La dopamine induit une récompense sociale induite par la testostérone chez les hamsters syriens mâles (2013)

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Abstract

La maturation par les adolescents des réponses aux stimuli sociaux est essentielle pour un comportement sociosexuel typique des adultes. Les modifications du développement survenant naturellement dans les réponses du hamster syrien mâle à un indice social important, les sécrétions vaginales de hamster (VS), constituent un bon système modèle pour l'étude des mécanismes neuroendocriniens du changement de l'adolescence en tant que récompense sociale. Adultes naïfs sur le plan sexuel, mais non juvéniles, les hommes affichent une préférence de lieu conditionnée (PPC) au VS, indiquant que le VS n'est pas gratifiant avant la puberté. Dans cette série d’expériences, les auteurs ont examiné les rôles de l’activation des récepteurs de la testostérone et de la dopamine dans la médiation du gain obtenu par les adolescents en valence positive de la VS. L'expérience 1 a montré que le remplacement de la testostérone est nécessaire pour que les hamsters adultes gonadectomisés forment un CPP en VS. L'expérience 2 a montré que le traitement à la testostérone est suffisant pour que les hamsters juvéniles forment un CPP en VS et que l'antagoniste des récepteurs de la dopamine, l'halopéridol, bloque la formation d'un CPP en VS chez ces animaux. Les expériences 3 et 4 ont démontré que la perturbation de VS CPP par de faibles doses d'halopéridol est le résultat d'une réduction des propriétés attractives de la SV et n'est pas imputable aux propriétés aversives de l'halopéridol. Ensemble, ces études démontrent que les propriétés enrichissantes inconditionnelles d’un signal social nécessaire au succès des interactions sociosexuelles adultes résultent de l’augmentation pubertaire de la testostérone en circulation chez les hamsters mâles. De plus, cette récompense sociale peut être empêchée par un antagonisme des récepteurs de la dopamine, ce qui indique que les circuits dopaminergiques hypothalamiques et / ou mésocortico-limbiques sont des cibles pour l'activation hormonale de la récompense sociale.

Compte tenu de la nécessité d'interpréter correctement les stimuli sociaux dans le succès des interactions sociales et de la capacité de reproduction des adultes, un problème fondamental de la psychobiologie du développement est l'identification des mécanismes neuroendocriniens sous-jacents à la maturation du traitement de l'information sociale par les adolescents. Les hamsters syriens mâles constituent un modèle utile pour étudier les changements de développement dans la perception et les réponses aux signaux sociaux, car leur comportement sexuel dépend du traitement neural des sécrétions vaginales (VS) de hamsters femelles (1, 2) et leurs réponses endocriniennes, neurales et comportementales à la VS mûrissent au cours du deuxième mois de la vie postnatale, ce qui correspond à la puberté et à l'adolescence chez cette espèce (3, 4). Les hamsters mâles juvéniles ne montrent pas d’attrait typique de VS pour les adultes (5). De plus, les VS ne sont une récompense inconditionnée qu’après la puberté, car les adultes, sexuellement naïfs, mais non juvéniles, forment une préférence de lieu conditionnée pour ces hamsters (PPC) (6, 7). L’attraction vers les VS, comme la performance du comportement sexuel masculin, dépend des effets activateurs de la testostérone chez les adultes (8, 9), et le traitement à la testostérone chez les jeunes hommes peut induire une attraction vers les SV5). Cependant, on ignore si la valeur de renforcement de VS est également dépendante de la testostérone chez les hamsters adultes ou juvéniles.

Une réponse neurale importante aux stimuli chimiosensoriels et à la copulation chez les rongeurs est la libération de dopamine dans la région préoptique médiale (MPOA) et le noyau accumbens (Acb) (10-20). Plus précisément, la dopamine a été impliquée dans de multiples aspects de la récompense sexuelle. Par exemple, l’administration systémique d’halopéridol, un antagoniste principalement des récepteurs de la dopamine D2 (programme de dépistage des drogues psychoactives NIMH), http://pdsp.med.unc.edu), diminue la motivation non conditionnée pour les signaux visuels, auditifs et chimiosensoriels primaires chez les rats mâles naïfs sexuellement et la motivation conditionnée pour les signaux olfactifs précédemment associés au comportement sexuel (21, 22). De plus, la formation de CPP pour le comportement sexuel chez les hamsters femelles est bloquée par l'administration d'un antagoniste du récepteur D2 (23). Cependant, d’autres études ont montré que l’activation des récepteurs de la dopamine n’est pas requise pour le CPP en tant que récompense sexuelle chez le rat et la souris mâles (24-26). Il reste à déterminer si l'activation des récepteurs de la dopamine est nécessaire pour la PPC à la VS chez le hamster mâle. Cependant, nous savons que les différences de comportement entre hamsters juvéniles et adultes de gonades intactes se reflètent dans leurs réponses dopaminergiques au SV. Les hamsters adultes, mais non juvéniles, présentent une augmentation de la libération de dopamine et de son métabolisme en réponse à la SV dans la MPOA (18). De même, les hamsters adultes, mais non juvéniles, expriment le Fos en réponse au SV dans l’Acb, la région tegmentale ventrale et le cortex préfrontal médial (7). Ainsi, le gain de la fonction dopaminergique à l'adolescence peut être nécessaire pour la récompense et l'attraction du SV.

