ABDULMAGED M. TRAISH
Des départements de biochimie et d'urologie, École de médecine de l'Université de Boston, Boston, Massachusetts.
| Correspondance à: Dr Abdulmaged M. Traish, professeur de biochimie et d'urologie, directeur, Laboratoires de médecine sexuelle, Institut de médecine sexuelle, École de médecine de l'Université de Boston, Centre de recherche biomédicale avancée, 700 Albany St, W607, Boston, MA 02118 ( email: [email protected]). |
| Reçu pour publication en juin 13, 2008; accepté pour publication Septembre 17, 2008. |
Abstract
Les androgènes sont essentiels au développement, à la croissance et au maintien de la structure pénienne et régulent la physiologie érectile par des mécanismes multiples. Ici, nous fournissons un aperçu concis des principales conclusions de la recherche concernant la modulation androgénique de l’architecture et de la physiologie des tissus érectiles. Un important corpus de preuves existe concernant le rôle critique des androgènes dans la physiologie érectile. Des études sur des modèles animaux ont fourni des connaissances fondamentales sur le rôle des androgènes dans la modulation de l'architecture des tissus et des mécanismes cellulaires, moléculaires et physiologiques. Sur la base des données de notre laboratoire et de celles rapportées par d’autres chercheurs, nous sommes convaincus que les androgènes jouent un rôle essentiel dans le maintien de la structure et du fonctionnement du réseau nerveux pénien périphérique, de l’intégrité structurelle des corps caverneux, de la tunicaalbuginée et de l’endothélium des espaces caverneux. De plus, les androgènes jouent un rôle important dans la régulation de la différenciation des cellules précurseurs en muscle lisse trabéculaire. Dans cette revue, nous allons concentrer notre discussion sur les découvertes relatives au rôle des androgènes dans la régulation des éléments architecturaux des tissus péniens dans la modulation de la fonction pénienne. Cette connaissance a un impact profond sur l'utilisation potentielle d'androgènes dans la configuration clinique pour traiter les patients atteints de dysfonction érectile.
Mots-clés: Andropause, dysfonction érectile, hormone, pénis, adipogenèse, déficit en androgènes, corps caverneux, dysfonction sexuelle, muscle lisse
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La dysfonction veino-occlusive corporelle est une cause importante de la dysfonction érectile organique et se caractérise par la nécessité d'augmenter les débits pour maintenir l'érection pendant l'évaluation clinique de l'érection par perfusion intraveineuse de solution saline (Hatzichristouet al, 1995, 1999; Nehra et al, 1996, 1998; Udelson et al, 1998; Mulhall et al, 2004). La dysfonctionnalité veino-occlusive corporelle ou associée à une maladie artérielle est l’anomalie hémodynamique spécifique entraînant une absence de réponse à la pharmacothérapie intracaverneuse (Rajfer et al, 1988; Mulhall et al, 1997; Aversa et al, 2003;Wespes et al, 2005; Hwang et al, 2006). L’existence d’une maladie concomitante du muscle lisse et des sinus rend le dysfonctionnement veino-occlusif souvent difficile à diagnostiquer et à traiter.
Un certain nombre de laboratoires ont tenté de définir et de comprendre le rôle des androgènes dans la régulation des bases cellulaires et moléculaires de la fonction érectile et des progrès ont été accomplis, mais plusieurs lacunes subsistent. Celles-ci comprennent le rôle des androgènes dans l'intégrité structurelle et fonctionnelle des nerfs caverneux et dorsal, la croissance et la fonction du muscle lisse, ainsi que la fonction de l'endothélium et le maintien du métabolisme du tissu conjonctif et l'atténuation de la fibrose. Nous présentons ici un modèle de travail de la fonction érectile des androgènesFigure 2). En utilisant ce cadre, nous examinerons le rôle des androgènes sur les composants structuraux du pénis, y compris les nerfs périphériques 1), le muscle trabéculaire lisse 2), la différenciation des cellules pluripotentes précurseurs en muscle lisse, 3) endothélium vasculaire et 4) tunique albuginea et tissu protecteur.
