Identifier
Department of Cell & Neurobiology, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA 90033, États-Unis.
Abstract
L'abus de stéroïdes anabolisants androgènes (SAA) est répandu. De plus, les SAA se renforcent, comme le montre l’auto-administration chez les rongeurs. Cependant, les récepteurs qui transduisent les effets de renforcement du SAA ne sont pas clairs. Les SAA peuvent se lier aux récepteurs nucléaires classiques aux androgènes (AR) ou aux récepteurs membranaires. Nous avons utilisé deux approches pour examiner le rôle des EI nucléaires dans l’auto-administration des SAA. Tout d'abord, nous avons testé l'auto-administration d'androgènes chez le rat avec la mutation de féminisation testiculaire (Tfm), qui interfère avec la liaison des androgènes. Si les réactions nucléaires sont essentielles à l’auto-administration de l’AAS, les hommes atteints de MF ne devraient pas s’auto-administrer d’androgènes. Les mâles Tfm et les compagnons de litière sauvages (WT) ont auto-administré les programmes de dihydrotestostérone androgénique non aromatisable (DHT) ou de véhicule par voie intracérébroventriculaire (ICV) à rapport fixe (FR) allant jusqu'à FR5. Les rats Tfm et WT ont acquis une préférence pour le poke nasal actif au cours de l'auto-administration de DHT (réponses 66.4 +/- 9.6 / 4 h pour Tfm et 79.2 +/- 11.5 pour les réponses WT / 4 h), et les coups de nez ont augmenté proportionnellement. Exigence de FR augmentée. Les scores de préférence étaient significativement plus bas chez les rats auto-administrant le véhicule (réponses 42.3 +/- 5.3 / 4 h pour Tfm et 19.1 +/- 4.0 / 4 h pour WT). Nous avons également testé l'auto-administration de DHT conjuguée à l'albumine de sérum bovin (BSA) à C3 et à C17, qui est limitée aux actions à la surface des cellules. Les hamsters ont été autorisés à auto-administrer des conjugués DHT, BSA et DHT-BSA pendant 15 jours à FR1. Les hamsters ont manifesté une préférence marquée pour les conjugués DHT (18.0 +/- réponses 4.1 / 4 h) ou DHT-BSA (10.0 +/- 3.7 / 4 h et 21.0 +/- Réponses 7.2 / 4 h), mais pas pour BSA (2.5 + / -Réponses 2.4 / 4 h). Prises ensemble, ces données démontrent que les EI nucléaires ne sont pas nécessaires pour l'auto-administration des androgènes. De plus, l'auto-administration d'androgènes peut être médiée par les récepteurs de la membrane plasmique.
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Les stéroïdes anabolisants androgènes (SAA) sont des drogues d'abus. Ces dérivés de testostérone (T) sont utilisés à des fins sportives et esthétiques (Yesalis et al., 1993). Les effets secondaires vont de l’hypogonadisme et de la gynécomastie à la dysfonction cardiaque et hépatique (Leshner, 2000). De plus, les preuves s'accumulent selon lesquelles l’abus de SAA provoque des troubles de l’humeur (Le pape et Katz, 1994), agression (Choi et le pape, 1994, Kouri et al., 1995) et peut engendrer une dépendance (Brower et al., 1991, Brower, 2002). Malgré les préoccupations croissantes, les mécanismes sous-jacents de l’abus de SAA n’ont pas été bien compris.
Chez l’homme, il est avancé que l’initiation au SAA est largement motivée par des effets anaboliques, mais que certains abuseurs finissent par développer une dépendance (Brower, 2002). Les preuves issues de la recherche animale soutiennent cette hypothèse. AAS induire une préférence de lieu conditionné (CPP) chez la souris (Arnedo et al., 2000) et les rats (Packard et al., 1997, Packard et al., 1998, Frye et al., 2002). De plus, les hamsters consomment volontairement du SAA par voie orale (Bois, 2002), intraveineux (Wood et al., 2004), et auto-administration intracérébroventriculaire (ICV) (DiMeo et Wood, 2004, Triemstra et Wood, 2004, Wood et al., 2004, DiMeo et Wood, 2006b).
Alors que l'auto-administration d'ICV suggère des sites d'action centraux, les hormones et récepteurs spécifiques impliqués dans le renforcement du SAA ne sont pas clairs. Les preuves actuelles suggèrent que les effets de renforcement de T sont médiés par les androgènes plutôt que par les œstrogènes après aromatisation. Les hamsters mâles s'auto-administreront de la dihydrotestostérone (DHT; DiMeo et Wood, 2006b) et d’autres androgènes non aromatisables (Ballard et Wood, 2005). En outre, l’auto-administration de T est bloquée par le flutamide anti-androgène (Peters et Wood, 2004). La question devient maintenant: comment le signal androgène est-il transduit dans le cerveau?
Le récepteur aux androgènes (AR) est un récepteur classique de stéroïdes nucléaires qui joue le rôle de facteur de transcription. Les effets secondaires sont rares dans les structures associées à l’abus de drogues, telles que le noyau accumbens (Acb) et la région tegmentale ventrale (VTA; Simerly et al., 1990, Wood et Newman, 1999). Des stéroïdes gonadiques agissant via les récepteurs de la surface cellulaire (Mermelstein et al., 1996, Zhu et al., 2003, Thomas et al., 2006, Vasudevan et Pfaff, 2007).