L'implication dopaminergique dans la récompense sexuelle est régulée par la testostérone chez les rongeurs. La castration entraîne une diminution du comportement sexuel après 2 jusqu'à la semaine 8, ce qui coïncide avec une diminution des niveaux basaux de dopamine et du turnover dans l'Acb et le MPOA (27). L’absence ou la présence d’une réponse dopaminergique à la MPOA précopulatoire chez une femme stimulante est un facteur prédictif de l’extinction ou du rétablissement, respectivement, du comportement copulatoire après une gonadectomie et un remplacement ultérieur de la testostérone (11, 28). De plus, le comportement sexuel peut être partiellement rétabli chez le rat mâle castré au long cours par des injections systémiques et intra-MPOA d’apomorphine, un agoniste de la dopamine (29). Enfin, les concentrations de testostérone et les circuits de dopamine changent pendant la puberté (30, 31). Par conséquent, cette série d’études a testé l’hypothèse selon laquelle la testostérone active la récompense sociale via des influences sur les circuits de récompense dopaminergique, en utilisant la formation du PPC en VS chez des hamsters mâles adultes et juvéniles comme système modèle.

Matériels et méthodes

Animaux

Hamsters syriens (Mesocricetus auratus) ont été obtenus auprès de Harlan Laboratories (Madison, Wisconsin) et logés dans des vivariums à température et humidité contrôlées avec un cycle lumière: obscurité de 14 heures de lumière: 10 heures d'obscurité et accès ad libitum à la nourriture (régime Teklad Rodent 8640; Harlan Laboratories) et de l'eau. À leur arrivée (voir les expériences spécifiques pour les âges), les mâles juvéniles ont été logés avec leurs compagnons de portée mâles et leurs mères biologiques jusqu'au sevrage à P18. Les mâles sevrés et adultes étaient logés individuellement dans des cages en polycarbonate transparent (30.5 × 10.2 × 20.3 cm). Tous les hommes étaient naïfs sexuellement au moment de l'étude et utilisés dans une seule expérience. Soixante hamsters femelles adultes, âgés d'environ 12 mois, ont été logés dans des conditions similaires dans des vivariums séparés et utilisés comme source de VS. Des hamsters femelles ont été ovariectomisés plusieurs semaines avant l'administration d'hormones pour un contrôle expérimental du jour de l'oestrus induit par les hormones, lorsque la sécrétion de VS est maximale. On leur a injecté par voie sous-cutanée 10 μg de benzoate d'estradiol et 500 μg de progestérone dans de l'huile de sésame, respectivement 52 et 4 heures avant la collecte de VS par palpation vaginale douce. Toutes les expériences ont été menées sous une lumière rouge <4 lux pendant 1 à 5 heures dans la phase sombre. Les hamsters ont été traités conformément aux National Institutes of Health Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoireet les protocoles ont été approuvés par le Comité de protection des animaux et d’utilisation des animaux de la Michigan State University.

Chirurgie et implantation d'hormones

Les hamsters des groupes expérimentaux gonadectomisés (GDX) ont été opérés sous anesthésie à l'isoflurane. Des incisions bilatérales longitudinales scrotales ont été pratiquées et les testicules ont été prélevés avec une coupure en aval de la ligature (adultes) ou une cautérisation (juvéniles). Des groupes GDX + 0 et GDX + T ont également été implantés par voie sous-cutanée avec des capsules silastiques vierges ou contenant de la testostérone 2, respectivement (une 5 mm et une 13 mm de testostérone [Sigma-Aldrich, Saint-Louis, Missouri], scellées à chaque extrémité avec 4 mm adhésif silastic; diamètre intérieur 1.98 mm; diamètre extérieur 3.18 mm). Ces gélules produisent des taux physiologiques de testostérone circulante chez l’adulte (UM2 – 7 ng / ml, Tableau 1). Les sujets ont reçu une injection sous-cutanée d'analgésique de kétoprofène au moment de la chirurgie et à nouveau 24 quelques heures après.

Tableau 1. 

Taille finale du groupe, poids corporel et concentration plasmatique de testostérone au moment du sacrifice

Mesures de la testostérone plasmatique

Une heure après la fin du test du PPC ou du dernier test olfactif, des hamsters ont été euthanasiés avec une surdose de pentobarbital sodique (150 en mg / kg, par voie intrapéritonéale) et un échantillon de sang terminal a été prélevé par ponction cardiaque pour dosage radioimmunologique de la testostérone plasmatique circulante. Des échantillons dupliqués de 50 – µl de testostérone plasmatique ont été analysés dans le cadre d’un seul test à l’aide du kit de testostérone totale Coat-A-Count (Diagnostic Products, Los Angeles, Californie). La concentration minimale détectable et le coefficient de variation intra-analyse étaient 0.08 ng / ml et 7.9% dans les expériences 1 et 2, et 0.12 ng / ml et 5.8% dans les expériences 3 et 4, respectivement. Cinq hamsters (expérience 2) et 2 (expérience 3) ont retiré leur expérience de la capsule de testostérone et ont été exclus des analyses comportementales ou de testostérone. La taille finale des groupes est donnée en Tableau 1.

Tests de RPC

Le conditionnement de préférence de place a eu lieu comme décrit précédemment (6, 7) dans un appareil avec compartiment central 1 et compartiments extérieurs 2 (Med Associates, St. Albans, Vermont). Ces compartiments extérieurs ont été conçus pour permettre des associations spécifiques à chaque compartiment, avec des signaux visuels, tactiles et olfactifs distincts. Les animaux ont été habitués à la manipulation et aux nouvelles chambres 2 d avant le début du traitement par CPP. Le schéma thérapeutique du PPC comprenait un pré-test, des séances de conditionnement 10 et un test, qui se sont tous déroulés à la même heure de la journée (± 1 h) pour chaque hamster. Afin de réduire le nombre de cohortes requises et d’empêcher d’exposer les animaux de contrôle à l’odeur des stimuli, les animaux de contrôle ont été hébergés dans une pièce séparée où la phase sombre a débuté sous 8: 00 am et testée chez 9: 00 am. Les animaux de laboratoire ont été hébergés dans des pièces dans lesquelles la phase sombre a débuté à 2: 00 pm et les essais ont été effectués à 3: 00 pm.

