La revue. Contrôle central de l'érection du pénis: nouvelle visite du rôle de l'ocytocine et de ses interactions avec la dopamine et l'acide glutamique chez le rat mâle (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan; 35 (3): 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR1, Argiolas A.

  • 1Bernard B. Brodie Département des neurosciences, Université de Cagliari, Cittadella Universitaria, 09042 Monserrato, CA, Italie. [email protected]

ABSTRAIT

L'ocytocine est un puissant inducteur de l'érection du pénis lorsqu'elle est injectée dans le système nerveux central. Chez les rats mâles, la région cérébrale la plus sensible à l'effet pro-érectile de l'ocytocine est le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus. Ce noyau et les régions environnantes contiennent les corps cellulaires de tous les neurones ocytocinergiques se projetant dans les zones cérébrales extra-hypothalamiques et la moelle épinière. Cette revue montre que l'ocytocine induit l'érection du pénis également lorsqu'elle est injectée dans certaines de ces zones (par exemple, la région tégmentale ventrale, le sous-diaphragme ventral de l'hippocampe, le noyau cortical postéromédial de l'amygdale et la moelle épinière thoraco-lombaire). Des études de microinjection combinées à des études de microdialyse intra-cérébrale et de double immunofluorescence suggèrent que l'ocytocine dans ces zones active directement ou indirectement (principalement par l'intermédiaire de l'acide glutamique) les neurones dopaminergiques mésolimbiques. La dopamine libérée dans le noyau accumbens active à son tour les voies neuronales conduisant à l'activation de neurones dopaminergiques incerto-hypothalamiques dans le noyau paraventriculaire. Cela active non seulement les neurones ocytocinergiques se projetant dans la moelle épinière et l'érection du pénis, mais également ceux se projetant dans les zones extra-hypothalamiques susmentionnées, modulant directement ou indirectement (via l'acide glutamique) l'activité des neurones dopaminergiques mésolimbiques contrôlant la motivation et la récompense. Ensemble, ces voies neuronales peuvent constituer un circuit hypothétique complexe, qui joue un rôle non seulement dans la phase consommatrice de l'activité sexuelle (fonction érectile et copulation), mais également dans les aspects motivationnels et enrichissants de la phase d'anticipation du comportement sexuel.

1.Introduction

L'érection du pénis est une réponse sexuelle masculine qui joue un rôle clé dans la reproduction des mammifères, y compris l'homme, et qui peut également être observée dans des contextes différents de ceux strictement liés à la reproduction. Selon le contexte dans lequel l'érection du pénis se produit, différents mécanismes neuronaux et / ou humoraux centraux et périphériques participent à sa régulation (voir Meisel et Sachs, 1994; Argiolas et Melis, 1995, 2004, 2005; Sachs, 2000, 2007; McKenna, 2000; Giuliano et Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001; Melis et Argiolas, 1995a, 2003; Hull et al., 2002). Parmi les neurotransmetteurs centraux et les neuropeptides qui contrôlent l’érection du pénis, les plus connus sont: dopamine, sérotonine, acides aminés excitateurs, oxyde nitrique, adrénocorticotropine, oxytocine et peptides opioïdes. Ils peuvent faciliter ou inhiber l’érection du pénis en agissant dans plusieurs zones du cerveau, c'est-à-dire la région préoptique médiale, le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, la région tegmentale ventrale, l'hippocampe, l'amygdale, le noyau du lit de la strie terminale, le noyau accumbens, la médulla oblongata et la moelle épinière (Tableau 1) (voir Meisel et Sachs, 1994; Witt et Insel, 1994; Stancampiano et al., 1994; Argiolas et Melis, 1995, XiNUMX; Argiolas, 2005; Bancila et al., 1999, 2002, Giuliano et Rampin, 2000 McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002; Coolen et al., 2004).

L'ocytocine, peptide neurohypophysaire bien connu pour son rôle hormonal dans la lactation et la parturition, est présent chez les femmes et les hommes, non seulement dans les neurones à corps cellulaire situés dans les noyaux paraventriculaire et supra-optique de l'hypothalamus projetant vers la neurohypophyse, mais également dans la projection de neurones. depuis le noyau paraventriculaire et les structures environnantes jusqu'aux zones cérébrales extrahypothalamiques (c.-à-d. le septum, la région tegmentale ventrale, l'hippocampe, l'amygdale, la moelle épinière et la moelle épinière). On pense que ces neurones sont impliqués dans de nombreuses fonctions centrales, telles que la mémoire, l'apprentissage, les comportements affiliés et socio-sexuels, y compris l'érection du pénis et le comportement copulateur (voir Buijs, 1978; Sofroniew, 1983; Argiolas et Gessa, 1991; Pedersen et autres ., 1992; Carter, 1992; Wagner et Clemens, 1993; Ivell et Russel, 1995; Carter et autres, 1997; Tang et autres, 1998; Veronneau-Longueville et autres, 1999). En effet, l'ocytocine facilite la fonction érectile et le comportement sexuel masculin chez la souris, le rat, le lapin et le singe (voir Argiolas et Gessa, 1991; Carter, 1992; Pedersen et autres, 1992; Argiolas et Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999). Cela peut également se produire chez l’homme, puisque l’ocytocine plasmatique est augmentée par les stimuli sexuels, en particulier lors de l’éjaculation (Carmichael et al., 1987; Murphy et al., 1987) et par la manipulation du sein et des organes génitaux, qui surviennent généralement au cours de la grossesse. rapports sexuels (Tindall, 1974).

Un effet facilitant de l'ocytocine sur le comportement sexuel masculin a tout d'abord été démontré par la capacité de l'ocytocine par voie intraveineuse à diminuer le temps de latence jusqu'à la première éjaculation et à retarder l'épuisement sexuel des lapins mâles couplés à des femelles réceptives (Melin et Kihlstrom, 1963). Cependant, les effets sexuels de l'ocytocine n'ont été définitivement reconnus que dans les années quatre-vingt. On a alors découvert que l’ocytocine administrée de façon centrale en nanogrammes pouvait induire une érection du pénis (Argiolas et al., 1985, 1986) et améliorer le comportement de copulation (Arletti et al., 1985) chez le rat mâle et pour augmenter la lordose chez le rat femelle (Arletti et Bertolini, 1985; Caldwell et al., 1986), apparemment en agissant sur des récepteurs oxytocinergiques de type utérin (voir Argiolas et Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis et Argiolas, 2003; et références dans la présente publication). L'ocytocine améliore le comportement sexuel non seulement chez les rats mâles sexuellement puissants (Arletti et al., 1985), mais également chez les rats mâles âgés (Arletti et al., 1990), ainsi que chez les singes écureuils mâles (Winslow et Insel) subordonnés (Winslow et Insel). , 1991).

