Sexe, drogues et gourmandise: comment le cerveau contrôle les comportements motivés (2011)

2.1. Effets de 5-HT dans la partie antérieure gauche

Mon ancien élève, Dan Lorrain, a utilisé la microdialyse pour montrer que 5-HT est libéré dans la LH antérieure au moment de l'éjaculation [8] (voir Fig. 1), tout comme Bart Hoebel avait signalé la libération de 5-HT avec alimentation [9]. En outre, la micro-injection d’un antidépresseur sélectif de 5-HT (SSRI) dans la copulation inhibée par la LH est similaire à la quiescence post-éjaculatoire et similaire aux effets secondaires inhibiteurs sexuels des ISRS utilisés pour traiter la dépression. Ainsi, le laboratoire Hoebel a montré que l’augmentation systémique du comportement sexuel féminin altéré par 5-HT [10], et le laboratoire de Hull a localisé au moins une zone du cerveau, la LH antérieure, où 5-HT local augmente le comportement sexuel masculin inhibé [8]. Dans un article ultérieur, nous avons rapporté que la dialyse inverse de 5-HT dans la LH antérieure (perifornique) diminuait la libération de DA dans le NAc [11]. Par conséquent, la libération de 5-HT dans la LH au moment de l’éjaculation peut contribuer à la tranquillité post-éjaculatoire, au moins en partie, en inhibant la voie de la DA mésocorticolimbique.

     

Fig. 1

 

Changements temporels dans la sérotonine extracellulaire (5-HT) recueillis à partir de l'hypothalamus latéral de rats mâles avant et pendant la copulation. Chaque point de données est la moyenne (± SEM) des échantillons de dialysat 6-min collectés pendant la période de référence (B), en présence d’une femelle estreuse (F), pendant la copulation (C), pendant l'intervalle post-éjaculatoire (P) et après le retrait de la femelle (exprimé en% des niveaux moyens de base). Les taux de 5-HT ont augmenté au cours des deuxième (P2) et troisième (P3) intervalles postjaculatoires, par rapport à à la ligne de base finale. 5-HT pendant P3 était également plus élevé que pendant le quatrième intervalle copulatoire. Les échantillons recueillis au cours des deuxième et troisième séries de copulation n'ont pas été analysés, car la plupart des hommes ont éjaculé avant qu'un échantillon complet de 6-min puisse être collecté. Le graphique récapitulatif (encadré) montre la moyenne (± SEM) des données pour les périodes d'échantillonnage 15 regroupées en cinq groupes, en fonction de la condition comportementale. Les échantillons prélevés pendant les intervalles post-éjaculatoires ont montré des taux de 5-HT supérieurs à ceux de toutes les autres conditions. (Figure de [8] avec la permission.)

 