Un pré-test (2 min dans le compartiment central suivi de 15 min d'accès à tous les compartiments) a été utilisé pour déterminer la préférence de compartiment initial de chaque hamster sans aucun stimulus présent. Le compartiment externe dans lequel le hamster a passé plus de temps a été défini comme le compartiment initialement préféré. Un score de préférence, défini comme [temps dans le compartiment initialement non préféré / (temps dans le compartiment initialement préféré + temps dans le compartiment initialement non préféré)], et un score de différence, défini comme [temps dans le compartiment initialement préféré - temps dans le compartiment initialement compartiment non préféré] ont été calculés pour chaque animal (6). Pour que chaque hamster ait la possibilité de choisir de manière informée, les hamsters n'ayant pas pénétré dans chaque compartiment au moins X fois 5 ont été exclus de la formation continue. Les animaux ont été assignés à des groupes expérimentaux et à des groupes de contrôle de manière à ce que leurs groupes correspondent aux préférences de chambre initiales, aux scores de préférence et à la représentation de la litière dans les différents groupes.

Après le test préliminaire, les hamsters ont reçu un total de séances de conditionnement minute 10 30 dans les compartiments latéraux, une session 1 par jour pendant des jours consécutifs, en alternant des sessions appariées sans stimulus 5 et 5. Au cours des séances de conditionnement sans stimulus, les hamsters des groupes expérimental et témoin ont été placés dans leurs compartiments initialement préférés, où ils sont restés seuls. Au cours des séances de conditionnement couplées à un stimulus, les hamsters du groupe expérimental ont été placés dans les compartiments initialement non préférés avec le stimulus. Les hamsters des groupes de contrôle ont également été placés dans leurs compartiments initialement non préférés mais n'ont pas été stimulés. Ce groupe a servi à quantifier tout changement de score de préférence ou de différence entre les tests attribuable à l'accoutumance au cours du conditionnement. L'appareil CPP a été soigneusement nettoyé avec 25% d'éthanol entre chaque animal et avec 75% d'éthanol à la fin de chaque jour de conditionnement.

Dans les expériences 1 et 2, VS ont été utilisés comme stimulus lors de séances de conditionnement. Une heure avant l'utilisation, environ μ µ VS de 500 ont été recueillis chez des femelles 30 et mélangés ensemble pour que chaque mâle soit exposé au même stimulus. Environ 15 µl VS ont été appliqués sur de la gaze de coton humidifiée à l’eau, conditionnée dans un tube 2 ml Eppendorf, tube 1 pour chaque mâle. Immédiatement avant le test, le tube a été placé hors de portée du mâle, dans la partie supérieure du mur arrière du compartiment initialement non préféré, lors de séances de conditionnement en paires VS pour le groupe VS. Les tubes d'Eppendorf vides ont été utilisés pour le groupe témoin dans toutes les séances de conditionnement et pour le groupe VS lors des séances de conditionnement sans stimulus. Pour assurer une exposition aux composants non volatils de VS, les ∼200 μl restants ont été mélangés à 1.5 ml d’huile minérale et environ 10 μl de ce mélange ont été appliqués à la spatule en métal directement sur le nez des hamsters du groupe VS immédiatement avant le test. les hamsters ont été placés dans le compartiment apparié VS. De l'huile propre a été appliquée sur le nez des hamsters du groupe témoin pour toutes les séances de conditionnement et de ceux du groupe VS pour les séances de conditionnement sans stimulus.

Vingt-quatre heures après la dernière séance de conditionnement, les hamsters ont été testés pour leur préférence de lieu en suivant la même procédure que celle utilisée pour le prétest. Comme lors du test préliminaire, aucun stimulus n'était présent et les scores de préférence et de différence ont été calculés pour chaque animal.

Expérience 1: Des hormones testiculaires sont-elles nécessaires pour la formation d'un CPP en VS chez le hamster adulte?

Cette expérience a permis de vérifier si des hormones testiculaires circulantes étaient nécessaires pour la présentation d'un CPP en VS chez des hamsters adultes. Des études pilotes menées dans ce laboratoire ont montré que les hamsters mâles formaient un syndrome de PPC contre VS lorsque le conditionnement commençait 1 sem après une gonadectomie (32), suggérant que les effets d'activation putatifs des hormones testiculaires ne disparaissent pas de manière aiguë, à l'instar du déclin progressif du comportement sexuel qui se produit plusieurs semaines après la gonadectomie chez les rongeurs mâles (33). Par conséquent, dans cette expérience, nous avons étudié des hamsters qui avaient été GDX 10 sem. Avant le début du conditionnement. Tous les adultes sont arrivés au laboratoire à la journée postnatale P56-63, mais les arrivées ont été échelonnées de manière à ce que les groupes puissent être testés simultanément. Les animaux témoins non stimulés ont été laissés intacts sur la gonade et soumis à un test préliminaire à P64 – 71. Les hamsters du groupe GDX + 0 étaient GDX à P57 – 64, sont restés non manipulés pendant 10 sem. Le groupe GDX + T était composé de GDX et recevait des capsules de testostérone à P127 – 134, 1 une fois avant le test préliminaire à P134 – 141, afin de servir de contrôle positif pour démontrer un CPP significatif. Cet arrangement nécessitait de conditionner et de tester les animaux à différents âges chez les jeunes adultes, mais nous n’avons jamais observé de différences de réponses comportementales ou neurales à la testostérone liées à l’âge lors d’expériences antérieures contrôlant cette variable chez les jeunes adultes (34). De plus, les hamsters mâles traités par GDX / testostérone et dont le groupe d'âge est similaire à celui du groupe GDX + 0 forment de manière fiable un taux de CPP à VS (35). Par conséquent, nous avons pensé qu'il était inutile de maintenir les groupes de contrôle sans stimulus et GDX + T pendant les semaines 10 en laboratoire et que nous ne pouvions pas en justifier les coûts.