Dans la présente étude, nous avons utilisé deux approches pour déterminer le rôle de la RA nucléaire classique dans le renforcement androgène. Pour minimiser l'activation possible des récepteurs aux œstrogènes (ER), nous avons testé l'auto-administration de DHT. Dans la première expérience, des rats porteurs de la mutation de féminisation testiculaire (Tfm) ont été testés pour l'auto-administration de DHT par ICV. Tfm est une substitution à base unique qui entraîne des AR défectueux avec une liaison limitée au ligand (Yarbrough et al., 1990). Les rats Tfm mâles présentent un phénotype femelle externe dû à une stimulation androgène insuffisante au cours du développement (Zuloaga et al., 2008b). Si des RA nucléaires fonctionnels sont nécessaires au renforcement du SAA, les rats Tfm ne doivent pas s'auto-administrer de DHT. Au lieu de cela, les rats Tfm ont pu acquérir l'auto-administration de DHT. Dans la deuxième expérience, nous avons testé l'auto-administration par ICV de formes de DHT imperméables à la membrane chez le hamster. Lorsque la DHT est conjuguée à l'albumine de sérum bovin (BSA), ses actions sont limitées aux récepteurs de surface des cellules. Si des RA nucléaires sont nécessaires pour renforcer les androgènes, les hamsters ne doivent pas s'auto-administrer de DHT conjuguée à de la BSA. Au contraire, les hamsters ont montré une nette préférence pour la DHT conjuguée à la BSA. Ensemble, ces études montrent que les EI nucléaires ne sont pas nécessaires à l’auto-administration des androgènes. Au lieu de cela, le renforcement androgène peut être médié par les AR membranaires.
Matériels et méthodes
Sujets
Rats
Des rats Tfm mâles adultes et des compagnons de litière de type sauvage (WT) ont été obtenus dans une colonie de la Michigan State University. Leur génotype a été vérifié par PCR, similaire aux méthodes décrites précédemment (Fernandez et al., 2003). En bref, les clips d'oreille ont été digérés pendant une nuit à 55 ° C dans un tampon de lyse contenant de la protéinase K, puis inactivés par la chaleur à 95 ° pendant minutes 30. AR a été amplifié en utilisant l’amorce directe 5′-GCAACTTGCATGTGGATGA-3 ’et l’amorce inverse 5′-TGAAAACCAGGTCAGGTGC-3’, ce qui a donné un produit 135bp. Les échantillons amplifiés ont ensuite été digérés avec l'enzyme de restriction Sau96I (R0165L, New England BioLabs, Ipswich, MA) pendant une nuit à 37 ° C et sur un gel 3% agarose. Seul le WT AR est coupé avec cette enzyme de restriction, laissant deux bandes inférieures à 100bp, alors que le Tfm AR reste non coupé. Les animaux Tfm ont également été vérifiés par phénotype, par la présence de mamelons, la distance ano-génitale féminine et les testicules abdominaux. Des rats Tfm ont déjà été utilisés pour démontrer des effets androgènes non génomiques sur l'hippocampe (MacLusky et al., 2006). Au début de l'expérience, les rats WT avaient entre l'âge de 75 et 140 et les rats Tfm entre 75 et 138.
Hamsters
Des hamsters syriens mâles adultes (130 - 150 g) ont été obtenus auprès de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Les animaux ont été logés séparément sur un cycle de lumière inversé (14L: 10D) avec de la nourriture et de l’eau disponibles ad libitum. Toutes les procédures expérimentales ont été approuvées par les comités institutionnels de protection des animaux et d’utilisation des animaux et menées conformément aux Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire (Conseil national de recherche, 1996).
#
Tous les animaux ont été implantés avec une canule de guidage en acier inoxydable 22g (Plastic One, Roanoke, VA) dans le ventricule latéral [rat: AP: 0.7, ML: -1.8, DV: -4.0 -5.0 (Paxinos et Watson, 1998) hamster: AP: + 1.0, ML, + 1.0, DV: -3.0 -5.0 (Morin et Wood, 2001), mm de bregma], sous Na+ anesthésie au pentobarbital (rat: 50 mg / kg, hamster: 100mg / kg) comme décrit précédemment (Wood et al., 2004). Toutes les interventions chirurgicales ont été effectuées dans des conditions d'asepsie selon Principes de soin des animaux de laboratoire (NIH, 1985). Les animaux ont été autorisés à récupérer pendant au moins une semaine après la chirurgie avant les tests.