L'effet de l'oxytocine sur la prostate est dépendant de la testostérone, car il est éliminé par hypophysectomie et castration et restauré par supplémentation en testostérone ou ses métabolites, estradiol et 5_-dihydro-testostérone administrés ensemble. (Melis et al., 1994a). La région du cerveau la plus sensible pour l'induction de l'érection du pénis par l'ocytocine est le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (Melis et al., 1986), à l'origine de toutes les projections ocytocinergiques extra-hypothalamiques (voir ci-dessus). Ici, l'ocytocine s'est avérée capable de provoquer l'érection du pénis (et le bâillement) lorsqu'elle est injectée à des doses aussi faibles que 3 pmol (voir la section 2.1 ci-dessous). L'ocytocine a également provoqué l'érection du pénis lors d'une injection bilatérale dans le champ CA1 de l'hippocampe, mais pas dans le sous-corps dorsal (voir la section 2.3 ci-dessous), le septum latéral, le noyau caudé, la région préoptique médiale, le noyau ventro-médian de l'hypothalamus). noyau supra-optique (Melis et al., 1986). En ce qui concerne le mécanisme par lequel l'ocytocine agit dans le noyau paraventriculaire pour induire cette réponse sexuelle, de nombreuses études suggèrent que l'ocytocine active ses propres neurones. Conformément à cette hypothèse, l’interaction sexuelle augmente le FOS, produit du gène du gène précoce immédiat c-fos dans les neurones paraventriculaires ocytocinergiques faisant saillie à la moelle épinière, qui sont impliqués dans le contrôle de l’érection pénienne (voir Witt et Insel, 1994 et références). impuissance sexuelle (par exemple, l’incapacité d’un rat adulte mâle à s'accoupler avec une femelle réceptive à l’oestrogène-progestérone ovariectomisée) a été associée chez le rat mâle à de faibles taux d’ARNm d’oxytocine dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (Arletti et al., 1997).

On ignore encore si l'ocytocine influence la phase d'anticipation ou la phase de consommation du comportement sexuel. Comme l'ocytocine induit l'érection du pénis et que son principal effet sur le comportement copulatoire est une diminution de l'intervalle post-éjaculatoire chez le rat mâle (Arletti et al., 1985), il est raisonnable de supposer que le peptide améliore les performances sexuelles. Cependant, comme l'ocytocine augmente également les interactions socio-sexuelles (voir Pedersen et al., 1992; Carter et al., 1997; Ivell et Russel, 1995), et les antagonistes des récepteurs de l'ocytocine empêchent les érections sans contact (Melis et al., 1999a), qui sont considérés comme un indice de l'excitation sexuelle (voir Sachs, 1997, 2000, 2007; Melis et al., 1998, 1999b et leurs références), un rôle possible de l'ocytocine dans l'excitation sexuelle et la motivation sexuelle ne peut être écarté.

Cette revue résume les résultats publiés et non publiés d’études récentes, qui montrent que l'ocytocine induit l'érection du pénis non seulement lorsqu'elle est injectée dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, mais également dans d'autres zones cérébrales extra-hypothalamiques, telles que la région tégmentale ventrale (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008), til sous-diaphragme ventral de l'hippocampe et le noyau postérieur de l'amygdale (Melis et al., 2009b, 2010), qui sont des composants importants du système limbique et sont censés jouer un rôle clé dans les processus de motivation et de récompense. Ces études révèlent que l’ocytocine participe aux circuits neuronaux, qui incluent d’autres neurotransmetteurs, tels que la dopamine et l’acide glutamique, et à d’autres zones du cerveau autres que le noyau paraventriculaire, par exemple la région tegmentale ventrale, le noyau accumbens, l’hippocampe et les zones non encore remplies. identifiés. Ces circuits sont susceptibles de médier une interaction entre le système dopaminergique mésolimbique et incerto-hypothalamique, et de jouer un rôle non seulement dans la phase consommatrice du comportement sexuel masculin (par exemple, érection et copulation du pénis), mais également dans la motivation sexuelle et le comportement sexuel. l'excitation, fournissant ainsi un substrat neural pour expliquer les propriétés motivationnelles et enrichissantes de l'activité sexuelle.

2. L'ocytocine influence l'érection du pénis en agissant dans différentes zones du cerveau

2.1. Le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus

Comme rappelé ci-dessus, le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus a rapidement été identifié comme la région du cerveau la plus sensible à l'effet pro-érectile de l'ocytocine. Une fois injectée unilatéralement dans ce noyau, l'ocytocine s'est révélée active à des doses aussi faibles que 3 ng (3 pmol) (Melis et al., 1986). Des études de relation structure-activité ont révélé que l'érection du pénis induite par l'ocytocine était médiée par des récepteurs d'oxytocine de type utérine, couplés à un influx Ca2 + dans les corps cellulaires des neurones ocytocinergiques se projetant dans les zones cérébrales extra-hypothalamiques et dans l'activation de l'oxyde nitrique synthase. L’oxyde nitrique, agissant à son tour en tant que messager intracellulaire avec un mécanisme encore inconnu (n’impliquant pas de guanylate cyclase), entraîne l’activation de neurones ocytocinergiques se projetant sur la moelle épinière et les régions cérébrales extra-hypothalamiques, induisant l’érection du pénis (Fig. 1) (voir ci-dessous et Argiolas et Melis, 1995, 2004, 2005 et leurs références). La capacité de l'ocytocine à activer ses propres neurones

Fig. 1. (MANQUANT) Représentation schématique des neurones ocytocinergiques, qui prennent leur origine dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus et se projettent dans des zones cérébrales extra-hypothalamiques, telles que la moelle épinière, l'AVT, l'hippocampe, l'amygdale, etc. L'activation de ces neurones par La dopamine, les acides aminés excitateurs, l’ocytocine elle-même, les peptides analogues de l’hexaréline et les peptides dérivés du VGF entraînent une érection du pénis, qui peut être réduite et / ou supprimée par la stimulation des récepteurs CB1 GABAergic, opioïdes et cannabinoïdes. L'activation des neurones ocytocinergiques est secondaire à l'activation de l'oxyde nitrique synthase présent dans ces neurones. En effet, l'oxyde nitrique endogène formé par la stimulation de récepteurs dopaminergiques, d'aminoacides excitateurs ou d'oxytocine ou d'oxyde nitrique exogène, comme celui dérivé de donneurs d'oxyde nitrique administrés directement dans le noyau paraventriculaire, active les neurones oxytocinergiques par un mécanisme encore non identifié, apparemment non apparenté à la substance. stimulation de la guanylate cyclase. Cela provoque à son tour la libération d'oxytocine dans la moelle épinière et dans les zones cérébrales extra-hypothalamiques. Quelques détails sur les mécanismes par lesquels l'ocytocine induit l'érection du pénis lors de la libération dans ces zones, par exemple, la VTA, le sous-diaphragme ventral et l'amygdale sont décrits dans les sections respectives de la zone du cerveau. Ici, l'ocytocine agit sur ses propres récepteurs et augmente la production de NO, ce qui conduit à une érection du pénis, comme dans le PVN. Cependant, contrairement au PVN, dans la VTA caudale, NO active la guanylate cyclase. Cela provoque une augmentation de la concentration de GMPc conduisant à l'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques et à l'érection du pénis. Dans le VS, NO active les neurones glutamatergiques se projetant dans les zones extra-hippocampiques, y compris la VTA. L'acide glutamique dans la VTA active à son tour les neurones dopaminergiques mésolimbiques que l'on trouve dans l'ocytocine. Des mécanismes similaires à ceux décrits ci-dessus sont susceptibles de fonctionner également lorsque l'érection du pénis survient dans des contextes physiologiques, notamment lorsque les rats mâles sont placés en présence d'une femelle réceptive inaccessible (par exemple, érections sans contact) ou pendant la copulation.