Expérience 2: L'activation des récepteurs de la testostérone et de la dopamine est-elle nécessaire pour qu'un test de PPC contre VS soit observé chez des hamsters juvéniles?

Cette expérience a testé l'implication de la dopamine dans le traitement de la PPC en VS facilitée par la testostérone chez des hamsters mâles juvéniles. Tous les animaux sont arrivés à P12, ont été pré-testés à P20 et ont été conduits dans des cohortes 3. Les hamsters intacts de gonades ont été utilisés comme témoins sans stimulus, alors que les autres groupes étaient composés de GDX et recevaient des capsules vierges ou de testostérone à P13, 1 une semaine avant le test. Le groupe GDX + 0 a été inclus pour confirmer que les juvéniles présentant de faibles niveaux de testostérone (comme chez les animaux à gonades intactes) ne présentaient pas de PPC en VS. Un groupe GDX + T a été inclus pour déterminer si un traitement à la testostérone peut induire un CPP en VS. Les groupes restants étaient tous constitués de GDX + T et recevaient des injections intraperitoneales d'halopéridol (0.05, 0.15 et 0.45 mg / kg) ou du véhicule au propylène glycol 30 quelques minutes avant les séances de conditionnement sans stimulus, respectivement. L'halopéridol est un antagoniste puissant de D2, mais il peut également se lier moins efficacement aux récepteurs D1, adrénergiques et sigma (Programme de dépistage des drogues psychoactives NIMH, http://pdsp.med.unc.edu/). Les groupes de contrôle sans stimulus, GDX + 0 et GDX + T ont reçu des injections de véhicule au propylène glycol 30 min avant les deux séances de conditionnement.

Expérience 3: L'antagonisme des récepteurs de la dopamine à lui seul modifie-t-il la préférence pour la place des hamsters juvéniles?

Cette expérience visait à déterminer si les doses d’halopéridol utilisées dans l’expérience 2 présentaient chez les hamsters traités avec de la testostérone des qualités négatives intrinsèques, de sorte qu’elles induiraient une aversion au lieu conditionnée (CPA). Si tel était le cas, la prévention de la PPC pour le VS dans l'expérience 2 pourrait être attribuée à la suppression de l'environnement conditionné par l'halopéridol. Tous les animaux arrivés à P11 ou P12, étaient GDX + T à P13, prétestés à P20 et couraient dans des cohortes 2 décalées de jour en jour. Un paradigme de conditionnement similaire à celui décrit ci-dessus a été utilisé, mais l'halopéridol a été administré dans la chambre initialement privilégiée pour tenter de réduire les préférences initiales, et aucune VS n'a été utilisée. Les mouvements locomoteurs (nombre de modifications des ruptures du faisceau infrarouge) et le débit de boli dans les selles pendant les séances de conditionnement ont également été quantifiés en tant qu'indicateurs des effets physiologiques de l'halopéridol.

Test d'attraction inconditionnée

Expérience 4: L'antagonisme des récepteurs de la dopamine influe-t-il sur l'attraction des SV chez les hamsters juvéniles?

Cette expérience a permis de déterminer si l’halopéridol réduisait les propriétés attractives du VS. Les animaux exclus de l'expérience 3 après le test préalable (et avant toute exposition à l'halopéridol) en raison d'une exploration insuffisante ont été utilisés ici; ainsi, ces hommes sont arrivés à P11 – 12, ont été traités avec GDX et à la testostérone sur P13 et ont été testés pendant des jours 5 sur P28 – 32. Les VS ont été recueillies chez des femmes sous stimulus 1 un jour avant le premier jour du test, comme décrit ci-dessus; Les VS provenant de femelles 14 ont été mélangées avec de l'huile minérale 100 dans des tubes 1 de 5 Eppendorf. Les tubes ont été stockés à 4 ° C jusqu'à décongélation du tube 1 quelques minutes avant le début des tests chaque jour. Une spatule en métal a été utilisée pour étaler environ XμUM ul d'huile minérale propre ou le mélange de VS sur une lame de verre, 30 par hamster, immédiatement avant le test. Une lame propre et tachée de VS a été collée environ 15 cm le long du mur sur les côtés opposés de l'aquarium en verre (1 × 5 × 51 cm) au moyen d'une procédure adaptée de (36, 37). L'emplacement de l'odeur était contrebalancé parmi les groupes et au sein d'un animal.

