COMMENTAIRES: Première étude montrant que la consommation de drogues entraîne une diminution des récepteurs de la dopamine (D2). Important car les toxicomanes ont peu de récepteurs, ce qui peut contribuer à la toxicomanie. Il montre également que les récepteurs peuvent rebondir, mais que le taux est très variable et qu’il n’est pas lié aux récepteurs D2 de base.
Abus de cocaïne et niveaux de récepteurs: l'imagerie par PET confirme le lien
14 Jul 2006
À l'aide de la tomographie par émission de positrons (TEP), les chercheurs ont établi un lien étroit entre un trait particulier de la chimie du cerveau et la tendance d'un individu à abuser de la cocaïne et éventuellement à devenir dépendant, suggérant des options de traitement potentielles.
La recherche, chez l'animal, montre une corrélation significative entre le nombre de récepteurs dans une partie du cerveau du neurotransmetteur dopamine - mesuré avant le début de la consommation de cocaïne - et la vitesse à laquelle l'animal s'auto-administrera plus tard le médicament. La recherche a été menée sur des singes rhésus, qui sont considérés comme un excellent modèle d'usagers humains de drogues.
Les chercheurs ont en général constaté que plus le nombre initial de récepteurs de la dopamine était faible, plus le taux de consommation de cocaïne était élevé. La recherche a été dirigée par Michael A. Nader, Ph.D., professeur de physiologie et de pharmacologie à la faculté de médecine de Wake Forest University.
On savait déjà que les consommateurs de cocaïne avaient des taux inférieurs d'un récepteur de la dopamine particulier appelé D2, chez l'homme et l'animal, par rapport aux non-utilisateurs. Mais on ne savait pas s'il s'agissait d'un trait préexistant qui prédisposait les individus à l'abus de cocaïne ou résultait d'une consommation de cocaïne.
"Les résultats actuels chez les singes suggèrent que les deux facteurs sont vraisemblablement vrais",
Nader et ses collègues écrivent dans une étude publiée en ligne cette semaine dans la revue Nature Neuroscience. «Les résultats actuels suggèrent également que les personnes les plus vulnérables sont encore plus susceptibles de continuer à consommer de la cocaïne en raison des réductions induites par la cocaïne des niveaux de récepteurs D2.»
Il s'agissait de la première étude à mesurer les taux de D2 de base chez des animaux qui n'avaient jamais consommé de cocaïne et à comparer ces taux aux modifications des récepteurs D2 après que les animaux eurent commencé à les utiliser. Ce type de comparaison n’est pas possible avec des sujets humains, et dans des recherches antérieures sur le singe, la chimie du cerveau des animaux exposés à la cocaïne a été comparée uniquement à des «témoins» sans utilisation.
La recherche a également montré que commencer à utiliser la cocaïne a entraîné une baisse significative des taux de D2 et le maintien de son utilisation a permis de maintenir les taux de D2 bien en dessous de la valeur de référence.
«Dans l'ensemble, ces résultats fournissent des preuves sans équivoque du rôle des récepteurs [dopaminergiques] D2 dans l'abus de cocaïne et suggèrent que les traitements visant à augmenter les niveaux de récepteurs D2 peuvent être prometteurs pour atténuer l'ajout de drogue», écrivent les chercheurs.
L'étude a suggéré que l'augmentation des récepteurs D2 pourrait se faire «pharmacologiquement» ou en améliorant les facteurs environnementaux, comme la réduction du stress. Mais, note l'étude, «à l'heure actuelle, il n'existe pas de thérapies cliniquement efficaces pour la dépendance à la cocaïne, et une compréhension des médiateurs biologiques et environnementaux de la vulnérabilité à l'abus de cocaïne reste difficile à comprendre.
La dopamine, comme d'autres neurotransmetteurs, se déplace entre les cellules nerveuses du cerveau pour transmettre certains «messages». Il est libéré par une cellule nerveuse et absorbé par les récepteurs de la cellule nerveuse suivante, dont certains sont D2. La dopamine non utilisée est collectée dans des «transporteurs» qui la renvoient à la cellule d'envoi.
La cocaïne fonctionne en entrant dans le transporteur, bloquant le «recaptage» de la dopamine et en laissant davantage dans l'espace entre les cellules. On pense que cette surcharge de dopamine donne à l'utilisateur la cocaïne «high».
Mais cette surcharge de dopamine submerge également les récepteurs D2 sur les cellules réceptrices, et ces cellules finissent par réagir en réduisant le nombre de récepteurs D2. Les chercheurs en toxicomanie émettent l'hypothèse que c'est ce changement qui crée une envie de cocaïne: une fois que le niveau du récepteur baisse, il faut plus de dopamine pour que l'utilisateur se sente même «normal».
Comme la consommation de cocaïne, le stress peut également augmenter les niveaux de dopamine et apparemment entraîner une réduction des récepteurs D2. Des recherches antérieures de l'équipe de Nader à Wake Forest ont montré un lien entre le stress et une tendance à abuser de la cocaïne.
L'étude actuelle a également observé des différences dans le temps nécessaire pour que les récepteurs D2 reviennent à la normale une fois que la consommation de cocaïne a pris fin. Les singes qui ne l'utilisaient que pendant une semaine n'avaient qu'une réduction de 15 des récepteurs D2 et s'étaient complètement rétablis en trois semaines.
Mais les singes qui ont utilisé pendant un an en moyenne une réduction de 21 en pourcentage des récepteurs D2. Trois de ces singes ont récupéré en trois mois, mais deux de ces singes n'étaient toujours pas revenus à leurs niveaux de base de D2 après un an d'abstinence.
Le manque de récupération n'était pas lié aux niveaux initiaux de D2 de référence. L'étude suggère que «d'autres facteurs, impliquant peut-être d'autres systèmes de neurotransmetteurs, interviennent dans la récupération de la fonction du récepteur D2».
ETUDE: Imagerie TEP des récepteurs D2 de la dopamine au cours d’une auto-administration chronique de cocaïne chez le singe.
Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL,
Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH.
Nat Neurosci. 2006 Aug; 9 (8): 1050-6. Epub 2006 Jul 9.
Département de physiologie et de pharmacologie, faculté de médecine de la Wake Forest University.
Center Boulevard, Winston-Salem, Caroline du Nord 27157, États-Unis. [email protected]
La neurotransmission de la dopamine est associée à une forte susceptibilité à l'abus de cocaïne. La tomographie à émission de positons a été utilisée chez les macaques 12 rhésus pour déterminer si la disponibilité des récepteurs D2 de la dopamine était associée au taux de renforcement de la cocaïne et pour étudier les modifications de la fonction dopaminergique cérébrale lors du maintien de la cocaïne et de son abstinence. La disponibilité initiale des récepteurs D2 était corrélée négativement aux taux d’auto-administration de cocaïne. La disponibilité du récepteur D2 a diminué de 15-20% au cours de la semaine précédant l'administration de l'auto-administration par 1 et est restée réduite d'environ 20% pendant l'année d'exposition à 1. Des réductions à long terme de la disponibilité des récepteurs D2 ont été observées, avec des diminutions persistantes jusqu'à l'année 1 d'abstinence chez certains singes. Ces données fournissent des preuves d'une prédisposition à l'auto-administration de cocaïne sur la base de la disponibilité des récepteurs D2 et démontrent que le système de dopamine du cerveau réagit rapidement après l'exposition à la cocaïne. Des différences individuelles dans le taux de récupération de la fonction du récepteur D2 pendant l’abstinence ont été notées.
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