Médicaments
La DHT, la DHT-carboxyméthyl-oxime (CMO), la DHT-CMO-BSA, la DHT-hémisuccinate (Hemis) et la DHT-Hemis-BSA ont été obtenues auprès de Steraloids (Newport, RI). Dans DHT-CMO-BSA, DHT est conjugué à BSA à la position C3 avec CMO comme linker. De même, DHT est liée à BSA sur la position C17 via Hemis pour former DHT-Hemis-BSA. DHT-CMO-BSA (Gatson et al., 2006) et DHT-Hemis-BSA (Braun et Thomas, 2003) ont déjà été utilisés pour étudier les effets possibles d’androgènes sur la membrane plasmique. La DHT a été dissoute dans une solution aqueuse de 13% β-cyclodextrine (βCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) à 1μg / µl. Comme déterminé lors de notre précédente étude chez le hamster, cette dose produit un opérant robuste répondant à l’auto-administration d’ICV (DiMeo et Wood, 2006b). Les dérivés de DHT ont été dissous dans le même véhicule à la concentration équivalente molaire de DHT (DHT-CMO: 1.25, µg / µl, DHT-CMO-BSA: 8.7, µg / µl, DHT-Hemis: 1.34, µg / µl, DHT-Hemis-BSA : 8.83μg / μl). De la BSA (Sigma-Aldrich) a été dissoute dans le même véhicule à 7.45 µg / µl pour atteindre la concentration en équivalent molaire de BSA comme dans DHT-CMO-BSA et DHT-Hemis-BSA. Des médicaments contenant de la BSA ont été préparés chaque jour immédiatement avant utilisation pour éviter toute dégradation et toutes les solutions ont été filtrées à travers un filtre 0.22 en µm. Des études antérieures ont montré que seule une faible proportion de stéroïdes se dissocie de la BSA (Stevis et al., 1999) et cette quantité est insuffisante pour induire des effets androgènes importants (Lieberherr et Grosse, 1994, Gatson et al., 2006). De même, notre étude précédente a montré que la DHT est auto-administrée à 1.0 μg / μl, mais pas à 0.1 μg / μl (DiMeo et Wood, 2006b). Par conséquent, il est peu probable que la DHT libre (> 10%) se dissocie de la BSA en quantité suffisante pour favoriser l'auto-administration.
Appareil
Les animaux ont été autorisés à auto-administrer une solution médicamenteuse ou véhicule 4 heures / jours, 5 jours / semaine dans une chambre opérant (Med Associates, St. Albans, VT) enfermée dans une chambre insonorisante avec ventilation forcée. Chaque chambre était équipée d'une lumière interne, de trous 2 pour le nez et d'une pompe à seringue commandée par ordinateur, connectée à un pivot à liquide sur un bras d'équilibrage. Les solutions d’une seringue en verre de 100 ont été administrées à l’animal par un tube Tygon relié à l’émerillon. La tubulure reliant le pivot et la canule ICV était protégée par un ressort en métal. La solution médicamenteuse ou le véhicule était administré via une canule interne 28-ga insérée dans la canule guide immédiatement avant le test. Chaque perfusion libérait 1 μl de solution à 0.2 μl / s. Les trous nasaux étaient situés à 6 cm du sol, sous la lumière de la maison. L'un des trous à percer le nez a été désigné comme étant le trou à percer le nez actif. Une réponse sur ce trou a été enregistrée en tant que pointe nasale active (R: renforcé actif) et prise en compte dans l'exigence de réponse (FR1 à 5) pour déclencher une perfusion. Une fois la perfusion déclenchée, la lumière de la maison a été éteinte et le trou actif a été illuminé pendant la perfusion de 5 pour faciliter la discrimination du trou actif du nez. Un piquer du nez dans le trou actif pendant cette période de temporisation 5 a été enregistré, mais ne comptait pas pour un renforcement supplémentaire (NR: actif non renforcé). Une réponse sur l'autre trou nasal a été enregistrée comme étant un nez inactif (I) mais n'a entraîné aucune perfusion. L'emplacement du trou du nez actif à l'avant ou à l'arrière de la chambre était équilibré pour contrôler les préférences latérales. Les données ont été enregistrées par le logiciel WMPC (Med Associate) sur un PC Windows.
ICV auto-administration
Rats
L'auto-administration de DHT à des rats Tfm et WT a suivi un schéma ascendant à rapport fixe (FR) allant de FR1 à FR5. Les rats ont été initialement entraînés sur FR1, où chaque réponse sur le nez actif a été renforcée. Par la suite, le nombre de réponses requises pour obtenir une perfusion a été augmenté d’une fois tous les 5 jours. Chez FR5, cinq réponses sur le trou nasal actif étaient nécessaires pour une perfusion. Dans l’ensemble, les rats ont été testés sur FR1 pendant 10 jours et de FR2 à FR5 (5 jours chacun) pendant un total de 30 jours. Les rats de chaque génotype ont été attribués de manière aléatoire à des groupes DHT ou des véhicules (Veh), puis autorisés à s'auto-administrer à la DHT ou au véhicule βCD, respectivement. Trente-six rats (nWT = 19, nTFM = 17) ont été utilisés dans cette expérience.
Hamsters
Les hamsters ont été testés selon un calendrier FR1 pendant des jours 15. Dans des études antérieures, l’auto-administration de jours ICN T 15 est suffisante pour permettre l’acquisition d’une préférence pour le poke nasal actif. Les hamsters ont été assignés au hasard à DHT (n = 8), DHT-CMO (n = 9), DHT-CMO-BSA (n = 10), DHT-Hemis (n = 11), DHT-Hemis-BSA (n = 8 ) ou des groupes BSA (n = 9).
L'analyse des données
Rats
Les scores de préférence journaliers pour le nez poke actif ont été déterminés en soustrayant les pokes nasaux inactifs de la somme des nez pokes actifs renforcés et actifs non renforcés (R + NR-I). Le score de préférence moyen a été calculé pour chaque animal à partir des derniers jours 5 de FR1 et au cours de FR2 à FR5. De plus, le nombre moyen de renforts par session pour chaque animal à chaque FR a été comparé.
Les données ont été analysées par ANOVA à la manière 3, avec le génotype (WT ou Tfm), le médicament (DHT ou le véhicule) et le schéma pharmacologique FR (1 5) en tant que facteurs inter-sujets. Le calendrier FR a été traité comme un facteur intermédiaire, car certains animaux n’ont pas réussi à effectuer les tests complets sur 30 en raison de l’obstruction de la canule de guidage ICV. Dans ces cas, seules les données des programmes complets ont été incluses dans les analyses. Le nombre d'animaux inclus dans chaque condition est indiqué dans Tableau 1. Une ANOVA à trois voies a été suivie par une ANOVA d'ordre inférieur appropriée pour obtenir des effets simples. Le test de Newman-Keuls pour les comparaisons post-hoc par paires a été utilisé lorsque cela était nécessaire.