dans le noyau paraventriculaire a été soutenue par des études montrant que: (1) les récepteurs de l’ocytocine sont présents dans ce noyau hypothalamique (Freund-Mercier et al., 1987; Freund-Mercier et Stoeckel, 1995); (2) l'ocytocine facilite sa propre libération in vitro et in vivo (Freund-Mercier et Richard, 1981, 1984; Moos et al., 1984); et (3) l'ocytocine excite ses propres neurones en agissant dans le noyau paraventriculaire (Yamashita et al., 1987). De plus, des synapses ocytocinergiques empiétant sur les corps cellulaires des neurones ocytocinergiques magnocellulaires ont également été identifiées dans les noyaux paraventriculaire et supra-optique de l'hypothalamus. (Théodose, 1985). Enfin, la destruction des neurones centraux ocytocinergiques par des lésions électrolytiques ou excitotoxiques du noyau paraventriculaire, qui épuise complètement le contenu en oxytocine du système nerveux central et de la moelle épinière, supprime non seulement l'effet pro-érectile de l'oxytocine, mais également les lésions induites par la drogue. érection du pénis et érections sans contact (voir ci-dessous et Argiolas et al., 1987a, b; Liu et al., 1997 et les références qui y figurent). Des résultats similaires à ceux trouvés avec des lésions du noyau paraventriculaire sont retrouvés avec des antagonistes des récepteurs de l'ocytocine puissants et sélectifs. En effet, ces composés injectés dans le noyau paraventriculaire en nanogrammes empêchent complètement l'érection du pénis induite par l'ocytocine, alors que lorsqu'ils sont administrés dans les ventricules latéraux, ils empêchent non seulement les érections du pénis induites par l'ocytocine elle-même, mais également l'érection du pénis induite par le médicament (voir la section 3 et Argiolas et Melis, 1995, 2004, 2005 et leurs références) et d'érections sans contact (Melis et al., 1999a), et étaient en outre extrêmement efficaces pour altérer le comportement copulateur de rats mâles sexuellement puissants (Argiolas et al., 1988). En outre, les interactions sexuelles augmentent le FOS, le produit du gène du gène précoce immédiat c-fos dans les neurones paraventriculaires oxytocinergiques se projetant dans la moelle épinière et participant au contrôle de l'érection du pénis (voir Witt et Insel, 1994 et références y figurant). Enfin, l'impuissance sexuelle (par exemple, l’incapacité d’un rat adulte mâle de s'accoupler avec une femelle réceptive apprêtée à l’œstrogène-progestérone) hcomme chez le rat mâle également associé à de faibles concentrations d'ARNm d'oxytocine et d'oxyde nitrique synthase dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (pour une analyse détaillée de ces études, voir Argiolas, 1999; Argiolas et Melis, 2004, 2005).

2.2. La zone tegmentale ventrale

La région tegmentale ventrale n'a été découverte que récemment en tant que site cérébral dans lequel l'ocytocine induit l'érection du pénis. Cette zone contient des terminaisons nerveuses ocytocinergiques provenant des récepteurs du noyau paraventriculaire et de l’ocytocine (Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998). Plus précisément, l'ocytocine s'est avérée capable deRéduction de l’érection pénienne lorsqu’il est injecté unilatéralement dans la région caudale, mais pas dans la région du tegmental ventral rostral de manière dose-dépendante (Melis et al., 2007). Les doses actives étaient supérieures à celles requises lors de l'injection dans le noyau paraventriculaire et similaires à celles induisant l'érection du pénis lors de l'injection dans le subiculum ventral de l'hippocampe ou dans le noyau cortical postéro-médian de l'amygdale (voir ci-dessous). Apparemment, l'effet pro-érectile est médié par l'activation de neurones dopaminergiques mésolimbiques se projetant sur l'enveloppe du noyau accumbens, ce qui active à son tour des voies neuronales encore inconnues se projetant vers les neurones incerto-hypothalamiques dopaminergiques empiétant sur des neurones paraventriculaires oxytocinergiques médiant l'érection pénétrante. (Melis et al., 2007, 2009a).

En ce qui concerne le mécanisme par lequel l'ocytocine active la neurotransmission dopaminergique dans la région tegmentale ventrale, les données disponibles suggèrent que l'ocytocine stimule les récepteurs ocytocinergiques situés dans les corps cellulaires des neurones dopaminergiques mésolimbiques. Cela augmente l'influx de Ca2 + dans les corps cellulaires des neurones dopaminergiques, activant ainsi l'oxyde nitrique synthase (Succu et al., 2008). Contrairement au noyau paraventriculaire (voir la section 3 ci-dessous), l’oxyde nitrique active à son tour la guanylate cyclase, augmentant ainsi la concentration de GMP cyclique. Conformément à ce mécanisme, soit la d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine, un antagoniste puissant de l’ocytocine, ou la S-méthyl-thio-l-citrulline, un puissant inhibiteur de l’oxyde nitrique-synthase neuronal, injectée dans le médicament. zone tegmentale ventrale caudale avant l'ocytocine, érection du pénis abolie et augmentation de la concentration de dopamine extracellulaire dans la coque du noyau accumbens induite par l'ocytocine. De plus, le GMP 8-bromo-cyclique, un analogue actif du GMP cyclique résistant à la phosphodiestérase, induit l’érection du pénis lorsqu’il est injecté dans la région caudale du tegmental ventral et augmente la concentration de dopamine extracellulaire dans la coquille du noyau accumbens, comme indiqué avec l’ocytocine injectée la région tegmentale ventrale caudale (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a) (voir aussi la figure 2).

Toujours en phase avec ce mécanisme, l'halopéridol, puissant antagoniste des récepteurs de la dopamine D2, injecté dans la coque du noyau accumbens réduit l'érection du pénis induite par l'ocytocine injectée dans la région tégmentale ventrale (Melis et al., 2007). Le mécanisme ci-dessus est également étayé par des études de double immuno-fluorescence, montrant que les fibres d'oxytocine empiètent sur les corps cellulaires des neurones dopaminergiques situés dans la région taudale ventrale caudale, marqués auparavant par le traceur rétrograde Fluorogold injecté dans la coque du noyau accumbens ( Melis et al., 2007; Succu et al., 2008). Les activations de ces neurones dopaminergiques et des récepteurs de la dopamine dans le noyau accumbens conduisent à l'activation de voies neurales non encore identifiées, qui stimulent les neurones incerto-hypothalamiques pour libérer la dopamine dans le noyau paraventriculaire, activant ainsi les neurones oxytocinergiques se projetant vers le la moelle épinière et l'érection du pénis médiateur (Voir ci-dessus et Melis et al., 2007; Succu et al., 2007, 2008). En effet, l'ocytocine injectée dans la région caudale du tegmental ventral à une dose induisant une érection du pénis, une augmentation de la concentration de dopamine extracellulaire dans le dialysat, obtenue non seulement du noyau accumbens, mais également du noyau paraventriculaire (Succu et al., 2007).

