Commentaires: Nora Volkow est la responsable de NIDA. Cela couvre le rôle des récepteurs de la dopamine (D2) et la désensibilisation dans l’addiction.
Volkow a peut-être découvert une réponse à une énigme liée à la dépendance
Nouvelles psychiatriques June 4, 2004
Volume Numéro 39 11 Page 32
Jim Rosack
Les troubles addictifs peuvent être un «changement de mesure de saillance» dans lequel les stimuli normaux ne sont plus reconnus comme saillants, mais les effets de l'abus de drogues sur le système dopaminergique du cerveau sont très saillants, estime le directeur du NIDA.
Nora Volkow, MD, a étudié la réponse du cerveau humain aux substances addictives pendant près de 25 ans. Aujourd'hui, après toutes ces années d'observation et de recherche cliniques, elle utilise sa position de directrice du National Institute on Drug Abuse (NIDA) pour trouver la réponse à une question fondamentale: pourquoi le cerveau humain devient-il accro?
En effet, après un quart de siècle de réflexion sur cette question d'une simplicité trompeuse, Volkow — à partir de ses propres recherches et de celles d'autres chercheurs en toxicomanie — estime maintenant que le domaine est sur le point de trouver une réponse.
Sous sa direction, les chercheurs financés par le NIDA sont à la recherche de la réponse. Le mois dernier, Volkow a partagé ses réflexions avec une foule débordée lors d'une conférence de psychiatre distinguée lors de la réunion annuelle de l'APA à New York.
Un vaste corpus de recherches a montré que tous les médicaments de dépendance augmentent l'activité dopaminergique dans le système limbique du cerveau humain. Mais, a souligné Volkow, «si cette augmentation de la dopamine est essentielle pour créer une dépendance, elle n'explique pas réellement la dépendance. Si vous donnez une drogue abusive à quelqu'un, son taux de dopamine augmente. Pourtant, la majorité ne devient pas dépendante. »
Au cours de la dernière décennie, des études d’imagerie cérébrale ont montré que l’augmentation de la dopamine associée aux drogues faisant l’abus de drogues était moindre chez les toxicomanes que chez les non-toxicomanes. Pourtant, chez les personnes vulnérables à la toxicomanie, cette augmentation comparativement moins importante des niveaux de dopamine conduit à un désir subjectivement intense de rechercher la drogue de l'abus encore et encore.
La dopamine joue-t-elle un rôle dans cette transition? » Demanda Volkow. «Qu'est-ce qui conduit réellement à la contrainte de consommer de la drogue? Qu'est-ce qui alimente la perte de contrôle du toxicomane? »
L'imagerie remplit certains blancs
Les progrès des techniques d'imagerie cérébrale ont permis aux chercheurs d'utiliser différents marqueurs biochimiques pour examiner les composants du système dopaminergique - le transporteur de la dopamine et les récepteurs de la dopamine (au moins quatre sous-types différents de récepteurs de la dopamine ont été identifiés à ce jour). De plus, les chercheurs sont désormais en mesure d'observer les changements dans le métabolisme du cerveau au fil du temps, à l'aide de marqueurs biochimiques du glucose, pour voir comment les drogues abusives affectent ce métabolisme.
Ces progrès nous ont permis d'examiner les différentes drogues de l'abus et quels effets et changements spécifiques [dans le système dopaminergique] sont associés à chacun d'eux », a expliqué Volkow. «Ce que nous devons savoir, c’est quels effets et quels changements sont communs à toutes les drogues.»
«Il est devenu évident dès le début que certaines drogues abusives semblaient affecter le transporteur de la dopamine, alors que d'autres non. La recherche s'est ensuite concentrée sur les récepteurs de la dopamine et le métabolisme pour trouver des effets communs, a expliqué Volkow. Une de ses études dans les années 1980 a montré des diminutions constantes de la concentration des récepteurs de la dopamine, en particulier dans le striatum ventral, des patients dépendants de la cocaïne, par rapport aux sujets témoins. Volkow a été intrigué de constater que ces baisses étaient durables, bien au-delà de la résolution du sevrage aigu de la cocaïne.
«La réduction des récepteurs de la dopamine de type 2 n'est pas spécifique à la dépendance à la cocaïne seule», a poursuivi Volkow. D'autres recherches ont trouvé des résultats similaires chez des patients dépendants de l'alcool, de l'héroïne et de la méthamphétamine.
"Alors, qu'est-ce que cela signifie, cette réduction commune des récepteurs D2 dans la dépendance?" Demanda Volkow.
Réinitialisation du sonomètre
«Je commence toujours par les réponses les plus simples, et si elles ne fonctionnent pas, alors je laisse mon cerveau s'alourdir», a noté Volkow, pour le plus grand plaisir de la foule.
Le système dopaminergique, a-t-elle dit, répond aux stimuli saillants, à quelque chose d'agréable, important ou qui mérite de retenir l'attention. D'autres éléments peuvent également être importants, tels que des stimuli nouveaux ou inattendus ou des stimuli aversifs lorsqu'ils sont de nature menaçante.