Tableau 1
Hamsters
Les moyennes individuelles de R, NR et I ont été utilisées pour l'analyse des données. Le score de préférence pour chaque animal a été déterminé en soustrayant le nez piqué moyen inactif (I) du poke nasal actif moyen (R + NR-I). Le score de préférence moyen a été analysé avec un échantillon unique. t-test contre 0 (c'est-à-dire aucune préférence) pour chaque groupe. De plus, le nombre de renforts reçus a été moyenné pour chaque animal. Le renforcement moyen reçu pour chaque groupe de médicaments a été comparé à celui des contrôles BSA avec un échantillon indépendant 2. t-tester. Les animaux qui n'ont pas réussi à compléter un minimum de sessions 5 ont été exclus de l'analyse (1 appartenant chacun aux groupes DHT-Hemis et DHT-Hemis-BSA).
Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide de SPSS 12 (SPSS Inc., Chicago, IL). Pour toute analyse, p <0.05 était considéré comme statistiquement significatif. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM par séance de 4h.
Résultats
Rats WT et Tfm auto-administrés DHT
Opérant répondant
Les figs. 1 illustre la préférence moyenne pour le nez actif (R + RN - I) à chaque FR pour les groupes DHT et Veh. Les rats auto-administrés DHT ont montré une plus grande préférence pour le nez actif (73.1 ± 7.6 resp / 4h), par rapport aux véhicules témoins (29.8 ± 3.5 resp / 4h; F1,145 = 31.77, p <0.001). Il y avait aussi un effet principal de l'horaire FR (F4,145 = 4.25, p <0.01), interaction génotype-médicament (F1,145 = 5.27, p = 0.02), et une interaction médicament-FR calendrier (F4,145 = 2.60, p = 0.02). Il n'y avait pas d'effet principal du génotype et les autres interactions n'étaient pas significatives.
Des tests post-hoc ont révélé que la DHT auto-administrée aux rats montrait une préférence nettement plus grande que celle du programme FR (F4,73 = 4.18, p <0.01), en augmentant la préférence de FR1 (33.4 ± 4.4 resp / 4h) à FR4 (110.8 ± 26.7 resp / 4h) et FR5 (106.4 ± 18.9 resp / 4h). Aucun effet du génotype n'a été observé dans ce groupe (schéma génotype-FR: F4,73 = 0.13, ns; génotype: F1,73 = 0.86, ns).
En revanche, les rats auto-administrant Veh ne présentaient aucun changement de préférence par rapport au calendrier FR (F4,72 = 0.31, ns) et aucune interaction de planification génotype-FR (F4,72 = 0.12, ns). Contrairement à la DHT, les rats Tfm ont montré une préférence plus grande que WT dans ce groupe (42.3 ± 5.3 et 19.1 ± 4.0 resps / 4h, respectivement; F4,72 = 11.81, p <0.01).
Infusions
Le nombre moyen de perfusions de DHT et de Veh reçues à chaque FR est indiqué dans Fig. 2. Dans l’ensemble, les rats ont reçu plus d’infusions lorsqu’ils ont été autorisés à s’auto-administrer DHT (26.9 ± 2.2 μg / 4h) par rapport au véhicule (15.4 ± 1.9 μl / 4h, F1,145 = 14.70, p <0.001). Il y avait aussi un effet principal de l'horaire FR (F1,145 = 3.32, p = 0.01) et interaction génotype-médicament (F1,145 = 6.41, p = 0.01). Toutes les autres interactions et effets principaux n'étaient pas significatifs.
La consommation quotidienne moyenne de DHT pour tous les programmes FR était similaire chez les rats Tfm (24.3 ± 2.9 μg / 4hr) et WT (29.4 ± 3.4 μg / 4h). Dans les deux groupes, la consommation de drogue est restée constante à mesure que le programme FR augmentait4,73 = 0.54, ns). Au cours de FR1, Tfm et WT, les mâles se sont auto-administrés DHT à 24.5 ± 2.3 μg / 4h et 37.3 ± 6.7 μg / 4h, respectivement. Dans le cadre d'un programme FR5, l'auto-administration de DHT a été calculée en moyenne de 18.3 ± 4.5 μg / 4h pour Tfm et 23.9 ± 5.9 μg / 4h pour les rats WT. Ce groupe ne présentait aucune différence basée sur le calendrier des génotypes ou des génotypes FR (F1,73 = 1.17, ns; F4,73 = 0.34, ns, respectivement).
En revanche, chez les rats Tfm et WT, le nombre de perfusions de véhicules a diminué de manière significative à mesure que les besoins en FR augmentaient (F4,72 = 4.73, p <0.01). De manière assez surprenante, les rats Tfm se sont auto-administrés environ deux fois plus de véhicule (20.7 ± 2.4 μl / 4 h) que les rats WT (10.7 ± 1.4 μl / 4 h, F1,72 = 7.77, p <0.01). Chez les rats Tfm à FR1, le nombre de perfusions de véhicule (39.9 ± 13.2 μl / 4 h) a dépassé le nombre de perfusions de DHT (24.5 ± 2.3 μl / 4 h). Cependant, à la fin de l'expérience, l'auto-administration du véhicule était tombée à 10.3 ± 2.4 μl / 4 h. De même, les rats WT se sont auto-administrés 18.6 ± 4.1 μl / 4 h de véhicule à FR1, qui ont diminué à 6.6 ± 1.8 μl / 4 h à FR5.