Les jours 1 et 5, les animaux ont été injectés avec le véhicule de propylèneglycol intrapéritonéal 30 quelques minutes avant le test. Aux jours 2 à 4, les animaux ont été injectés avec 0.05, 0.15 ou 0.45 mg / kg d'halopéridol, dans un ordre d'équilibrage. Les animaux sont restés dans la salle de la colonie jusqu'au moment des tests. Pour commencer les tests, les hamsters ont été placés au milieu de l'aquarium et leurs comportements ont été marqués en direct et enregistrés sur vidéo pendant 1 minute 5. Une fois le test terminé, les hamsters ont été ramenés dans la salle de la colonie, les lames ont été retirées et les aquariums ont été nettoyés à l'aide d'éthanol 75%. Le temps passé par un hamster à étudier chaque diapositive, le nez étant à moins de 0.5 cm de la diapositive, a été quantifié à partir d'enregistrements vidéo réalisés par un marqueur aveugle à l'emplacement du tube VS. Un score d'attraction (temps avec lame VS - temps avec huile) a été calculé pour chaque animal.

analyses statistiques

Pour confirmer que tous les groupes de contrôle et expérimentaux avaient des scores de préférence et de différence initiaux similaires, une ANOVA à une voie a été utilisée. Afin de déterminer si les stimuli induisaient un CPP ou un CPA dans les expériences 1 à 3, les modifications des scores de préférence et de différence ont été analysées, comme indiqué précédemment (7). Les changements dans les scores de préférence et de différence ont été déterminés en soustrayant les mesures du prétest des mesures du test pour chaque hamster. Chez les animaux témoins, des mesures de changement moyennes pour le score de préférence et le score de différence ont été déterminées pour fournir une norme pour le changement non conditionné. Les mesures de changement de contrôle dans les scores de préférence et de différence ont ensuite été soustraites des scores de chaque animal expérimental pour corriger tout changement non conditionné. Par conséquent, les mesures de contrôle ne sont pas représentées dans les figures. Les changements corrigés des scores de préférence et de différence ont ensuite été utilisés dans un échantillon t des tests au sein de chaque groupe, en comparant la valeur à zéro pour évaluer les différences significatives par rapport à la préférence aléatoire. Ces procédures statistiques sont similaires à celles d’études antérieures qui utilisaient des méthodes couplées. t des tests pour déterminer les changements de scores de préférence et de différence au sein d’un groupe (6, 38-43). En outre, la correction des modifications non conditionnées observées chez les animaux témoins réduit les risques de résultats faussement positifs, car les préférences initiales pour un compartiment extérieur peuvent parfois être réduites après des expositions répétées équivalentes dans ces chambres (6, 7). Des changements significatifs dans les scores de préférence et de différence étaient nécessaires pour conclure qu'un RPC avait été établi. Pour évaluer les effets de l'halopéridol sur les variables physiologiques dans l'expérience 3, échantillons appariés t des tests ont été utilisés pour comparer le mouvement et le débit de boli dans les selles dans les chambres couplées à l'halopéridol et au véhicule, au sein de chaque groupe de dose d'halopéridol.

Pour évaluer si l'halopéridol, un antagoniste des récepteurs de la dopamine, affectait l'attraction non conditionnée vers le VS dans l'expérience 4, une ANOVA à mesures répétées a été utilisée pour tester l'effet de la dose d'halopéridol sur le score d'attraction, avec t tests de suivi et corrections de Bonferroni. De plus, 1-sample t des tests ont été utilisés pour déterminer si les scores de préférence et de différence de chaque groupe de dose étaient significativement différents du hasard, la moitié ou zéro, respectivement. Les mesures des injections de véhicule le premier et le dernier jour du test ne différaient pas et ont été calculées en moyenne par animal. Une ANOVA à mesures répétées a été utilisée pour déterminer les effets du médicament sur le nombre de franchissements de ligne, pour indiquer les effets du médicament sur l'activité locomotrice. Dans toutes les analyses, P <05 était considéré comme significatif et toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel SPSS (PASW Statistics 20; SPSS, An IBM Company, Chicago, Illinois).

Resultats

Expérience 1: Des hormones testiculaires sont-elles nécessaires pour la formation d'un CPP en VS chez le hamster adulte?

Les hamsters adultes GDX à long terme n'ont pas réussi à former de CPP pour le VS (Figure 1). Aucun changement dans le score de préférence ou de différence du groupe GDX + 0 n'a ​​été observé à la suite d'un conditionnement avec VS, comme échantillon 1. t des tests ont montré que ni le changement corrigé de préférence (t(9) = −1.98, NS) ou différence (t(9) = 1.19, NS) étaient significativement différents de zéro. En revanche, le groupe GDX + T a montré un CPP à VS sous la forme 1 t des tests ont montré que le changement corrigé de préférence (t(9) = 4.06, P <01) et la différence (t(9) = −4.23, P <01) étaient significativement différents de zéro. Les groupes ne différaient pas dans leur score de préférence initial (F(2,29) = 2.17, NS) ou le score de différence (F(2,29) = 1.95, NS). Par conséquent, une exposition récente aux hormones testiculaires est nécessaire pour la CPP induite par le SV.

Figure 1. 

Préférence de place conditionnée (CPP) aux sécrétions vaginales (VS) chez les hamsters adultes manipulés aux hormones. Les changements corrigés dans les scores de préférence et de différence sont indiqués, moyenne ± SE. * Indique une différence par rapport à l'absence de changement (zéro), P <.05. Long terme ...

Expérience 2: L'activation des récepteurs de la testostérone et de la dopamine est-elle nécessaire pour le passage de la PPC à la VS chez des hamsters juvéniles?