«Donc, la dopamine dit vraiment:« Écoutez, faites attention à cela, c'est important », a déclaré Volkow. «La dopamine signale la saillance.»
Mais, a-t-elle poursuivi, la dopamine ne reste généralement dans la synapse que pendant une courte période - moins de 50 microsecondes - avant d'être recyclée par le transporteur de la dopamine. Ainsi, dans des circonstances normales, les récepteurs de la dopamine doivent être abondants et sensibles s'ils veulent prêter attention à une courte rafale de dopamine destinée à véhiculer le message «Faites attention!»
Avec la diminution des récepteurs D2 associée à la dépendance, l'individu a une sensibilité diminuée aux stimuli saillants agissant comme renforçant naturel des comportements.
"La plupart des drogues abusives, cependant", a déclaré Volkow, "bloquent le transporteur de dopamine dans les circuits de récompense du cerveau, permettant au neurotransmetteur de rester dans la synapse pour une éternité relative. Il en résulte une récompense importante et durable, même si l'individu dispose d'un nombre réduit de récepteurs.
"Au fil du temps, les toxicomanes apprennent que les stimuli naturels ne sont plus saillants", a souligné Volkow. "Mais la drogue de l'abus l'est."
Alors, elle a demandé: «Comment savons-nous quelle est la poule et quel est l'œuf?» L'usage continu d'une drogue d'abus entraîne-t-il une diminution des récepteurs D2, ou un nombre naturellement plus faible de récepteurs conduit-il à la dépendance?
La recherche se penche maintenant sur cette question, a confirmé Volkow. Et il semble que ce dernier puisse être la réponse. Chez les individus non toxicomanes n'ayant pas été exposés à des drogues, il existe une gamme de concentrations de récepteurs D2 très variable. Certains sujets témoins normaux ont des taux de D2 aussi bas que ceux de certains toxicomanes à la cocaïne.
Dans une étude, a déclaré Volkow, des chercheurs ont administré du méthylphénidate par voie intraveineuse à des personnes non dépendantes et leur ont demandé de noter comment le médicament leur donnait envie de se sentir.
«Ceux avec des niveaux élevés de récepteurs D2 ont dit que c'était horrible, et ceux avec des niveaux inférieurs de récepteurs D2 étaient plus susceptibles de dire que cela les faisait se sentir bien», a rapporté Volkow.
«Maintenant», a-t-elle poursuivi, «cela ne signifie pas nécessairement que les personnes ayant de faibles niveaux de récepteurs D2 sont vulnérables à la dépendance. Mais cela peut signifier que les individus qui ont des niveaux élevés de récepteurs D2 finissent par avoir une réponse trop intense à la forte augmentation de la dopamine observée dans les drogues abusives. L'expérience est intrinsèquement aversive, ce qui les protège potentiellement de la dépendance. »
En théorie, a-t-elle suggéré, si les chercheurs en traitement de la toxicomanie pouvaient trouver un moyen de provoquer une augmentation des récepteurs D2 dans le cerveau, «vous pourriez être en mesure de transformer ces personnes avec des niveaux de D2 plus faibles et de créer un comportement aversif en réponse à l'abus de drogues.»
Des découvertes récentes de l'un des boursiers de recherche postdoctorale de Volkow ont montré qu'il est possible chez la souris d'introduire dans le cerveau un adénovirus avec le gène de la production du récepteur D2, provoquant une augmentation de la concentration du récepteur D2. En réponse, les souris réduisent en conséquence leur consommation d'alcool auto-contrôlée. D'autres chercheurs ont récemment reproduit les résultats avec la cocaïne.
"Mais", a averti Volkow, "vous avez besoin de plus qu'un faible niveau de récepteurs D2." Des études d'imagerie du métabolisme du glucose ont indiqué que le métabolisme diminue de manière significative dans le cortex frontal orbitaire (OFC) et le gyrus cingulaire (CG) en réponse à la cocaïne, l'alcool, la méthamphétamine et la marijuana chez les toxicomanes, par rapport aux sujets témoins. Et, a-t-elle ajouté, cette diminution du métabolisme est fortement corrélée à une diminution des niveaux de récepteurs D2.
Volkow a postulé que le dysfonctionnement de l'OFC et du CG «fait que les individus ne peuvent plus juger de la saillance de la drogue - ils prennent la drogue de l'abus de manière compulsive, mais cela ne leur procure pas de plaisir et, dans la plupart des cas, a des conséquences négatives. " Pourtant, ils ne peuvent pas arrêter d'utiliser la drogue.
D'autres recherches montrent que le contrôle inhibiteur; récompense, motivation et dynamisme; et les circuits d'apprentissage et de mémoire sont tous anormaux chez les personnes ayant un trouble de dépendance, a-t-elle noté. En conséquence, le traitement de la toxicomanie nécessite une approche systémique intégrée.
«Personne ne choisit de devenir accro», a conclu Volkow. «Ils sont tout simplement incapables sur le plan cognitif de choisir de ne pas devenir dépendants.»