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Les androgènes modulent la structure et la fonction des ganglions pelviens (Meusburger et Keast, 2001; Keast et al, 2002). Giuliano et al (2004) ont suggéré que les androgènes modulent la fonction érectile en agissant sur les neurones parasympathiques postganglionnaires. Armaganet al (2007) a montré que la privation androgénique par castrationnalisation de la structure du nerf dorsal. Cette observation est compatible avec celles de Baba et al (2000,b) dans lequel la castration réduite de la coloration au NADPH dans les cavernes et les nerfs dorsaux et le traitement à la testostérone ont rétabli ces niveaux de contrôle des fibres nerveuses. Rogers et al (2003) a également démontré que la castration modifiait la structure du nerf dorsal et entraînait des fuites veineuses. Le traitement à la testostérone immédiatement après la castration a empêché les fuites veineuses et rétabli la pression intracaverneuse à des valeurs similaires à celles des animaux intacts. Fait intéressant, le traitement des animaux castrés avec un facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) rétabli la structure nerveuse et la fonction veino-occlusive.Il a été établi que les androgènes régulaient l'expression du VEGF (Haggestrom et al, 1999), il est possible que la synthèse de VEGF dans le corps caverneux soit régulée négativement chez les animaux castrés et que le traitement à la testostérone induise la synthèse de VEGF, médiant ainsi les effets dépendants des androgènes sur le corps caverneux.
L'orchiectomie a entraîné une réduction significative de la pression intracaverneuse induite par la stimulation du pelvicnerve par un champ électrique. Ceci a été inversé par le remplacement de la testostérone, suggérant que la testostérone joue un rôle important dans le réseau périphérique-veineux régulant l'érection du pénis (Simpson et Marshal, 1908; Müller et al, 1988; Heaton et Varrin, 1994; Mills et al, 1994; Bivalacqua et al, 1998; Traish et al, 1999; Palese et al, 2003; Suzuki et al, 2007). En outre, Suzuki et al (2007) ont démontré que, contrairement aux réponses érectiles provoquées par la stimulation électrique du nerf caverneux, qui étaient réduites mais qui n'étaient pas éliminées chez les animaux castrés, les réponses érectiles déclenchées par la stimulation électrique de la région préoptique médiale étaient éliminées après la castration et étaient complètement restaurées après le remplacement de la testostérone.
Les androgènes maintiennent la structure et la fonction du muscle lisse trabéculaire pénien
De nombreuses preuves suggèrent que le muscle lisse trabéculaire pénien joue un rôle essentiel dans la régulation de la fonction érectile (Saenz de Tejada, 2002). La nature exacte des altérations moléculaires et structurelles qui se produisent dans le muscle lisse à la suite d'un déficit en androgène reste toutefois inconnue.
La privation en androgènes dans les modèles animaux, par la castration chirurgicale ou médicale, a entraîné une réduction significative du contenu du muscle lisse trabéculaire et une augmentation du dépôt de la matrice de tissu connectique extracellulaire (Traish et al, 1999). Ce changement d’architecture tissulaire est associé à une réduction de la pression intracaverneuse en réponse à une stimulation du nerf pelvien (Simpson et Marshal, 1908; Müller et al, 1988; Takahashi et al, 1991; Heaton et Varrin, 1994; Mills et al, 1994; Bivalacqua et al, 1998; Traish et al,1999, 2003; Palese et al, 2003; Suzuki et al, 2007). En outre, des études ultrastructurales dans des tissus d'animaux castrés ont montré que le muscle lisse trabéculaire semblait désorganisé, avec un grand nombre de vacuoles cytoplasmiques et une diminution des quantités de myofilaments cytoplasmiques (Persson et al, 1989; Traish et Kim, 2005;Traish et Guay, 2006; Traish et al, 2007). La perte de muscle lisse résultant de la privation d'androgènes est attribuée à une augmentation de la mort cellulaire programmée, au dépôt de tissu conjonctif et à la différenciation des adipocytes par rapport aux cellules précurseurs (Shabsigh et al, 1998; Traish et al, 2005). Certaines altérations notables des caractéristiques structurelles du tissu pénien rapportées chez les patients atteints de dysfonction érectile ont été l'atrophie du muscle lisse et l'accumulation de matrice extracellulaire, constituée principalement de fibrilles de collagène.