2.3. L'hippocampe

Le champ CA1 de l'hippocampe était l'autre zone cérébrale riche en fibres ocytocinergiques et les récepteurs identifiés par les études antérieures dans lesquelles l'injection d'oxytocine induisait l'érection du pénis (voir Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). Cependant, contrairement au noyau paraventriculaire, l'ocytocine s'est avérée capable d'induire une érection du pénis uniquement lorsqu'elle est injectée bilatéralement et à des doses plus élevées que celles trouvées actives dans le noyau paraventriculaire (Melis et al., 1986; Chen et al., 1992). Les injections d'oxytocine dans le subiculum se sont révélées inactives lors de ces études antérieures. Cependant, des études de microinjection récentes et plus minutieuses ont abouti à l'identification d'un région du subiculum ventral dans laquelle l'injection d'oxytocine était capable d'induire une érection du pénis de manière dose-dépendante (Melis et al., 2009b). L'effet pro-érectile de l'ocytocine injectée dans cette zone du cerveau a été observé à des doses similaires à celles trouvées actives dans la région du tegmental ventral après une injection unilatérale (Melis et al., 2007), comme dans le noyau paraventriculaire. Apparemment, l'ocytocine injectée dans le subiculum ventral induit l'érection du pénis en activant les récepteurs ocytocinergiques dans les neurones contenant l'oxyde nitrique synthase, ce qui entraîne une augmentation de la production d'oxyde nitrique. L’oxyde nitrique à son tour, en agissant en tant que messager intercellulaire, active la neurotransmission de l’acide glutamique, conduisant à une érection du pénis, éventuellement par le biais de projections efférentes neurales (glutamatergiques) du subiculum ventral aux zones cérébrales extra-hippocampiques modulant l'activité des neurones dopaminergiques mésolimbiques (par exemple, la région tegmentale ventrale, le cortex préfrontal, le noyau paraventriculaire) (voir ci-dessous et Melis, 2007, 2009b; Succu et al., 2008).

Ce mécanisme d'action est étayé par des expériences de microdialyse intra-cérébrale, qui montrent que l'oxytocine injectée dans le subiculum ventral à des doses induisant une érection pénienne, augmente la production d'oxyde nitrique et augmente la concentration en acide glutamique extracellulaire dans le dialysat à partir du subiculum ventral (Melis et al. , 2010) et de dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens (Melis et al., 2007). Ces réponses ont été antagonisées non seulement par l'antagoniste du récepteur de l'ocytocine d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine, mais également par l'inhibiteur neuronal de l'oxyde-synthase S-méthyl-thio-lcitrulline et par l'hémoglobine à oxyde nitrique donnée dans le sous-diaphragme ventral quelques minutes avant l'ocytocine (Melis et al., 2010).

De plus, conformément à ce mécanisme d'action, l'activation de la neurotransmission glutamatergique par le NMDA injecté dans le subiculum ventral induit une érection du pénis (Melis et al., 2010). Le phénotype des projections efférentes du subiculum ventral, qui provoquent l'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques et l'augmentation de la dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens, est inconnu à ce jour. Cependant, depuis l'érection du pénis induite par l'ocytocine injectée dans le subiculum ventral, elle s'accompagne d'une augmentation de l'acide glutamique extracellulaire dans le dialysat à partir de la région tegmentale ventrale, mais pas à partir du noyau accumbens et est contrecarrée par (+) MK-801, un antagoniste non compétitif puissant des récepteurs d'acides aminés excitateurs du sous-type NMDA (Woodruff et al., 1987), injecté dans la région tégmentale ventrale, mais pas dans le noyau accumbens (voir Fig. 2 et Melis et al., 2009b) , il est probable que ces projections conduisent à l'activation de la neurotransmission glutamatergique dans la région tegmentale ventrale, laquelle active à son tour les neurones dopaminergiques mésolimbiques se projetant vers le noyau accumbens. On ignore actuellement si la concentration accrue d'acide glutamique dans la région tégmentale ventrale après l'injection d'ocytocine dans le subiculum ventral est libérée par des neurones originaires du subiculum ou d'autres zones du cerveau (par exemple, le cortex préfrontal). Toutefois, cela provoque l'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques et une libération accrue de dopamine dans le noyau accumbens. Ici, l'activation des récepteurs de la dopamine entraîne l'activation des neurones dopaminergiques incerto-hypothalamiques, libérant de la dopamine dans le noyau paraventriculaire, activant ainsi les neurones ocytocinergiques se projetant vers la moelle épinière et favorisant l'érection du pénis (Voir ci-dessus et Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008).

2.4. L'amygdale

L'amygdale est une autre région cérébrale riche en fibres et récepteurs d'oxytocine (voir Freund-Mercier et coll., 1987; Vaccari et coll., 1998; Uhl-Bronner et coll., 2005). On pense que l’ocytocine est impliquée dans différentes fonctions: anxiolyse, mémoire sociale et cognition, apprentissage renforcé par la société, empathie émotionnelle, traitement du visage émotionnel, peur de la fonction érectile et du comportement sexuel (voir Kondo et al., 1998; Dominguez et al., 2001; Ebner et coll., 2005; Huber et coll., 2005; Domes et coll., 2007; Petrovic et coll., 2008; Lee et coll., 2009, Donaldson et Young, 2009 et Hurlemann et Hurlemann. , 2010). Cependant, la capacité de l'ocytocine à induire une érection du pénis chez les rats mâles lorsqu'elle est induite dans le noyau cortical postéromédial de l'amygdale n'a été découverte que récemment (Melis et al., 2009b). Cette réponse s'est produite de manière concomitante avec une augmentation de la concentration de dopamine extracellulaire dans le dialysat obtenu à partir de l'enveloppe du noyau accumbens, retrouvée après une injection d'ocytocine dans le subiculum ventral (Melis et al., 2009b). Le mécanisme par lequel l'ocytocine injectée dans le noyau cortical postéro-médian de l'amygdale induit l'érection du pénis est inconnu pour le moment. Les données disponibles montrent que l’activation des récepteurs ocytocinergiques est à l'origine de l'érection du pénis et de l'augmentation de la concentration de dopamine extracellulaire dans le dialysat obtenu à partir du noyau accumbens, les deux réponses étant supprimées par l'antagoniste du récepteur de l'ocytocine d (CH2) 5Tyr ( Me) 2-Orn8-vasotocine injectée dans le noyau de l'amygdale quelques minutes avant l'oxytocine (Melis et al., 2009b).