2.2. OX / HCRT dans l'hypothalamus antérieur (perifornical)

Nous avons plus récemment fourni une suite à l’histoire de l’hypothalamique latérale 5-HT. Un groupe de neurones de la LH produit le peptide orexine (OX, également connu sous le nom d’hypocrétine, HCRT). En outre, il a déjà été rapporté que 5-HT inhibait ces neurones (12). OX / HCRT est principalement connu pour sa stimulation du comportement alimentaire [13,14] et contrôle des cycles veille-sommeil [15, 16]. Des neurones contenant des OX / HCRT avaient déjà été signalés comme projetant dans la région tegmentale ventrale (VTA) [17], source du tractus DA mésocorticolimibique. En outre, l'administration intra-VTA d'OX / HCRT augmenterait la libération de DA dans le NAc [18]. Mon ancien élève, John Muschamp, a émis l'hypothèse que les neurones hypothalamiques latéraux inhibés par 5-HT post-éjaculatoire pourraient être ces cellules contenant l'OX / HCRT. Nous avons montré que l’immunoréactivité accrue de c-Fos lors de la reproduction dans les cellules contenant OX / HCRT [19]. De plus, la castration a diminué le nombre de neurones immunoréactifs OX / HCRT, qui ont été principalement restaurés par des injections systémiques d'estradiol. OX / HCRT est pertinent sur le plan comportemental, en tant qu'administration systémique d'une copulation avec antagoniste des récepteurs OX / HCRT [19]. De plus, la microinjection d’OX / HCRT dans la VTA a eu des effets dépendants de la dose sur l’allumage de cellules dopaminergiques. Les deux doses les plus faibles augmentaient les réactions au feu et dans la population, bien que la dose la plus élevée ait apparemment entraîné un blocage de la dépolarisation des neurones dopaminergiques de la VTA, ce qui a été inversé en stimulant les autorécepteurs de la DA avec l’agoniste de l’apomorphine. Enfin, l’immunohistochimie à trois marqueurs a révélé que la conjugaison augmentait la réactivité de c-Fosimmunoréactivité dans les neurones dopaminergiques de la VTA apposés aux fibres OX / HCRT. Par conséquent, les neurones OX / HCRT semblent agir de manière dépendante des stéroïdes pour activer la voie de l'AD mésocorticolimbique, favorisant ainsi le comportement sexuel et d'autres avantages naturels et induits par les médicaments.

2.3. Libération de DA dans la zone préoptique médiale (MPOA)

En plus du système LH et DA mésocorticolimbique, mon laboratoire a étudié le rôle du MPOA, situé à l'extrémité antérieure de l'hypothalamus, dans le contrôle du comportement sexuel masculin. Les lésions MPOA perturbent le comportement sexuel masculin chez toutes les espèces de vertébrés étudiées (examiné dans [20]). La stimulation électrique ou chimique de la MPOA améliore la copulation et ex copula réflexes génitaux. Les neurones DA périventriculaires A14 locaux innervent la MPOA, comme le font les neurones DA de plusieurs autres sites [21].

Il existe une corrélation étroite entre le comportement sexuel du rat mâle et les niveaux de DA extracellulaire dans la MPOA. Le DA est libéré dans la MPOA de rats mâles en réponse à une femelle estreuse et pendant la copulation [22] (voir Fig. 2). La présence récente de testostérone était nécessaire à la fois pour la libération de la DA et la copulation. Les mâles intacts, les castrats traités à la testostérone et les castrats traités à l'huile qui ont copulé ont présenté une augmentation de la DA pré-copulatoire, qui a été maintenue ou a augmenté au cours de l'accouplement [22, 23]. Les castrats traités à l'huile qui ne copulent pas ne montrent pas l'augmentation. Il y avait une spécificité comportementale et anatomique pour la réponse du DA. De plus, le fait que la DA ait augmenté avant le début de l'accouplement suggère que cette augmentation n'a pas été causée par la copulation, mais était probablement associée à la motivation sexuelle. Les schémas posologiques de traitement à la testostérone des castrats pendant deux, cinq et dix jours ont entraîné une capacité de copulation accrue, corrélée étroitement avec la restauration de la libération de DA [24]. Un traitement à la testostérone pendant deux jours n'a pas rétabli l'accouplement ou la réponse du DA. La plupart des castrats traités à la testostérone pendant cinq jours ont été capables de copuler et ont montré une réponse au DA, la moitié d'entre eux étant capables d'éjaculer. Tous les castrats traités à la testostérone pendant 10 jours ont copulé jusqu'à l'éjaculation et tous ont présenté la réponse du DA. Il y avait encore de nombreuses corrélations entre les mesures de copulation et les niveaux de DA. Par conséquent, la perte de copulation après la castration et sa restauration par la testostérone sont étroitement associées à la réponse de la MPOA DA à une femme estreuse.