Le contenu des muscles lisses des corps caverneux par rapport au tissu conjonctif, évalué histologiquement avec une coloration spécifique, est défini comme le muscle lisse du tissu conjonctif. Une diminution du contenu du muscle lisse trabéculaire associée à une augmentation du dépôt de la matrice de tissu conjonctif devrait entraîner une fibrose tissulaire et finalement un dysfonctionnement érectile.La sévérité des symptômes et des résultats cliniques chez les hommes présentant une dysfonction érectile était corrélée à une réduction du contenu tissulaire du muscle lisse corporel (Nehra et al., 1997). 1996, 1998; Wespes et al, 1997, 1998). Dans le tissu des hommes atteints de dysfonction érectile, le muscle lisse présente une morphologie altérée concomitante de particules de glycogène clairsemées et de mitochondries agrégées trouvées dans toutes les cellules. Les noyaux présentaient une forme pléomorphe et les contacts cellule à cellule étaient diminués ou éliminés. Ces études suggèrent qu’une augmentation de la teneur en collagène (par exemple, du tissu conjonctif) concomitante d’un déclin compensatoire des propriétés fibroélastiques du muscle lisse du muscle trabéculaire, réduit la compliance et entraîne une réduction du flux sanguin pénien, produisant un dysfonctionnement érectile (Persson et al, 1989; Mersdorf et al, 1991).
Les androgènes régulent la différenciation des cellules précurseurs pluripotentes dans le muscle lisse trabéculaire
La privation en androgènes dans le modèle animal a entraîné l’accumulation d’adipocytes dans les tissus du pénis, en particulier dans la région subunique (Traish et al, 2005). Le remplacement de la testostérone a restauré l'aspect histologique caverneux normal. Les altérations tissulaires observées étaient associées à une diminution de la pression intracaverneuse à la suite de la stimulation du nerf pelvien. Nous et d’autres avons noté l’accumulation d’adipocytes dans le tissu pénien de l’animal diabétique (Traish et Kim 2005; Kovanecz et al, 2006). Étant donné que le diabète est associé à une diminution de la circulation des androgènes, il est probable que cette accumulation d’adipocytes résulte de la perte du contrôle de la différenciation cellulaire par les androgènes. De même, le traitement des animaux mâles avec du bisphénol A, connu pour posséder une activité oestrogénique, a également entraîné une accumulation d'adipocytes dans les corps caverneux (Moon et al. 2001, 2004). Cela suggère que les œstrogènes pourraient antagoniser l'action des androgènes dans le corps caverneux et entraîner la différenciation des cellules précurseurs pluripotentes en adipocytes. Goyal et al (2005,b; 2007,b) ont démontré de manière élégante que le traitement par des œstrogènes chez les animaux âgés de 2, entraînant la réduction des taux plasmatiques de testostérone et l'accumulation d'adipocytes dans les corps caverneux de l'animal mature. Bhasin et al (2003) ont suggéré que les androgènes régulent la différenciation des cellules pluripotentes en muscles lisses et inhibent la différenciation en adipocytes. Cette hypothèse a également été corroborée par les conclusions de Singh et al (2003, 2006), qui ont démontré que la différenciation des cellules pluripotentes en muscle lisse et l'inhibition de l'adipogenèse sont dépendantes de l'androgène. Nous avons postulé que l'accumulation d'adipocytes dans l'interface entre l'albuginée et les corps caverneux pourrait contribuer au dysfonctionnement corporo-occlusif.
