que l’administration de l’apomorphine agoniste D1 / D2 a permis une meilleure détection des stimuli avec une couleur, une police et une taille nouvelles, comme en témoigne l’apparition plus précoce et l’amplitude accrue du composant N2 antérieur de l’ERP. À notre connaissance, il s'agit de la première étude à montrer que l'activation des récepteurs D1 / D2 augmente sélectivement la sensibilité du cerveau à la nouveauté. Le rôle de cette sensibilité accrue pourrait être de faciliter l'apprentissage de nouvelles configurations de stimulus et des réponses qui leur sont associées. En conséquence, nous avons constaté que les nouveaux objets étaient mieux rappelés après l’activation du récepteur D1 / D2.
Procédure expérimentale
Participants
Vingt-six volontaires en bonne santé, ayant une vision normale ou une vision normale corrigée, ont été recrutés parmi la population étudiante de l'Université VU d'Amsterdam. Aucun des participants n'a signalé de pathologie neurologique ou psychiatrique connue. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé écrit et ont reçu € 150 pour leur participation à l'étude, ainsi qu'une compensation pour les frais de voyage. Le groupe de participants était composé de femmes 17 et de 9, âgés de 18 à 32 (moyenne, 22 an; sd, 3.9 yr). Vingt-trois des participants étaient droitiers. L'étude a été réalisée en accord avec la déclaration d'Helsinki et approuvée par le comité d'éthique de l'Université libre d'Amsterdam.
Intervention Pharmacologique
Les participants ont été testés une fois après l'administration sous-cutanée d'apomorphine et une fois après le placebo, à double insu. Les deux sessions de test étaient programmées à une semaine d'intervalle afin de réduire les effets de report et l'ordre des sessions était équilibré entre les participants.
Au cours de la session d’apomorphine, le médicament a été administré par un chercheur certifié selon un rapport de 0.005 mg / kg. L’apomorphine a été obtenue auprès de Brittannia Pharmaceuticals Ltd. (nom commercial Apo-Go). Au cours de la séance avec placebo, une solution saline a été administrée de la même manière et avec le même volume. Des doses d’apomorphine et de solution saline ont été livrées au chercheur dans des aiguilles d’injection impossibles à distinguer, le codage étant conservé par la pharmacie.
Trente minutes avant l’administration de l’apomorphine ou du placebo, les patients qui prennent 40 à une dose orale de dompéridone, un antagoniste de D2, ont un impact sélectif sur le système nerveux périphérique (voir aussi ). La dompéridone a été obtenue sous forme de comprimés oraux de 10 mg de Johnson & Johnson (nom commercial Motilium) et a été administrée pour contrer les effets secondaires connus des agonistes D2, qui comprennent la nausée et la somnolence. . Néanmoins, les participants à 11 ont signalé des nausées et une somnolence après l'administration d'apomorphine. Compatibles avec les travaux existants utilisant cette combinaison de médicaments , , ces effets secondaires ont été de courte durée et n’ont généralement pas dépassé les minutes 15. Les participants ont indiqué qu’ils étaient prêts à faire preuve de vigilance et qu’ils étaient prêts à accomplir leurs tâches après cet intervalle.
Procédure et stimuli
Figure 3 montre une représentation schématique de la session de test. Comme l'apomorphine a un temps de montée minute 40 à 50, le test a donc commencé quarante minutes après l'injection. , . Nous avons utilisé une tâche d'apprentissage verbal de von Restorff modifiée dans laquelle les mots présentés en caractères standard et les mots présentés en caractères nouveaux sont étudiés puis rappelés. Les mots de police originaux sont généralement mieux mémorisés que les mots de police standard . Une représentation schématique de la tâche est montrée dans Figure 3. Elle comprenait une phase d'étude, une phase de rappel anticipé et une phase de reconnaissance finale, mais les performances au cours de la phase de reconnaissance finale étaient plafonnées et seuls les résultats de la phase de rappel anticipé sont décrits ci-dessous.
Au cours de la phase d'étude, les participants ont reçu une liste de noms concrets 80 en anglais, avec une longueur de mot variant entre les caractères 5 et 10. Deux listes distinctes ont été utilisées, une pour chaque session d’essai, leur ordre étant équilibré entre les sujets. Les mots étaient ceux employés par Van Overschelde et ses collègues , complété avec l'aide d'un dictionnaire.
Les mots de chaque liste ont été présentés dans une police standard (Courier New, 60) ou une nouvelle police (20). Les nouveaux mots de police avaient une couleur variable (une des dix couleurs possibles, chaque couleur étant répétée deux fois dans la liste), une police de caractère variable (unique pour chaque nouveau mot dans une liste) et une taille plus grande.