Le poids corporel moyen au début de chaque calendrier FR et le nombre d'animaux dans chaque condition sont indiqués dans Tableau 1. Les rats WT étaient significativement plus lourds que les rats Tfm (F1,174 = 144.62, p <0.001), et tous les groupes ont pris du poids avec le temps (F5,174 = 5.59, p <0.001). Il n'y avait aucun effet de la condition médicamenteuse (DHT vs Veh) sur le poids corporel (F1, 174 = 0.31, ns), ou toute interaction. La prise de DHT ajustée en fonction du poids corporel était similaire dans les deux génotypes à la fois chez FR1 (WT: 77.9, μg / kg, Tfm: 65.4, μg / kg) et FR5 (WT: 46.5, μg / kg, Tfm: 42.6, μg / kg).
Hamsters syriens auto-administrés DHT conjugué à BSA
Opérant répondant
La DHT auto-administrée par le hamster et la DHT conjuguée à la BSA, mais pas à la BSA seule. Fig. 3a montre la préférence moyenne (active - nez-pokes inactifs) pour DHT, BSA, DHT-CMO-BSA et DHT-Hemis-BSA, DHT-CMO, DHT-Hemis. Conformément à nos études précédentes, les hamsters ont développé une préférence pour le nez actif pendant l'auto-administration de DHT (t7 = 4.34, p <0.01), mais n'a montré aucune préférence lors de l'auto-administration de BSA (t8 = 1.03, ns). De même, les hamsters ont montré une préférence pour le nez actif avec le DHT-CMO-BSA (t9 = 2.71, p = 0.02) et DHT-Hemis-BSA (t7 = 2.92, p = 0.02). Avec la DHT attachée aux seuls agents de liaison, les hamsters se sont auto-administrés DHT-CMO (t8 = 3.91, p <0.01), mais n'a pas montré de préférence significative lors de l'auto-administration de DHT-Hemis (t10 = 1.87, p = 0.09). Chez DHT-Hemis, les réponses sur le nez actif (40.5 ± 10.3 resp / 4h) étaient similaires à celles de DHT-Hemis-BSA (41.2 ± 11.4 resp / 4h), mais ces réponses ont également augmenté les réponses du nez inactif. -poke (28.7 ± 6.6 resp / 4h) par rapport à ceux de DHT-Hemis-BSA (20.3 ± 4.4 resp / 4h).
Infusions
Le nombre de perfusions reçues pour chaque groupe est indiqué dans Fig. 3b. Les hamsters ont reçu beaucoup plus de DHT que de BSA (t15 = 3.04, p = 0.01). De même, les hamsters ont reçu plus d’infusions lorsqu’ils ont été auto-administrés, DHT-Hemis-BSA (t15 = 2.72, p = 0.02) ou DHT-CMO (t16 = 2.70, p = 0.02) par rapport à BSA. Le nombre de perfusions reçues pour les groupes DHT-CMO-BSA (17.2 ± 3.2 ul / 4hr) et DHT-Hemis (22.7 ± 5.9 ul / 4hr) était similaire à celui des groupes auto-administrant DHT, DHT-Hemis-BSA et DHT- CMO. Néanmoins, les hamsters n’ont pas reçu beaucoup plus de DHT-CMO-BSA (t17 = 1.96, p = 0.07) ou DHT-Hemis (t18 = 1.91, p = 0.07) par rapport à BSA.
Dose excessive
Onze des hamsters 55 sont décédés avant d'avoir terminé toutes les sessions de test 15. Des décès dus à une surdose d’androgènes au cours de l’auto-administration de testostérone ont déjà été décrits (Peters et Wood, 2005). Dans la présente étude, 2 d'hommes 8 (25%) est décédé au cours de l'auto-administration de DHT, ce qui est similaire au% 24 signalé pour le surdosage de testostérone (Peters et Wood, 2005). L’auto-administration de DHT-CMO et de DHT-Hemis a été associée aux pertes les plus élevées (3 par groupe de 8 par groupe, 38%), alors qu’il ya eu peu de décès chez les hamsters sous auto-administration de BSA (1 de 9, 11%) ou DHT -Hemis-BSA (0 of 8). Comme dans le cas d'une surdose de testostérone, aucun des hamsters de la présente étude n'est mort pendant son auto-administration. Au lieu de cela, des hamsters sont morts plusieurs heures plus tard dans leurs cages domestiques, souffrant d'une grave dépression locomotrice et respiratoire.