La testostérone était suffisante pour promouvoir un PPC pour le VS chez les hamsters juvéniles (Figure 2). Le groupe GDX + T VS ayant reçu l’injection de véhicule a montré un CPP à VS sous la forme 1 t des tests ont révélé que le changement corrigé de préférence (t(5) = 3.11, P <05) et la différence (t(5) = −2.77, P <05) étaient significativement différents de zéro. Le groupe GDX + 0 VS n'a pas montré de changement corrigé significatif dans le score de préférence ou de différence en raison du conditionnement (t(6) = 0.09 [NS] et t(6) = −1.74 [NS], respectivement), effets de réplication observés chez des juvéniles gonad-intactes avec des concentrations similaires d’hormone circulante (7). De plus, l’antagonisme des récepteurs de la dopamine a bloqué le CPP de la VS chez des hamsters juvéniles traités au T (Figure 2). L'halopéridol a bloqué la CPP à toutes les doses de 3: les groupes 0.05, 0.15 et 0.45 mg / kg GDX + T VS n'ont pas montré de modifications corrigées des scores de préférence (t(7) = 0.35 [NS], t(6) = 0.52 [NS], et t(7) = −0.10 [NS], respectivement) ou les scores de différence (t(7) = −0.44 [NS], t(6) = −0.18 [NS], et t(7) = 0.31 [NS], respectivement) qui étaient significativement différentes de zéro à la suite du conditionnement. Les groupes ne différaient pas par leur score de préférence initial (F(5,47) = 0.27, NS) ou le score de différence (F(5,47) = 0.26, NS).

Figure 2. 

Préférence de lieu conditionné (CPP) aux sécrétions vaginales (VS) chez les hamsters juvéniles manipulés par les hormones et la dopamine. Les changements corrigés dans les scores de préférence et de différence sont indiqués, moyenne ± SE. * Indique la différence par rapport à pas de changement (zéro), P < ...

Expérience 3: L'antagonisme des récepteurs de la dopamine à lui seul modifie-t-il la préférence pour la place des hamsters juvéniles?

Les doses plus faibles d'halopéridol 2 n'étaient pas aversives (Figure 3). Ni le groupe 0.05 ni le groupe 0.15 en mg / kg n'ont présenté de CPA pour l'halopéridol, comme indiqué par 1. t des tests ont montré que ni le changement corrigé de préférence (t(7) = −0.23 [NS] et t(8) = 0.55 [NS], respectivement) ni différence (t(7) = −0.02 [NS] et t(9) = −0.54 [NS], respectivement), les scores étaient significativement différents de zéro. Un CPA à la dose la plus élevée d’halopéridol a été détecté. Une manière t Les tests ont montré que le changement corrigé du score de préférence était significativement différent de zéro (t(7) = 2.55, P <05), mais la variation corrigée du score de différence n'était pas (t(7) = −1.88, NS). Les groupes ne différaient pas par leur score de préférence initial (F(3,32) = 0.01, NS) ou le score de différence (F(3,32) = 0.14, NS). L’halopéridol a eu peu d’effet sur l’activité locomotrice et le nombre de boli fécaux (Figure 4). Échantillons appariés t Des essais ont montré que l'halopéridol ne modifiait pas les mouvements aux doses de 0.00, 0.05, 0.15 ou 0.45 (mg / kg) (t(8) = −0.26 [NS], t(8) = 0.28, [NS], t(8) = 0.26 [NS], et t(8) = 1.21 [NS], respectivement). La production de boli dans les selles a augmenté à la dose de 0.45 mg / kg (t(8) = −2.67, P <05), mais pas aux doses de 0.00, 0.05 ou 0.15 mg / kg (t(8) = −1.10 [NS], t(8) = −0.59 [NS], et t(8) = −1.74 [NS], respectivement).

Figure 3. 

CPA à 0.45 mg / kg d'halopéridol chez des hamsters juvéniles manipulés par la testostérone. Les changements corrigés dans les scores de préférence et de différence sont indiqués; moyenne ± SE. * Indique la différence par rapport à pas de changement (zéro), P <.05. Les 2 doses inférieures de dopamine ...
Figure 4. 

Mouvement (en haut) et sortie boli fécale (en bas) de hamsters dans des chambres couplées à un véhicule et à l'halopéridol, moyenne ± SE. * Indique les différences entre les chambres d'un animal, P <.05. L'halopéridol n'a pas affecté le mouvement mais a augmenté ...

Expérience 4: L'antagonisme des récepteurs de la dopamine influe-t-il sur l'attraction des SV chez les hamsters juvéniles?

L’antagonisme des récepteurs de la dopamine a affecté l’attraction vers les SV de manière dose-dépendante (Figure 5). Dans l’analyse des mesures répétées, un effet significatif de la dose a été observé sur le score d’attraction avec la correction de Greenhouse-Geisser, F(1.42,11.38) = 9.802, P <01, de sorte que dans le suivi t tests, les scores du véhicule étaient significativement différents des scores de dose 0.05, 0.15 et 0.45 (mg / kg) (t(8) = −4.74, −3.46 et −3.80, tous P <01, respectivement). Cependant, des tests t à 1 échantillon, comparant les scores de différence à la préférence aléatoire entre les lames (zéro), indiquent que l'attraction pour VS était toujours intacte dans le groupe 0.15 mg / kg, comme dans le groupe véhicule: les 0.00- et 0.15- les scores d'attraction de dose en mg / kg étaient significativement différents du hasard (t(8) = 4.22, P <.01 et t(8) = 2.81, P <05, respectivement), alors que les scores de dose de 0.05 et 0.45 mg / kg n'étaient pas différents du hasard (t(8) = 1.72 et −0.11, les deux NS, respectivement). Aucun effet de dose n’a été constaté sur le nombre de croisements de lignes par des mesures répétées ANOVA (F(3,24) = 0.11, NS), données non affichées. Ainsi, l’halopéridol a considérablement réduit l’attraction des SV à certaines doses.

Figure 5. 