Chaque liste a été affichée deux fois lors de chaque session de test, sans modification de l'ordre, de la police ou de la couleur, et les participants ont pris une courte pause après la première présentation. Les mots ont été présentés au centre d'un écran gris (taille 21 ") situé à l'avant du sujet, 80 cm, de sorte que les mots standard (taille de police 17) sous-tendent l'angle visuel de 2.5 à 5, en fonction de la longueur du mot, et de la nouveauté. mots (taille de la police 30) 5.7 à 9.6 degrés d'angle visuel.
Chaque essai commençait par la présentation d'un croisement de fixation pour un intervalle aléatoire de 400 à 500 ms (distribution uniforme). Un mot a ensuite été présenté au milieu de l’écran et est resté visible pendant 3500 ms.
Au cours de la phase d’étude, les participants devaient apprendre les mots. Au cours de la phase de rappel, les participants ont reçu des indications pour 40 des mots précédemment appris (les nouveaux mots 20 et un 20 aléatoire des mots standard - tous les mots standard n’ont pas été spécifiés pour réduire la durée de la tâche). Les indices consistaient en les deux premières lettres de chaque mot, présentées une par une dans un ordre aléatoire, et les participants complétaient le mot étudié en tapant les lettres restantes. Chacun des mots étudiés avait une combinaison unique de deux premières lettres.
En plus des stimuli visuels visuels, un stimulus auditif a été présenté au cours de la phase d’étude après l’apparition visuelle de chaque mot après un intervalle. L'intervalle entre l'apparition visuelle et auditive a été choisi de manière aléatoire à partir d'une distribution uniforme de 817 à 1797 ms. Les sons étaient de deux types; soit un bip standard (2.2 KHz, 300 ms), présenté sous 58 lors des essais 80, soit un clip sonore unique aux essais (300 ms), présenté sous 22 lors des essais 80. Il n'y avait pas de relation entre les stimuli auditifs et les mots visuels, et les participants avaient pour instruction d'ignorer les sons. Les stimuli auditifs ont été inclus dans la conception expérimentale pour fournir une mesure indépendante du traitement de la nouveauté, mais, conformément aux résultats ultérieurs de notre laboratoire, il n’existait aucune preuve dans les données d’un traitement différentiel de tonalités standard et de clips sonores uniques. non discuté plus loin.
Enregistrements EEG et analyse des données
L'EEG a été enregistré à partir des emplacements du cuir chevelu 128 à l'aide du système BioSemi Active2 (BioSemi, Amsterdam, Pays-Bas). Les électrodes ont été placées selon le montage radial ABC BioSemi. L'électro-oculogramme vertical (EOG) a également été enregistré à partir d'électrodes 2 placées en 1 cm. latéralement à la périphérie externe de chaque œil, l'EOG horizontal a été enregistré à partir d'électrodes 2 placées au-dessus et au-dessous de l'œil droit, et les signaux de référence ont été enregistrés à partir d'électrodes placées sur les mastoïdes droit et gauche. Le taux d'échantillonnage était 512 Hz. Le Biosemi est un amplificateur à jambe droite avec entraînement, plutôt qu'un amplificateur EEG différentiel traditionnel, et n'utilise donc pas d'électrodes de masse.
L'analyse a été réalisée avec EEGlab et des scripts Matlab personnalisés. Les données EEG ont été référencées à la moyenne du signal des deux électrodes mastoïdiennes, rééchantillonnées à 500 Hz, filtrées numériquement (0.05 – 40 hz; noyau le moins carré à impulsions finies avec transition 6 db de 0.01 hz. Pour filtre passe-bas et 6 db transition de 2 hz. pour le filtre passe-haut) et basé sur l’intervalle 100 ms précédant le début du stimulus.
L'analyse des composants indépendants a été calculée à partir de données chronologiques regroupées selon les conditions. , . Les composants représentant les artefacts de clignement ont été manuellement identifiés et supprimés des données, et des essais montrant des artefacts musculaires importants ont également été identifiés et rejetés des analyses ultérieures (le seuil de rejet a été défini sur 100 / −100 µV). Cela a abouti au rejet d'environ 5% des données par sujet, et les analyses ultérieures sont basées sur une moyenne par sujet de: a) nouveaux essais avec 37 dans l'état du médicament, b.) De nouveaux essais avec 38 sous placebo, c.) Essais standard 112 dans l’état du médicament et d.) Essais standard 116 dans l’état placebo.
Déclaration de financement
MM est financièrement soutenu par la subvention VIDI 452-09-007 de NWO. CH est soutenu financièrement par la subvention VENI 016-125-283 de NWO. Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publication ou la préparation du manuscrit.
Bibliographie
;