Le surdosage en testostérone est étroitement lié à l’apport en testostérone, en particulier à l’apport maximal par session (Peters et Wood, 2005). Fig. 4 compare les scores de préférence, le nombre de renforts reçus et l'absorption de pointe pour les hamsters qui ont terminé toutes les sessions de test 15 et ceux qui ne l'ont pas été. Les deux groupes ont manifesté une préférence marquée pour le nez poke actif (p <0.05). Cependant, la préférence était significativement plus élevée chez les hamsters morts lors de l'auto-administration (25.7 ± 5.2 resp / 4h) par rapport à ceux qui ont survécu (9.5 ± 2.0 resp / 4h, t53 = 3.42, p <0.01). Les hamsters qui n'ont pas réussi 15 séances ont reçu plus de deux fois plus de perfusions par séance (31.2 ± 5.0 inf / 4 h) que ceux qui ont terminé toutes les séances (14.8 ± 1.1 inf / 4 h, t53 = 5.05, p <0.001). De plus, pour les hamsters décédés au cours de l'étude, l'apport maximal par session était significativement plus élevé (77.0 ± 9.8 inf / 4h) que pour les mâles ayant survécu (36.1 ± 2.9 inf / 4h, t53 = 5.41, p <0.001).
a lieu
L’auto-administration des androgènes peut être médiée par les récepteurs des androgènes nucléaires associés à la membrane
La présente étude démontre que les réactions nucléaires classiques ne sont pas indispensables à l’auto-administration des androgènes. Les rats Tfm et WT ont développé une préférence pour le poke nasal actif lors de l'auto-administration de DHT. En outre, ils ont été en mesure de réagir au calendrier ascendant du RF en augmentant le nombre de pokes au nez actifs, permettant ainsi de maintenir un niveau constant de consommation de drogue quel que soit le calendrier du FR. En revanche, les rats recevant le véhicule n’ont pas réagi aux modifications apportées au calendrier FR. Leur ponction nasale active n'a pas augmenté de manière significative en réponse aux changements d'horaire FR, et ils ont reçu moins de perfusions à mesure que l'exigence de réponse augmentait. Étant donné que la liaison du ligand au récepteur nucléaire classique des androgènes est compromise chez les mutants Tfm, ceci conforte notre hypothèse selon laquelle le renforcement androgénique est véhiculé par des voies alternatives.
Il est peu probable que les rats Tfm réagissent de manière inattendue au véhicule, en raison du véhicule lui-même. Nous avons observé des phénomènes similaires dans un groupe séparé de rats Tfm n'ayant reçu aucune perfusion (données non présentées). Au lieu de cela, il peut être lié à des traits de comportement féminisés chez les mâles Tfm. L’augmentation de la musculature du nez chez les rats Tfm peut être analogue à des creux de tête exploratoires plus élevés observés chez les rats femelles (Brown et Nemes, 2008). On sait également que les rats et les souris Tfm présentent des comportements similaires à ceux de l’anxiété (Zuloaga et al., 2006, Zuloaga et al., 2008a). Peut-être les effets sédatifs / anxiolytiques de la DHT (Agren et al., 1999, Arnedo et al., 2000, Frye et Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters et Wood, 2005) émoussé les comportements de type anxiété lorsque les rats Tfm auto-administrés DHT.
De plus, l'auto-administration de conjugués DHT-BSA chez des hamsters mâles prouve que les androgènes peuvent agir sur la membrane plasmique neuronale pour avoir un effet renforçant. Les hamsters ont montré une préférence significative pour les deux conjugués DHT-BSA. Les doses auto-administrées sont conformes à nos études précédentes sur la T, la DHT et les stéroïdes couramment maltraités (Ballard et Wood, 2005, DiMeo et Wood, 2006b). En revanche, les hamsters n’ont montré aucune préférence pour la BSA seule. Les données sur la mortalité et la prise de médicaments démontrent que la DHT et ses dérivés peuvent être mortels, étendant nos données précédentes sur le surdosage en T. (Peters et Wood, 2005).
La présente étude révèle un modèle de réponse opérant spécifique à l'espèce. Les hamsters ne préféraient pas le poke actif pendant l'administration du véhicule, comme démontré précédemment (Johnson et Wood, 2001, Bois, 2002, DiMeo et Wood, 2004, Triemstra et Wood, 2004, Wood et al., 2004, Ballard et Wood, 2005, DiMeo et Wood, 2006b). Chez les rats, cependant, il y avait une nette préférence pour le poke nasal actif, quel que soit le médicament reçu. Nous avions observé une tendance similaire dans notre précédente étude sur l'auto-administration de T chez le rat par voie intraveineuse, même si elle n'était pas statistiquement significative (Wood et al., 2004). Compte tenu de ces différences comportementales spécifiques à chaque espèce lors de l'auto-administration, il convient de faire preuve de prudence lors de la comparaison des données comportementales de rats et de hamsters.
Plusieurs mises en garde doivent être prises en compte dans l’interprétation de la présente étude. Tout d’abord, des RA nucléaires avec une liaison significativement altérée au ligand sont toujours présents chez les rats Tfm (Yarbrough et al., 1990), contrairement aux souris Tfm (Lui et al., 1991). Il est possible que ces réactions nucléaires nucléaires mutées soient suffisantes pour atténuer les effets des androgènes à des doses supra-physiologiques. Deuxièmement, les conjugués DHT-BSA peuvent se dégrader in vivo, résultant en DHT libre. Bien que cela ne semble pas être un problème important in vitro (Lieberherr et Grosse, 1994, Gatson et al., 2006), le degré et le temps de dégradation de DHT-BSA in vivo dans le cerveau est actuellement inconnu. Enfin, les conjugués DHT-BSA peuvent ne pas pénétrer de manière significative dans le tissu cérébral. La DHT-BSA est significativement plus grande que la DHT; par conséquent, les effets de la DHT-BSA observés dans la présente étude sont susceptibles de faire l'objet d'une médiation aux sites proches des ventricules.
En dépit de ces réserves, ces deux approches différentes ont donné des résultats cohérents qui plaident fortement contre la nécessité d’une RA nucléaire dans le renforcement des androgènes. De plus, l'auto-administration de conjugués BSA suggère que les androgènes pourraient agir sur la membrane plasmique dans le renforcement androgénique. À notre connaissance, la présente étude fournit le premier in vivo preuves des effets pertinents sur le comportement des androgènes au niveau de la membrane plasmique.