Score d'attraction des sécrétions vaginales (VS) chez les hamsters traités à l'halopéridol, moyenne ± SE. # Indique la différence par rapport au véhicule. * Indique la différence par rapport à aucune préférence (zéro), P <.05. L'halopéridol a réduit l'attraction du VS à toutes les doses mais ...

Mesures physiologiques

Les mesures physiologiques sont indiquées dans Tableau 1 et confirmer l’efficacité des capsules de testostérone dans l’augmentation du taux de testostérone en circulation dans les deux âges. Les groupes du même âge ne différaient pas en poids.

a lieu

Ces études démontrent que la perception d'un stimulus chimiosensoriel spécifique à une espèce comme une récompense dépend de la testostérone et implique l'activation des récepteurs de la dopamine. Plus précisément, nous avons constaté que les hamsters mâles adultes GDX à long terme ne forment pas de PPC contre VS, alors que le traitement à la testostérone des juvéniles est suffisant pour leur permettre de former un PPC à VS. De plus, l'halopéridol, un antagoniste des récepteurs principalement D2, a empêché l'expression d'un CPP en VS chez des hamsters juvéniles traités à la testostérone. Nous déduisons de ces résultats que la maturation du traitement de l'information sociale chez les adolescents est le résultat de l'augmentation pubertaire de la testostérone en circulation qui, via des influences non encore identifiées sur les circuits dopaminergiques, entraîne la perception des stimuli chimiosensoriels féminins et des environnements associés à ces stimuli comme une récompense.

Testostérone et récompense sociale

Compte tenu de la nécessité de la testostérone dans les VS récompensant à l'âge adulte et de la capacité de la testostérone à promouvoir les VS chez les animaux juvéniles, nous supposons que 1) les réponses gratifiantes analogues à celles des adultes se produisent normalement en raison de l'augmentation de la puberté dans la testostérone circulante et de 2. ) aucun autre processus de développement de l'adolescent hormono-dépendant ou indépendant n'est nécessaire pour obtenir une récompense de SV. En effet, les effets organisationnels de la testostérone au cours de la puberté ne sont pas nécessaires pour la prime à la VS, car les animaux privés d’hormones gonadiques pendant la puberté et traités à la testostérone à l’âge adulte montrent une forte corrélation entre la PPC et la VS (35). Les effets d’activation de la testostérone dans le VS sous CPP sont similaires à ceux observés dans les études sur l’attraction du SV par les jeunes et les adultes et par des comportements de réponse sexuelle qui augmentent normalement pendant l’adolescence (5, 9, 44). Bien que le mécanisme par lequel la testostérone facilite les réponses de récompense au SV n'ait pas été spécifiquement identifié, nous proposons qu'il favorise le tonus dopaminergique via l'activation du récepteur D2.

Dopamine et récompense sociale

Notre étude démontre un rôle pour l'activation du récepteur D2 dans l'interprétation enrichissante de la VS, car l'halopéridol, un antagoniste des récepteurs principalement D2, a bloqué le CPP en VS. Ce blocus est dû à une réduction des propriétés attractives et enrichissantes du VS, comme en témoigne le test d’attraction non conditionné. Bien que ces effets puissent théoriquement être attribués à une réduction des capacités olfactives induite par l’halopéridol (45), Il a déjà été démontré que l’activation du récepteur D2 diminuait la sensibilité olfactive et la discrimination (46-48). En outre, dans des études pilotes, les hamsters exposés à la dose la plus élevée d’halopéridol étaient toujours en mesure de détecter les signaux olfactifs des aliments (49). De plus, le blocage d'un CPP n'était pas imputable aux propriétés aversives de l'halopéridol, qui ont amené l'animal à éviter le compartiment CPP associé à l'halopéridol, car l'expérience 3 a démontré que les faibles doses 2 d'halopéridol, 0.05 et 0.15 mg / kg, n'étaient pas aversives. De plus, l'halopéridol n'a pas affecté les mouvements et n'a affecté le débit de boli dans les selles qu'à la dose la plus élevée. Parce que la production de bolios fécaux a été utilisée classiquement comme indicateur d’anxiété et d’aversion (50), ces résultats sont parallèles à la formation d'un CPA à la dose la plus élevée d'halopéridol, bien que l'on puisse toutefois noter que l'activation du récepteur D2 inhibe la motilité de l'intestin dans le système nerveux entérique (51). Dans l'ensemble, il est peu probable que l'halopéridol ait interféré avec la détection sensorielle du SV ou qu'il soit en soi aversif aux doses les plus faibles utilisées dans cette étude; par conséquent, nous concluons que l’activation du récepteur D2 est nécessaire pour que le SV soit perçu comme une récompense.

Auparavant, la dopamine était impliquée dans de nombreux aspects du comportement sexuel, y compris les comportements d'anticipation ou d'appétit (52), des comportements copulatoires ou de consommation (53), et le renforcement des réponses aux interactions sexuelles (23). De plus, l'action dopaminergique au niveau des récepteurs D2 est probablement importante pour associer des stimuli sociosexuels à des signaux environnementaux ou autres. De faibles doses systémiques d'un antagoniste de la dopamine non spécifique bloquent la préférence du partenaire conditionné chez le rat femelle (54) et un agoniste de D2 lors de la cohabitation avec un partenaire de même sexe parfumé induisent une préférence du même sexe pour les mâles de même parfum chez les rats mâles (55). Les travaux sur des campagnols des prairies monogames confirment également l’importance du récepteur D2 pour associer la récompense sexuelle à des stimuli ou à des individus, comme des injections systémiques de D2, mais non de D1, les agonistes et antagonistes des récepteurs facilitant et perturbant les préférences des partenaires chez les mâles, respectivement (56). La présente étude confirme le rôle de l'activation des récepteurs D2 dans le renforcement des réponses aux signaux sociaux non conditionnés chez les animaux naïfs sexuellement et met en parallèle les effets de l'halopéridol sur la réduction de la motivation pour les signaux visuels, auditifs et chimiosensoriels primaires chez les femmes naïves57).