     

Fig. 2

 

Une augmentation de l'activité sexuelle induite par la testostérone peut être due en partie à une libération accrue de DA dans la MPOA. Des rats mâles intacts dans les gonades ont présenté une augmentation de la DA extracellulaire lors d'une exposition préopulatoire à une femelle estreuse inaccessible, et tous les mâles intacts se sont ensuite accouplés lorsque la femelle a été placée dans leur cage. Des semaines auparavant, les mâles castrés par 2 ne présentaient aucune libération de DA en réponse à la femelle et ne s'accouplaient pas. Les deux tiers des castrats de la semaine 1 ont copulé et ont présenté une augmentation du DA, tandis que le tiers restant n'a pas copulé et n'a pas montré d'augmentation du DA. * P <05, par rapport à la valeur de base pour les castrats traités à la testostérone; ** P <01, par rapport à la valeur de référence finale pour les mâles intacts ou pour les castrats d'une semaine traités avec un véhicule qui ont copulé; + P <05, par rapport à la valeur de référence finale pour les castrats traités avec un véhicule qui n'ont pas copulé. (Réimprimé de la réf. [22] avec la permission.)

 

Les métabolites de la testostérone ont eu une efficacité différenciée dans la restauration de la libération de DA chez les castrats à long terme [25]. L'estradiol a rétabli les niveaux basaux normaux de DA, mais pas l'augmentation de la réponse à une femme. Les castrats traités à l’estradiol ont été introduits, mais aucun n’a montré de comportement éjaculateur. Ni la dihydrotestostérone ni le véhicule huileux n'ont maintenu la copulation, ni la libération de DA basale ou stimulée par la femme. Cependant, lorsque la dihydrotestostérone était administrée avec de l’estradiol, la combinaison rétablissait à la fois la copulation et la libération de DA stimulée par la base et la femme [25].

Bien que les taux extracellulaires de MPOA DA soient plus faibles chez les castrats que chez les hommes gonadiquement intacts, les niveaux intracellulaires sont en réalité plus élevés que chez les hommes intacts [26]. En effet, il existait une corrélation négative entre les niveaux de DA dans les tissus (stockés) et la capacité à copuler [27]. Les animaux non-copulants (castrats traités à la dihydrotestostérone et à l'huile) présentaient des taux de DA tissulaire supérieurs à ceux des groupes copulés (castrates traitées à l'estradiol, à l'estradiol + dihydrotestostérone et à la testostérone). Par conséquent, la synthèse et le stockage de la DA dans la MPOA sont au moins aussi importants chez les castrats que chez les mâles intacts; la déficience en castrats ne réside pas dans leur capacité à synthétiser et à stocker des DA, mais dans leur capacité à libérer leurs magasins abondants.

2.4. Le rôle de NO dans la publication de MPOA DA

Des études antérieures avaient montré que la libération de DA dans le striatum était facilitée par NO [28, 29]. Par conséquent, nous avons testé si NO aurait des effets similaires dans la MPOA. En effet, le précurseur de la NO, L-arginine, de la libération accrue de MPOA DA basale et de la L-NMMA, antagoniste de la NO synthase (NOS), a diminué la libération [30]. Un autre inhibiteur de la NOS, L-NAME, inhibe la libération de DA induite par la copulation [31], effet produit par cGMP [32]. De plus, l’immunoréactivité neuronale NOS (nNOS) a diminué après la castration et a été rétablie par administration de testostérone [33]. Par conséquent, un moyen par lequel la testostérone facilite la copulation est d’augmenter le nNOS dans la MPOA, ce qui augmente à son tour la libération de DA basale et stimulée par la femme chez les mâles intacts et les castrats traités à la testostérone.