Les androgènes exercent des effets rapides indépendants du RA nucléaire sur la récompense
Plusieurs autres études sur la récompense androgénique ont montré des résultats compatibles avec des effets non génomiques ou sur la membrane plasmique. Le CPP se développe au sein de 30 min d’injection systémique de T (Alexander et al., 1994), une évolution dans le temps compatible avec les effets non génomiques aigus de T. CPP peut également être induite par des perfusions intra-Acb de T ou de son métabolite (Packard et al., 1997, Frye et al., 2002), bien que Acb ait peu de RA génomique. En outre, la VTA exprime Fos en réponse à la perfusion ICV T (Dimeo et bois, 2006a), malgré l’absence d’expression AR classique significative dans ce pays. La présente étude ne fournit pas d'informations sur le site d'action dans le cerveau. Néanmoins, cela indique que l'absence relative de RA nucléaire n'est pas une raison suffisante pour exclure des structures telles que Acb et VTA des sites potentiels susceptibles de véhiculer des effets androgènes.
Les effets rapides sur la membrane plasmique des stéroïdes dans le striatum dorsal et ventral ne se limitent pas aux androgènes. Les progestatifs sont connus pour induire la CPP, probablement via les récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans Acb (Frye, 2007). Les œstrogènes exercent également des effets rapides, médiés par les récepteurs membranaires, dans le striatum dorsal (Mermelstein et al., 1996, Becker et Rudick, 1999). Un récepteur associé à la membrane a déjà été isolé pour les progestatifs (Zhu et al., 2003), et les preuves s’accumulent pour les récepteurs de la surface des cellules pour les œstrogènes (examiné en Vasudevan et Pfaff, 2007) et les androgènes (revu en Thomas et al., 2006). Alors que les œstrogènes se renforcent également (DiMeo et Wood, 2006b), les effets renforçants de T semblent être principalement androgènes. Les hamsters s'auto-administrent des androgènes non aromatisables, tels que la drostanolone et la DHT (Ballard et Wood, 2005, DiMeo et Wood, 2006b). De plus, le flutamide anti-androgène peut bloquer l’auto-administration de T (Peters et Wood, 2004). Bien que cela puisse sembler contredire le rôle de l’AR membranaire décrit dans cette étude, il a été rapporté que la flutamide bloquait également l’activation de l’AR membranaire (Braun et Thomas, 2003, Braun et Thomas, 2004).
Les propriétés des récepteurs aux androgènes membranaires
Historiquement, les effets des stéroïdes, y compris des androgènes, étaient considérés comme étant transduits par des processus à médiation par des récepteurs nucléaires. Cependant, des rapports sur les effets rapides des androgènes, vraisemblablement induits par les récepteurs associés aux membranes, sont disponibles depuis plusieurs décennies. Par exemple, dans la région préoptique médiale, les androgènes peuvent modifier le déclenchement neuronal en quelques secondes (Yamada, 1979) en minutes (Pfaff et Pfaffmann, 1969). De plus, Orsini et ses collègues (Orsini, 1985, Orsini et al., 1985) ont montré une modification rapide de la fréquence de décharge neuronale par les androgènes dans l'hypothalamus latéral (LHA). Cet effet des androgènes dans la LHA peut revêtir une importance particulière pour la présente étude, car on sait que la LHA est impliquée dans le circuit de récompense (Olds et Milner, 1954) et LHA, orexine / hypocrétine, est régulée par les stéroïdes gonadiques (Muschamp et al., 2007).
Les types de cellules avec des AR membranaires possibles incluent glial (Gatson et al., 2006), gonadique (Braun et Thomas, 2003, Braun et Thomas, 2004) et des cellules immunitaires (Benten et al., 1999, Guo et al., 2002), les myocytes (Estrada et al., 2003) et ostéoblastes (Lieberherr et Grosse, 1994). Bien que l’identité moléculaire n’ait pas encore été déterminée, les candidats à la membrane AR incluent les récepteurs membranaires dotés de sites de liaison aux stéroïdes connus, tels que GABA-A Lambert et al., 2003) et NR2 des récepteurs de l’acide N-méthyl-D-aspartique (Malayev et al., 2002). Par ailleurs, Thomas et ses collègues (2004) ont rapporté des preuves d’un nouveau récepteur couplé à la protéine G en tant que membrane AR. De plus, les effets d’androgènes non liés à un récepteur spécifique ne peuvent être exclus dans la présente étude.
Récent in vitro des études suggèrent qu'il existe plusieurs ARs membranaires, ou plus d'un site de liaison sur un récepteur unique, comme proposé pour le récepteur membranaire de la progestérone (Ramirez et al., 1996). Dans de nombreux types de cellules, le AR membranaire semble être un récepteur membranaire couplé à Gq / o (Lieberherr et Grosse, 1994, Benten et al., 1999, Zhu et al., 1999, Guo et al., 2002, Estrada et al., 2003). Cependant, les caractéristiques de liaison aux stéroïdes et la sensibilité aux anti-androgènes de la membrane putative AR varient considérablement en fonction du type de cellule. Par exemple, les anti-androgènes peuvent bloquer les effets de la DHT sur les cellules ovariennes de croaker (Braun et Thomas, 2003, Braun et Thomas, 2004), alors qu'ils ne sont pas efficaces dans d'autres types de cellules (Lieberherr et Grosse, 1994, Benten et al., 2004, Gatson et al., 2006), ou même exercer des effets analogues à un agoniste dans les cellules de l'hippocampe (Brochet, 2001, Nguyen et al., 2007) et plusieurs lignées de cellules cancéreuses (Peterziel et al., 1999, Zhu et al., 1999, Evangelou et al., 2000, Papakonstanti et al., 2003). En outre, différentes caractéristiques de liaison du T ont été rapportées pour différents organes de poisson (Braun et Thomas, 2004).