Quel que soit le mécanisme activé par l'ocytocine dans le noyau cortical postéro-médian de l'amygdale, la réponse sexuelle induite par le peptide est supprimée par le blocage de tous les récepteurs dopaminergiques avec du cis-flupenthixol injecté dans la coque du noyau accumbens et par le blocage des récepteurs de NMDA avec ( +) MK-801 injecté dans la région du tegmental ventral, mais pas dans le noyau accumbens, comme pour l'érection du pénis induite par l'ocytocine injectée dans le subiculum ventral (Melis et al., 2009b). Ceci suggère que l’ocytocine injectée dans le noyau postéromédical de l’amygdale active la neurotransmission de l’acide glutamique dans la région du tegmental ventral. Cela provoque à son tour l'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques, conduisant à l'érection du pénis. Au vu des études montrant des voies neuronales reliant ce noyau de l'amygdale au subiculum ventral (Canteras et al., 1995; French et Totterdell, 2003), ces découvertes soulèvent la possibilité d'une interaction entre ces deux régions du cerveau, bien que directe. des voies menant de l'amygdale au noyau accumbens ou à la région tegmentale ventrale ont été décrites (Kelley et Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. La moelle épinière

La moelle épinière est une autre zone du système nerveux central qui contient des fibres et des récepteurs ocytocinergiques (Freund-Mercier et al., 1987; Uhl-Bronner et al., 2005), dans lesquels l'ocytocine induit l'érection du pénis (Tang et al., 1998 ; Veronneau-Longueville et al., 1999; Giuliano et Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Comme rappelé ci-dessus, ces fibres ocytocinergiques prennent naissance dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus et contribuent aux voies descendantes contrôlant les neurones autonomes de la colonne vertébrale médiatisant l'érection du pénis. En effet, ces fibres établissent des contacts synaptiques dans les colonnes de cellules sympathiques et parasympathiques préganglionnaires de la corne dorsale du tractus thoraco-lombaire et lombo-sacré avec des neurones spinaux innervant des corpus caverneux péniens (Marson et McKenna, 1996; Giuliano et Rampin, 2000; Giuliano et autres. , 2001). Ces contacts synaptiques ont été mis en évidence par marquage des neurones spinaux originaires du pénis et atteignant la moelle épinière avec des traceurs rétrogrades spécifiques injectés dans des corps caverneux, associés à des études de double immuno-fluorescence et de microscopie laser confocale (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). Conformément à ces études, l'injection intrathécale de doses cumulées d'oxytocine chez le rat mâle anesthésié au niveau lombo-sacré, mais pas au niveau thoraco-lombaire, a provoqué une augmentation de la pression intracaverneuse liée à la dose. Ces effets ont été supprimés par le blocage du récepteur ocytocinergique avec d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine et par une section des nerfs pelviens (Giuliano et Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Ces résultats démontrent que l'ocytocine, agissant au niveau de la moelle épinière lombo-sacrée, augmente la pression intracaverneuse et suggèrent que l'ocytocine, libérée lors de l'activation physiologique du noyau paraventriculaire, est un puissant activateur des neurones rachidiens pro-érectiles se projetant sur le corpus caverneux. Fait intéressant, ces neurones rachidiens pro-érectiles sur lesquels l'ocytocine agit pour exercer son effet pro-érectile, reçoivent également des contacts synaptiques de neurones sérotoninergiques provenant du noyau paragigantocellulaire de la formation réticulaire de la moelle oblongate (Marson et McKenna, 1992; Tang et autres). ., 1998). La destruction de ces neurones sérotoninergiques facilite l'éjaculation et les réflexes péniens chez les rats mâles (Marson et McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Les médicaments qui stimulent les récepteurs 5HT2C facilitent l’érection du pénis lorsqu’ils sont administrés par voie intracérébroventriculaire, mais pas dans le noyau paraventriculaire, et les médicaments qui bloquent la prise de pénis voir Stancampiano et al., 5 et ses références), il a également été suggéré que l'ocytocine facilite l'action des récepteurs pro-érectiles 2HT5C au niveau de la moelle épinière lombo-sacrée (Stancampiano et al., 2). L'ocytocine pourrait également influencer l'activité des neurones sérotoninergiques spinaux descendants en agissant directement dans le noyau paragigantocellularis, d'où proviennent ces neurones (voir Stancampiano et al., 1994).

3. Interactions entre l'ocytocine, la dopamine et l'acide glutamique dans le système nerveux central et l'érection du pénis

Comme rappelé dans la section 1, tous les neurones ocytocinergiques présents dans le système nerveux central prennent leur origine dans le noyau paraventriculaire et les structures environnantes. L'activité de ces neurones est sous le contrôle de différents neurotransmetteurs et / ou neuropeptides. Parmi les plus étudiés au niveau paraventriculaire figurent la dopamine, l'acide glutamique, l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), l'oxyde nitrique, les endocannabinoïdes, les peptides opioïdes, les peptides libérant l'hormone de croissance, les peptides apparentés au VGF et l'ocytocine elle-même. La dopamine, l'acide glutamique, les peptides libérant l'hormone de croissance, les peptides dérivés du VGF et l'ocytocine sont des stimulants; par exemple, ces composés et leurs agonistes facilitent l'érection du pénis lorsqu'ils sont injectés dans le noyau paraventriculaire, tandis que le GABA, peptides opioïdes et endocannabinoïdes sont inhibiteurs, par exemple. ou leurs agonistes inhibent l'érection du pénis (Voir Meisel et Sachs, 1994; Witt et Insel, 1994; Argiolas et Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano et Rampin, 2000; Xenum; McKenna, 2004; Andersson, 2000; Andersson, 2001; Hull et autres.)

Plusieurs séries de preuves expérimentales suggèrent que ces neurones oxytocinergiques et les neurotransmetteurs et neuropeptides ci-dessus sont impliqués dans le contrôle de la fonction érectile et du comportement sexuel dans différents contextes physiologiques. De plus, l'ocytocine libérée dans les zones cérébrales extra-hypothalamiques, telles que la région tegmentale ventrale, l'hippocampe et ses régions, l'amygdale et la moelle épinière peut influencer l'activité des neurones sur lesquels empiètent les synapses ocytocinergiques. À l'heure actuelle, les seuls neurones importants pour l'érection du pénis sur lesquels empiètent les synapses ocytocinergiques sont identifiés avec certitude, sont les corps cellulaires des neurones dopaminergiques mésolimbiques de la région tegmentale ventrale caudale faisant saillie vers la coquille du noyau accumbens (Melis et al., 2007 ; Succu et al., 2008) et les neurones rachidiens pro-érectiles faisant saillie du tractus lombo-sacré vers les corpus caverneux (voir Giuliano et Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) (voir aussi Sections 2.2 et 2.5) . En effet, bien que des synapses et des récepteurs ocytocinergiques aient également été identifiés dans le sous-diaphragme ventral, l'amygdale et la moelle épinière, des zones importantes pour l'érection du pénis (voir ci-dessus), le type de neurotransmetteur (s) présent dans les neurones dont les terminaisons nerveuses ocytocinergiques se heurtent, sont encore inconnus.