Parce que nous avons constaté que plusieurs régions cérébrales sensibles à la dopamine, y compris l’amygdale, le MPOA et l’Acb, sont impliquées dans les réponses comportementales au SV (7, 18), une intervention systémique a été utilisée pour antagoniser les récepteurs de la dopamine sur plusieurs sites d’action supposés. Bien que le ou les sites d'action de la dopamine ne puissent pas être déterminés à partir de cette étude, il existe plusieurs candidats probables. Les agonistes et antagonistes de la dopamine contenus dans la MPOA facilitent et réduisent la performance du comportement sexuel, respectivement, chez le rat mâle et le rat femelle (58-61). En outre, la MPOA est impliquée dans les comportements sexuels anticipatifs et les préférences des femmes (62, 63). Le système mésolimbique ne semble pas être impliqué dans la performance des comportements copulatoires, sauf pour les capacités motrices générales (63, 64). Cependant, l’action dopaminergique dans l’Acb peut être impliquée dans le comportement sexuel anticipatif, telle que l’activité locomotrice accrue et les érections en réponse à des signaux féminins, indépendante des effets moteurs (62, 65). De plus, l’Acb joue un rôle important dans l’association de paires et l’association mate-cue, comme en témoigne le travail effectué sur les campagnols (66, 67). Ainsi, l'action de la dopamine dans la MPOA, l'Acb ou les deux régions peut être importante pour le traitement de la PPC au VS.

Modulation de la testostérone dans les systèmes dopaminergiques

Des recherches antérieures démontraient des modifications liées à la puberté du contenu en dopamine, des transporteurs, des récepteurs et des réponses synaptiques dans l'Acb (68-73). La question de savoir si ces changements dépendent de l’augmentation pubertaire de la testostérone n’a pas été étudiée, à la différence notable que la tendance chez les adolescents de surproduction initiale et d’élagage ultérieur des récepteurs D1 et D2 chez le rat se produit indépendamment de la présence ou de l’absence d’hormones gonadiques (74). Bien que les modifications développementales de la MPOA dopamine aient été bien étudiées chez les rongeurs femelles (75), on en sait moins sur les modifications du tonus dopaminergique chez les adolescents chez les hommes. Cependant, la sensibilité hormonale de la MPOA adulte est bien établie. Plusieurs études ont démontré que la gonadectomie à long terme (2 – 8 wk) entraînait une augmentation de plusieurs mesures du tonus dopaminergique dans la MPOA, notamment le contenu tissulaire et la libération de dopamine induite par l'amphétamine, mais une diminution de la dopamine extracellulaire chez le rat au repos (27, 76-79). Fait important, les réponses dopaminergiques de la MPOA aux stimuli des femelles chez le rat adulte sont modulées de la même façon par la testostérone (11, 28). Bien que les effets de la castration dans le striatum ventral soient moins cohérents que ceux de la MPOA, la gonadectomie par 28 d réduit généralement les concentrations de dopamine et de DOPAC dans le tissu Acb (27, 80, 81). Ainsi, il est plausible que l'augmentation normative de la testostérone circulante pendant l'adolescence favorise la libération de dopaminergique en réponse à la VS, au MPOA, à l'Acb ou aux deux, favorisant ainsi la récompense de la VS. Cependant, bon nombre de ces études ont été menées chez des animaux adultes et des travaux supplémentaires sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse dans le développement du cerveau, car les effets de l’exposition à la testostérone chez les animaux juvéniles peuvent être différents de ceux observés chez les adultes (34).

Prises ensemble, ces études démontrent l’importance de la testostérone et de la dopamine pour récompenser les réponses à un stimulus social non conditionné. Les systèmes de testostérone et de dopamine mûrissent à l'adolescence, lorsque la qualité gratifiante de la SV est généralement acquise. Il convient de noter que le circuit dopaminergique pourrait être fonctionnel chez les animaux juvéniles pour assurer la médiation du CPP en VS, mais que l'activation dépendante de la testostérone de certains autres circuits neuronaux est également nécessaire pour la récompense du SV. Cependant, l'explication la plus parcimonieuse, compte tenu des preuves à l'appui, est que le traitement à la testostérone chez les animaux juvéniles imite l'élévation normative de la testostérone pubertaire, qui à son tour affecte le système dopaminergique pour permettre la récompense de la SV.

Remerciements

Les auteurs remercient chaleureusement Jane Venier, Andrew Kneynsberg, Elaine Sinclair, Susie Sonnenschein, Joshua Paasewe, Jennifer Lampen et Shannon O'Connell pour leurs nombreuses heures à aider avec le RPC. En outre, les auteurs apprécient les commentaires utiles sur la conception expérimentale et la rédaction de Kayla De Lorme et Maggie Mohr.

Ce travail a été financé par les subventions des Instituts nationaux de la santé R01-MH068764 (à CS), T32-MH070343 (à MB) et T32-NS44928 (à MB).

Résumé de la divulgation: Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Notes

Abréviations:

  • Acb
  • noyau accumbens
  • CPA
  • évitement de lieu conditionné
  • RPC
  • préférence de place conditionnée
  • GDX
  • gonadectomisé
  • MPOA
  • zone préoptique médiale
  • VS
  • sécrétions vaginales.

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