Les androgènes maintiennent la structure et la fonction de l'endothélium vasculaire
Il est bien établi que l'endothélium vasculaire module le tonus du muscle lisse corpus cavernosum via la production de facteurs NO d'andparacrine, tels que les prostaglandines, l'endothéline, le facteur de croissance dérivé des plaquettes et le facteur de croissance transformant β1 [TGF-β1] (Moreland, 2000; Bivalacqua et al. 2003, 2005; Solomon et al, 2003; Guay 2005, 2007; Musicki et Burnett, 2007; Watts et al, 2007). Divers insultes sur l’endothélium (ischémie, hypoxie et artériosclérose) peuvent entraîner une augmentation ou une diminution du taux de facteurs paracrines, ce qui modifie la fonction et la croissance des cellules musculaires lisses (Moreland, 2000). Une étude récente de Lu et al (2007) a démontré que la privation d'androgènes par castration ou 5
traitement par inhibiteur de la-réductase a provoqué des dommages à la structure de l’endothélium, comme déterminé par microscopie électronique. L'endothélium provenant d'animaux intacts présentait des surfaces lisses présentant des caractéristiques régulièrement structurelles. L'endothélium des animaux castrés avait des surfaces grossières et protubérantes, et semblait être irrégulier. Les contacts cellule à cellule ont été altérés et une adhérence des globules rouges à la surface de l'endothélium a été constatée. L’administration de testostérone à des animaux castrés a partiellement rétabli l’intégrité de la structure endothéliale, mais peu de lésions ont été observées. Les données de cette étude suggèrent que le déficit en androgène produit des lésions de l’endothélium vasculaire et que l’intégrité structurelle de l’endothélium est restaurée par une administration d’androgène. Akishitaet al (2007) ont rapporté que, chez le patient 187 ambulatoire consécutif ayant subi une mesure de la vasodilatation à médiation par le flux sanguin (FMD) de l'artère brachiale par échographie, le total et la freetestosterone étaient significativement corrélés au pourcentage de FMD. Cette corrélation était indépendante de l'âge, de l'indice de masse corporelle, de l'hypertension, de l'hyperlipidémie, du diabète sucré et du tabagisme, suggérant un effet protecteur de la testostérone endogène sur l'endothélium.
La restauration ou le remodelage d’une lésion endothéliale dépend en partie d’un ensemble de cellules progénitrices précurseurs en circulation (PC) et de cellules progénitrices endothéliales (CPE) circulantes matures. Foror et al (2006, 2008) ont étudié les effets d'un traitement prolongé à la testostérone chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope sur les PC et les CPE. Les auteurs ont suggéré que les patients hypogonadiques avaient réduit les niveaux de PC et de CPE et que le traitement à la testostérone entraînait une augmentation significative de ces cellules. Les auteurs ont conclu que l'hypogonadisme est associé à un nombre réduit de PC et de CPE en circulation. L’augmentation de l’activité des CPE induite par les androgènes sur la prolifération, la migration et la formation de colonies est une voie médiée par la RA (Foresta et al, 2008).
Nous proposons que la lésion induite par le déficit en androgènes sur les cellules endothéliales tapissant le lit vasculaire du pénis augmente la synthèse et la libération de TGF-β1, de l'endothéline et des prostanoïdes contractiles, mais diminue les NO. Le résultat de tels résultats biologiques sur l'endothélium entraînerait des modifications du phénotype du muscle lisse, entraînant une augmentation du dépôt de matrice extracellulaire (fibrose), une atrophie des cellules et une inhibition de la croissance cellulaire (hypoplasie). La fibrose peut donc contribuer à une contractilité altérée et à une diminution de la compliance (telle que déterminée de manière clinique), entraînant un dysfonctionnement érectile vasculogène.