Notre expérience avec les SAA fréquemment maltraités indique que des modifications majeures au niveau de l'anneau A (chez C2 et / ou C3) et chez C17 ont tendance à nuire à l'auto-administration (Ballard et Wood, 2005). Par exemple, le stanozolol, qui présente une modification majeure au niveau de C2 et de C3 ainsi qu'un groupe méthyle lié à C17, n'est pas auto-administré. Dans la présente étude, les hamsters ont auto-administré à la fois de la BSA conjuguée à C3 (DHT-CMO-BSA) et C17 (DHT-Hemis-BSA). Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les caractéristiques des androgènes auto-administrés.
Signification clinique
Les AAS, en particulier T, sont de loin les agents d’amélioration de la performance les plus couramment utilisés par les athlètes, représentant près de la moitié des tests de dopage positifs (Agence mondiale antidopage, 2006). Compte tenu de son utilisation aussi répandue, l’abus de SAA a de nombreuses conséquences sur la santé. Les effets secondaires cardiaques et hépatiques de l’abus de SAA sont bien établis (Leshner, 2000). On pense que ceux-ci et les effets anabolisants du SAA sont médiés par la RA nucléaire. Cependant, les effets possibles des androgènes sur les AR nucléaires, indépendamment de la RA nucléaire, suggèrent que l’influence des SAA pourrait s’étendre bien au-delà des structures d’expression des RA nucléaires.
En ce qui concerne la ressemblance avec d'autres drogues d'abus, les SAA produisent des effets différents et ont des mécanismes d'action différents des stimulants. Contrairement aux stimulants (Graybiel et al., 1990), Les SAA induisent l’activation de c-Fos uniquement dans la VTA et non dans Acb (Dimeo et bois, 2006a). De plus, l'AAS atténue la libération d'Acb DA induite par les stimulants (Birgner et al., 2006), et inhiber la libération de DA de manière aiguë (Triemstra et al., 2008). Sur le plan comportemental, les SAA n'induisent pas l'activation locomotrice caractéristique des stimulants (Peters et Wood, 2005).
Au lieu de cela, les réponses comportementales à un SAA aigu ressemblent à celles des opioïdes ou des benzodiazépines, exerçant éventuellement des effets additifs lorsqu'elles sont prises ensemble. L’exposition aiguë au SAA diminue les fonctions autonomes, notamment la respiration et la température corporelle (Peters et Wood, 2005). La dépression autonome induite par le SAA rappelle les symptômes du surdosage d’opioïdes et est bloquée par la naltrexone, un antagoniste des opioïdes (Peters et Wood, 2005). De plus, la nandrolone, un SAA couramment utilisé, potentialise les effets hypothermiques de la morphine et aggrave les symptômes de sevrage de la morphine précipités par la naloxone (Celerier et al., 2003). En outre, il est bien établi que les SAA aiguës sont sédatifs / anxiolytiques (Agren et al., 1999, Arnedo et al., 2000, Frye et Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters et Wood, 2005), éventuellement médiée par leurs effets directs sur les récepteurs GABA-A (Masonis et McCarthy, 1995, Masonis et McCarthy, 1996). L’augmentation de la consommation d’éthanol chez les rats traités de façon chronique au SAA peut également être le reflet d’une altération de la fonction GABAergique (Johansson et al., 2000).
Nos conclusions sur les surdoses soulèvent un autre problème de santé. Actuellement, la classification des SAA en tant que substances de contrôle est basée sur leurs propriétés anaboliques (Loi sur les substances contrôlées, 1991). Cependant, la présente étude démontre que l'efficacité anabolique des SAA ne correspond pas nécessairement à leurs propriétés renforçantes et aux risques de surdosage. Outre les conjugués DHT-BSA, le DHT-CMO utilisé dans cette étude n'est pas une substance contrôlée, bien que ses propriétés de renforcement et la mortalité par surdose semblent être assez similaires à celles de DHT et de T (Peters et Wood, 2005). Le schéma de surdosage ressemblait également à celui précédemment signalé pour T (Peters et Wood, 2005), où un apport élevé a entraîné une mortalité de 24 à 48 quelques heures plus tard. À la lumière de ces résultats, les critères utilisés pour classer un stéroïde en tant que substance contrôlée peuvent nécessiter des révisions tenant compte de sa responsabilité en matière d'abus et de sa toxicité, en plus de son pouvoir anabolique.
Les résultats de l’étude actuelle suggèrent que l’AR nucléaire, le seul AR isolé à ce jour, n’est pas indispensable au renforcement des androgènes. Les résultats suggèrent plutôt que le renforcement androgénique est transduit au niveau de la membrane plasmique. Ainsi, de nouvelles enquêtes sur l’identité présumée des AR membranaires, leurs caractéristiques fonctionnelles et leur distribution anatomique sont nécessaires pour élucider le mécanisme sous-jacent de l’abus des SAA et de ses implications cliniques.
Notes
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