Cette section de la revue résume brièvement la littérature récente sur les mécanismes sous-jacents à l’effet pro-érectile de l’ocytocine injectée dans la région taudale ventrale caudale, le subiculum ventral de l’hippocampe et dans la moelle épinière. Une attention particulière est accordée à l'interaction du peptide avec la dopamine et l'acide glutamique dans ces zones et au rôle que cette interaction peut jouer dans le contrôle central de la fonction érectile. Un bref résumé des effets de la dopamine et de l'acide glutamique sur les neurones ocytocinergiques du noyau paraventriculaire, qui jouent également un rôle clé dans la fonction érectile, est présenté en premier lieu, afin de sensibiliser le lecteur aux progrès de la recherche dans ce domaine, ces études ont déjà été examinées de manière approfondie (voir Argiolas et Melis, 1995, 2004, 2005; Melis et Argiolas, 2003). Dans ce cas également, une attention particulière est accordée aux résultats les plus récents, qui suggèrent un rôle important pour un lien dopamine-ocytocine et un lien acide glutamique-ocytocine non seulement dans les performances sexuelles (érection et copulation du pénis), mais également dans les relations sexuelles. excitation et motivation sexuelle.

3.1. Interaction dopamine-oxytocine dans le noyau paraventriculaire

Les capacité des agonistes dopaminergiques à induire l'érection du pénis en activant les neurones oxytocinergiques centraux a été suggéré immédiatement après la découverte que l'apomorphine induit l'érection du pénis lors de l'injection dans le noyau paraventriculaire (Melis et al., 1987) lorsque l'antagoniste du récepteur de l'ocytocine d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine est injecté dans l'intracerebrovent) capable de réduire presque complètement l'érection pénienne induite non seulement par l'ocytocine donnée icv, mais également par l'apomorphine, administrée par voie sous-cutanée (Argiolas et al., 1987b). Ces résultats ont été suivis par ceux d'autres études montrant des résultats similaires lorsque d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine a été administré par voie icv et que de l'apomorphine a été injectée directement dans le noyau paraventriculaire (Melis et al., 1989b), lOn pourrait suggérer que les agonistes de la dopamine induisent l’érection du pénis en activant des neurones paraventriculaires oxytocinergiques se projetant dans les régions cérébrales extra-hypothalamiques et en particulier dans la moelle épinière (voir Argiolas et Melis, 1995, 2004, 2005). Conformément à cette hypothèse, chez des rats anesthésiés, on a récemment découvert un blocage des récepteurs ocytocinergiques lombo-sacrés par un antagoniste non peptidique de l’ocytocine capable d’abolir l’augmentation de la pression intracaverneuse induite par l’agoniste de la dopamine, l’apomorphine. voie ocytocinergique paraventriculo-spinale impliquée dans l'érection du pénis (Baskerville et al., 2009).

Des études visant à L’identification du récepteur dopaminergique responsable de l’induction de l’érection du pénis a révélé que même dans le noyau paraventriculaire, les agonistes du récepteur de la dopamine induisent l’érection du pénis en agissant sur les récepteurs de la dopamine de la famille D2., retrouvée avec des agonistes des récepteurs de la dopamine administrés par voie systémique (voir Melis et al., 1987; Eaton et al., 1991; Melis et Argiolas, 1995a). En conséquence, l’apomorphine, un puissant agoniste mixte des récepteurs D1 / D2, et le quinpirole, un puissant agoniste sélectif du récepteur D2, mais pas SKF 38393, un agoniste sélectif des récepteurs D1, ont été découverts capables de provoquer une érection de la substance en suspension. et la réponse sexuelle induite par ces agonistes du récepteur D2 a été supprimée par les antagonistes du récepteur D2, tels que l'halopéridol et le l-sulpiride, mais pas par SCH 23390, un antagoniste sélectif du récepteur D1 (Melis et al., 1987). Des études de télémétrie ont également confirmé la capacité de l'apomorphine à induire l'érection du pénis lors de l'injection dans le noyau paraventriculaire. L'agoniste de la dopamine administré dans le noyau paraventriculaire est capable d'augmenter la pression intracaverneuse chez des rats mâles éveillés sans modification de la pression artérielle systémique (Chen et al. , 1999; Giuliano et Allard, 2001), retrouvés après une injection systémique (Bernabè et al., 1999). Ces études ont également a confirmé le rôle principal des récepteurs D2, car les agonistes des récepteurs D1 se sont généralement révélés incapables d’augmenter la pression intracaverneuse lorsqu’ils sont injectés dans le noyau paraventriculaire (Chen et al., 1999).

Plusieurs séries de preuves expérimentales étaient alors disponibles, suggérant que les récepteurs D2 paraventriculaires, dont la stimulation induit l'érection du pénis, sont localisés sur les corps cellulaires des neurones ocytocinergiques. Premièrement, le noyau paraventriculaire contient des terminaisons nerveuses dopaminergiques qui appartiennent aux soi-disant neurones dopaminergiques incertohypothalamiques. Les corps cellulaires de ces neurones sont situés dans les groupes A13 et A14. de Dahlstrom et Fuxe (1964), arborisent de manière extensive et innervent plusieurs structures hypothalamiques, y compris les neurones paraventriculaires ocytocinergiques se projetant vers la neurohypophyse et / ou les régions cérébrales extra-hypothalamiques (Buijs et al., 1984; Lindvall et al., 1984).

L'implication de ces neurones dopaminergiques au niveau paraventriculaire dans le contrôle de l'érection et de la copulation du pénis est corroborée par des études de microdialyse montrant que les concentrations de dopamine extracellulaire et d'acide 3,4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC) sont augmentées dans le dialysat obtenu à partir de le noyau paraventriculaire de rats mâles sexuellement puissants présentant des érections sans contact lorsqu'il est mis en présence d'une femelle réceptive amorcée par un œstrogène + progestérone inaccessible (Melis et al., 2003).

L'augmentation des concentrations de dopamine et de DOPAC était encore plus élevée lorsque la copulation avec la femelle réceptive était autorisée (Melis et al., 2003), comme dans la région préoptique médiale (Hull et al., 1995) et dans le noyau accumbens (Pfaus et Everitt, 1995). Deuxièmement, plusieurs études montrent que l’érection du pénis induite par la stimulation des récepteurs D2 paraventriculaires est médiée par l’ocytocine libérée dans ces régions. En conséquence, on a constaté que l’apomorphine administrée à des doses induisant une érection du pénis pouvait augmenter la concentration d’oxytocine, non seulement dans le plasma des rats et des singes (Melis et coll., 1989a; Cameron et coll., 1992), mais également dans le cerveau extra-hypothalamique. comme l’hippocampe (Melis et al., 1990). Conformément à ces résultats, il a récemment été démontré que l’apomorphine injectée dans le noyau paraventriculaire à une dose induisant une érection pénienne était également en mesure d’augmenter la concentration de dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens, effet réduit par l’antagoniste des récepteurs de l’oxytocine d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine injecté dans la région tégmentale ventrale (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (voir également section 4). Troisièmement, les lésions électrolytiques bilatérales du noyau paraventriculaire, qui éliminent presque complètement l'ocytocine des zones cérébrales extra-hypothalamiques (Hawthorn et al., 1985), suppriment l'érection du pénis induite par l'apomorphine (Argiolas et al., 1987a), ainsi que les antagonistes sélectifs de l'oxytocine administrés dans les ventricules latéraux, mais pas dans le noyau paraventriculaire, réduisent de manière dose-dépendante l'érection du pénis induite par l'apomorphine avec une puissance parallèle à celle de ces composés pour bloquer les récepteurs de l'ocytocine (Melis et al., 1989b). Les antagonistes des récepteurs de l'oxytocine sont également extrêmement puissants pour réduire la facilitation du comportement sexuel masculin induit non seulement par l'ocytocine, mais également par l'apomorphine (Argiolas et al., 1988, 1989).