Les androgènes préservent l'intégrité structurale et les propriétés fibroélastiques de la matrice tissulaire conjonctive de Tunica Albuginea
Shen et al (2003) a démontré, chez les animaux castrés, une réduction significative de l'épaisseur de la tunique albuginée par rapport aux animaux intacts. Chez les animaux intacts, la tunica est riche en fibres élastiques et l’architecture de ces fibres a montré des arrangements réguliers typiques. Au contraire, la tunica albuginée provenant d'animaux castrés présentait une densité réduite de fibres élastiques et le remplacement de ces fibres par du collagène. Les auteurs ont conclu que les androgènes sont indispensables au maintien de l'ultrastructure normale de l'albuginée pénienne.
L’ablation des androgènes par castration chez des modèles animaux a entraîné une augmentation sensible de la matrice extracellulaire, avec une réduction concomitante du ratio muscle lisse sur tissu conjonctif par environ X fois (Takahashi et al, 1991; Traish et al, 1999, 2003). Cette réduction des propriétés fibroélastiques des tissus compromet la compliance des tissus et atténue l'hémodynamique pénienne, entraînant un dysfonctionnement érectile (Wespes et al., 1990, 1991; Jevtich, 1991; Nehra et al, 1996). Plusieurs études ont suggéré que les androgènes modulent la matrice extracellulaire par l’expression de facteurs de croissance (Natoli et al, 2005). Ceci, cependant, doit être étudié plus en détail dans le tissu pénien. La diminution des fibres élastiques et les modifications des caractéristiques microscopiques peuvent contribuer au dysfonctionnement érectile en altérant la fonction veino-occlusive de la tunique albuginée (Gentile et al, 1996; Akkus et al, 1997). Des études de cas récentes ont corroboré la restauration de la fonction érectile chez les hommes atteints de dysfonction érectile attribuée à une fuite veineuse après un traitement par androgènes (Yassin et al, 2006; Kurbatov et al. 2008,b). Ces observations suggèrent que les androgènes jouent un rôle dans le maintien de l'architecture des tissus érectiles.
Résumé et conclusions
Il existe de nombreuses preuves suggérant que les androgènes régulent la structure et la fonction des nerfs péniens, du vascularendothelium, du muscle lisse trabéculaire, de la matrice du tissu conjonctif et de la tunica albuginea. En outre, les androgènes régulent la différenciation des cellules précurseurs en muscle lisse trabéculaire et inhibent la différenciation en adipocytes. Chez l’homme, le déficit en androgène se manifeste dans des pathologies cliniques telles que 1), un développement insuffisant du pénis et 2) une perte de la fonction érectile chez les patients atteints de cancer de la prostate ou d’hyperplasie bénigne de la prostate avec castration médicale ou chirurgicale ou antiandrogénothérapie. La supplémentation en androgènes chez les patients hypogonadiques améliore la fonction. Ces observations cliniques, associées aux données précliniques, suggèrent que la testostérone rétablit les éléments structurels des tissus et améliore l'hémodynamique pénienne.
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En résumé, les androgènes jouent un rôle essentiel dans le maintien de l’architecture des tissus érectiles (Figure 3), et la physiologie érectile en modulant la fonction neurale du pénis et l’intégrité structurelle du muscle lisse, de l’endothélium et de la matrice du tissu conjonctif, ainsi que des voies métaboliques et de signalisation.
Remerciements
note de bas de page
Cet article est basé sur une présentation lors d'un symposium spécial le 12 avril 2008, «Stratégies thérapeutiques pour la santé sexuelle et hormonale masculine», associé à la réunion annuelle de l'American Society of Andrology, pour laquelle l'auteur présentateur a reçu des honoraires.
Dr Traish entretient des relations de conseil et / ou financières avec Bayer AG.
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