2.5. Les effets de l'expérience sexuelle

Notre laboratoire a également étudié les effets de l'expérience sexuelle. Les mâles expérimentés copulent avec une plus grande «efficacité». Ils ont des latences plus courtes pour monter, entrer et éjaculer et sont capables d’éjaculer avec moins de montures et d’intromissions (examiné dans [20]). Le simple fait d'exposer de manière répétée un rat mâle à une femelle estreuse suffit à améliorer sa capacité de copulation et à augmenter l'immunoréactivité de c-Fos dans la MPOA provoquée par une éjaculation [34]. NO peut atténuer certains des effets cellulaires de l'expérience. Le L-NAME, un inhibiteur de la NOS, micro-injecté dans la MPOA, a empêché la copulation chez les hommes naïfs sur le plan sexuel et a diminué le nombre d'intromissions et d'éjaculations chez les hommes sexuellement expérimentés [35]. Administré dans la MPOA avant chacune des sept expositions sur une femme estreuse, il bloquait les effets facilitants de ces expositions. En outre, l’immunoréactivité de la nNOS dans la MPOA est augmentée par une expérience sexuelle antérieure [36]. Par conséquent, l’augmentation de la production de NO dans la MPOA et, par conséquent, celle de la libération de DA, peuvent être à l’origine de certains des effets bénéfiques de l’expérience sexuelle.

2.6. Contribution de l'amygdale médiale à la MPOA

Un stimulus majeur pour la réponse de la MPOA DA à une femme est l'apport de l'amygdale médiale (MeA). Juan Dominguez a fait de grosses lésions excitotoxiques de l’amygdale, qui ont aboli la copulation chez le rat mâle [37]. Cependant, les microinjections de l'apomorphine, agoniste de la DA, dans la MPOA ont complètement rétabli la copulation chez ces mâles. De plus petites lésions de radiofréquence du MeA ont été altérées, mais n'ont pas aboli la copulation. Les niveaux de DA dans la MPOA basale n’ont pas été affectés, mais l’augmentation de la réponse à la DA chez la femme a été bloquée [37] (voir Fig 3). Par conséquent, comme pour la restauration par l'estradiol de la copulation chez les castrats [25], les niveaux de base de la MPOA de la DA étaient suffisants pour un accouplement inefficace, mais une augmentation supplémentaire stimulée par les femelles était nécessaire pour obtenir une copulation optimale. Chez les animaux anesthésiés, la stimulation chimique de la MeA, à ​​l'aide de glutamate et d'un inhibiteur de la recapture du glutamate, a entraîné une augmentation des taux de DA extracellulaire dans la MPOA, imitant l'effet de la copulation [38] (voir Fig. 4). Par conséquent, l’un des moyens par lesquels la MeA favorise la copulation consiste à augmenter la libération de DA dans la MPOA.

    

Fig. 3

 

Les lésions de l'amygdale médiale inhibent la libération de DA dans la MPOA résultant de l'exposition à une femme estreuse et de la copulation. Les niveaux représentent le pourcentage de changements par rapport à la ligne de base (BL) en réponse à une exposition précopulatoire à une femelle œstrale (PRE), pendant la copulation (C1 - C3) et après la copulation (POST). La DA extracellulaire a augmenté de manière significative pendant les stades précopulatoires et copulatoires des tests pour les animaux présentant des lésions simulées, mais pas pour les animaux présentant des lésions MeA. Les valeurs sont exprimées en moyenne ± SEM. * P <05; ** P <01. (Réimprimé de [37] avec la permission.)

 

    

Fig. 4

 

Niveaux de DA dans le dialysat provenant de la MPOA d’animaux recevant une stimulation par MeA ou une micro-injection de véhicule. Les niveaux représentent le pourcentage de changement par rapport au départ (BL) en réponse à une stimulation par MeA ou à une micro-injection de véhicule; Les échantillons prélevés après microinjection dans le MeA sont des échantillons post-injection 1 - 6 (P1 - P6). Les niveaux de DA extracellulaire ont augmenté significativement après les microinjections de MeA chez les animaux recevant une stimulation par MeA mais pas chez les animaux recevant le véhicule. Les valeurs sont exprimées en moyenne ± SEM. (* P <.05) (Réimprimé à partir de [38] avec la permission.)

 

La recherche présentée ici a été financée par la subvention MH040826 du NIH à EM Hull.