Quant au mécanisme par lequel les récepteurs D2 activés par la dopamine ou par des agonistes des récepteurs de la dopamine, augmente l'activité des neurones ocytocinergiques, libérant ainsi de l'ocytocine dans les zones cérébrales extrahypothalamiques et dans la moelle épinière, de nombreuses données expérimentalesétayer l'hypothèse selon laquelle la stimulation des récepteurs D2 augmente la concentration en ions Ca2 + intracellulaires dans les corps cellulaires des neurones ocytocinergiques, ce qui conduit à l'activation de l'oxyde nitrique synthase, une enzyme dépendante de Ca2 +-calmoduline, présente dans ces corps cellulaires (Vincent et Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). L’augmentation de la production d’oxyde nitrique entraîne à son tour l’activation des neurones ocytocinergiques. En conséquence, l'érection pénienne induite par l'apomorphine (1) a été prévenue par les bloqueurs des canaux calciques organiques et par la conotoxine GVIA, un bloqueur puissant et sélectif des canaux Ca2 + dépendants de la tension du type N (McCleskey et al., 1987), intégrés dans le paraventriculaire. le noyau (voir Argiolas et al., 1990 et les références qu'il contient); (2) l'érection du pénis induite par l'apomorphine a été empêchée par des inhibiteurs de l'oxyde nitrique synthase administrés dans le noyau paraventriculaire (Melis et al., 1994c); et (3) l’apomorphine et d’autres agonistes des récepteurs D2 administrés à des doses induisant une érection du pénis, augmentent la production d’oxyde nitrique dans le dialysat paraventriculaire obtenu par microdialyse intra-cérébrale, augmentation qui est réduite par les inhibiteurs de l’oxyde nitrique paraventriculaire donné Erection pénienne induite par le récepteur D2 (Melis et al., 1996). Le mécanisme par lequel l'oxyde nitrique active les neurones paraventriculaires oxytocinergiques est encore inconnu, bien que les données disponibles suggèrent que l'oxyde nitrique agit comme un messager intracellulaire et que la guanylate cyclase n'est pas impliquée. En effet, l’analogue actif du GMP cyclique, le phosphodiestersène, résistant au glucose, a été trouvé incapable de provoquer une érection du pénis dans le noyau paraventriculaire (Fig. 8) (voir Melis et Argiolas, 2b et références).

L'interprétation ci-dessus a souvent été jugée peu convaincante, principalement parce que la stimulation des récepteurs de la dopamine D2 est généralement couplée à une inhibition plutôt qu'à une excitation des corps cellulaires des neurones contenant ces récepteurs par le biais de différents mécanismes couplés à la protéine G (voir Sokoloff et Schwartz, 1995). Cependant, une explication possible de cette divergence, qui correspond à une stimulation directe des neurones ocytocinergiques paraventriculaires par la dopamine, a récemment été suggérée par la découverte d'un D4 dopamine couplée à la protéine G receptor, un membre de la famille des récepteurs D2 (D2, D3 et D4), dont le stimulant augmente l'influx de Ca2 + dans les préparations cellulaires contenant une version clonée de ce sous-type de récepteur (Moreland et al., 2004). Plus important encore, un agoniste sélectif du récepteur D4 (par exemple, ABT 724) (N-méthyl-4- (2-cyanophényl) pipérazynil-3méthylbenzamide maléate) était capable d'induire une érection du pénis chez les rats mâles lorsqu'il était administré de manière systématique (Brioni et al. 2004). Cet effet n'a pas été trouvé avec l'agoniste sélectif du sous-type du récepteur D2, PNU-95666E (R-5,6-dihydro-N, N-diméthyl-4Himidazo [4,5,1-i] quinoléine-5-amine) (Hsieh et al., 2004), qui était également incapable d'augmenter l'influx de Ca2 + dans les préparations cellulaires contenant la version clonée du sous-type de récepteur D4 (Brioni et coll., 2004; Moreland et coll., 2004). Conformément aux hypothèses et constatations ci-dessus, PD 168,077 (N-méthyl-4- (2-cyanophényl) pipérazynil-3méthylbenzamide), PIP-3EA (2- [4- (2-méthhoxyphényl)) [1-a] pyridine) et d'autres agonistes sélectifs des récepteurs D1,2 (Heier et al., 4; Melis et al., 1997b; Löber et al., 2006) ont été trouvés capables d'induire une érection du pénis lors d'une injection systémique, intraveineuse ou intraveineuse. le noyau paraventriculaire, bien que moins efficacement que l'apomorphine. L'effet pro-érectile de ces agonistes du récepteur D2009 a été prévenu par le L-4 (trihydrochlorure de 745,870- (3- [chlorophényl] pipérazin-4-yl) -méthyl-1H-pyrrolo [1-X], sélectif D antagoniste (Patel et al., 2,3; Melis et al., 4, 1997b; Löber et al., 2005).

Enfin, l'effet pro-érectile des agonistes du récepteur D4 ci-dessus a également été réduit par les inhibiteurs de l'oxyde nitrique-synthase, administrés dans le noyau paraventriculaire, et par d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine, un antagoniste sélectif de l'oxytocine donné icv mais pas dans le noyau paraventriculaire. Ces résultats vont dans le sens de l'hypothèse selon laquelle les agonistes des récepteurs D4 stimuleraient également les neurones ocytocinergiques en activant l'oxyde nitrique synthase et en libérant de l'ocytocine dans les zones cérébrales extrahypothalamiques, ce qui faciliterait l'érection du pénis, comme indiqué pour l'apomorphine et les agonistes classiques D2 (Melis et al). ., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Les résultats ci-dessus soutiennent également l'hypothèse que la dopamine induit l'érection du pénis en agissant sur les récepteurs D4 situés sur les corps cellulaires des neurones ocytocinergiques paraventriculaires et qui entraînent un afflux accru de Ca2 + dans les corps cellulaires des neurones oxytocinergiques, entraînant une production accrue d'oxyde nitrique. L'oxyde nitrique à son tour active les neurones ocytocinergiques pour libérer de l'ocytocine dans les zones cérébrales extra-hypothalamiques et dans la moelle épinière, comme indiqué précédemment. À cet égard, il est à noter que des récepteurs de la dopamine ont été identifiés dans les corps cellulaires des neurones ocytocinergiques du noyau paraventriculaire récemment seulement par des études de double immuno-fluorescence avec des anticorps hautement sélectifs pour les récepteurs D2, D3 et D4 et avec des anticorps anti-oxytocine. Ces études ont montré l’expression des trois sous-types de récepteurs D2 (D2, D3 et D4) co-localisés séparément dans les corps cellulaires des neurones ocytocinergiques du noyau paraventriculaire (ainsi que dans le noyau supraoptique et la région préoptique médiale) (Baskerville). et Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009).

Ceci fournit un fort support neuroanatomique à la possibilité que la dopamine et les agonistes des récepteurs de la dopamine du type D2 induisent l'érection du pénis en activant directement les neurones ocytocinergiques se projetant dans les zones cérébrales extrahypothalamiques rappelées ci-dessus., par exemple, la moelle épinière, la région tegmentale ventrale, l'hippocampe et l'amygdale. Cependant, ces découvertes ne fournissent aucune aide pour l'identification du sous-type de récepteur D2, dont la stimulation provoque la réponse érectile. Malheureusement, aucune aide ne peut être obtenue même d’études visant à identifier les neurones ocytocinergiques activés par des agonistes des récepteurs de la dopamine dans le noyau paraventriculaire. En effet, malgré l’activité différente sur les différents sous-types de récepteurs de la dopamine, soit des agonistes mixtes des récepteurs de la dopamine (par exemple, l’apomorphine), soit des agonistes sélectifs des récepteurs D2 (par exemple, le quinpirole, qui agissent sur tous les sous-types de récepteurs D2), ou des agonistes sélectifs des récepteurs D4, provoquent l'activation des neurones ocytocinergiques, mesurée par l'augmentation de la protéine FOS dans les neurones parvocellulaires oxytocinergiques du noyau paraventriculaire (Bitner et al., 2006). Cependant, cette découverte a récemment été remise en question, car l’augmentation de la protéine FOS dans les neurones ocytocinergiques paraventriculaires n’était retrouvée que lorsque l’érection du pénis était induite par quinerolane, qui agit principalement sur les sous-types de récepteurs D2 et D3, mais pas par PD 168077, un agoniste des récepteurs D4, malgré la capacité des deux composés à induire la réponse sexuelle (Baskerville et al., 2009).

D'autres expériences avec des agonistes sélectifs des autres sous-types de récepteurs D2 (principalement D2 et D3) sont alors nécessaires pour identifier le rôle exact de chaque sous-type de récepteurs de la dopamine dans le contrôle de la fonction érectile au niveau paraventriculaire. À cet égard, comme il a déjà été rappelé, l’apomorphine, qui agit puissamment sur tous les sous-types de récepteurs de la dopamine (voir Brioni et al., 2004, et leurs références), est beaucoup plus efficace que les agonistes des récepteurs D4 pour induire l’érection du pénis lorsqu’il est injecté dans le paraventrique. noyau. Cela pourrait s'expliquer par une affinité plus élevée de l'apomorphine sur les récepteurs D4 par rapport à celle des agonistes des récepteurs D4 testés, ou en variante, les agonistes des récepteurs D4 peuvent agir en tant qu'agonistes partiels des récepteurs D4, ou l'activation concomitante de différents sous-types de récepteurs dopamiques par l'apomorphine L’activation des neurones ocytocinergiques responsables de l’érection du pénis est supérieure à celle des sous-types de récepteurs D2 activés par les agonistes du récepteur D4.

Des interactions entre les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 ont déjà été décrites dans le contrôle du comportement sexuel au niveau de la région préoptique médiale (voir Hull et al., 1989). Dans le cas où l'incapacité des agonistes sélectifs du récepteur D2 à induire une érection pénienne (Hsieh et al., 2004) sera confirmée (voir aussi Depoortère et al., 2009), par exemple même même après injection de ces composés dans le noyau paraventriculaire. , un rôle majeur des récepteurs D3 seuls ou associés à ceux des récepteurs D4 dans l'activation des neurones ocytocinergiques responsables de l'érection du pénis doit être analysé en détail (voir Baskerville et al., 2009). Malheureusement, les agonistes sélectifs des récepteurs D2 et D3 (par exemple, qui diffèrent par leur affinité pour ces deux sous-types de récepteurs pendant au moins quatre ou cinq ordres de grandeur in vitro) ne sont pas disponibles pour le moment. Pour cette raison, la récente suggestion selon laquelle les récepteurs D3 interviennent dans l'érection du pénis induite par les agonistes classiques des récepteurs D2, reposant principalement sur la capacité des antagonistes des récepteurs D3 putatifs caractérisés in vitro à réduire l'érection du pénis induite par les agonistes classiques du D2, tels que L'apomorphine, le quinpirole et le pramipexole, qui activent puissamment tous les sous-types de récepteurs de la dopamine D2 (Collins et al., 2009), doivent certainement être validés par d'autres expériences. Cette validation est également nécessaire car aucun effet des agonistes du récepteur D4 sur l'érection du pénis n'a été mis en évidence dans cette étude, contrairement aux résultats des études citées ci-dessus, qui démontrent un effet pro-érectile des agonistes du récepteur D4. En effet, même la capacité de l'apomorphine à induire l'érection du pénis (et le bâillement) chez les souris knock-out récepteurs D4 avec une puissance identique à celle des souris knockout récepteurs D4 de type sauvage et la capacité des antagonistes du récepteur D3 d'abolir la réponse à l'apomorphine chez ces animaux ( Collins et al., 2009) ne peuvent pas être considérés comme une preuve définitive du rôle sélectif du sous-type de récepteur D3 dans l'érection du pénis induite par l'agoniste du récepteur D2. À part les différences entre les espèces, les études portant sur l'ablation du gène récepteur neurotransmetteur / neuropeptide et / ou neurotransmetteur / neuropeptide (neurotransmetteur / neuropeptide et / ou neurone transmetteur / neutropeptide) ont généralement ajouté à la confusion et aux complications associées à la confirmation du rôle sexuel putatif des neurotransmetteurs. / ou neuropeptides et leurs récepteurs. A savoir, l'ablation du gène de l'ocytocine produit des souris knock-out à l'ocytocine qui s'accouplent et copulent normalement, comme si l'ocytocine n'était pas nécessaire pour l'accouplement et la copulation. De plus, les souris homozygotes femelles neutralisées à l'ocytocine présentent un accouplement et une parturition normaux, bien qu'avec une altération marquée de la perte de lait (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996). L'ablation du gène codant pour l'oxyde nitrique synthase neuronal produit également des souris knock-out pour l'oxyde nitrique synthase qui s'accouplent et copulent normalement (Huang et al., 1993). Cependant, ces résultats indiquent probablement une caractéristique importante de la physiologie de la reproduction, à savoir la redondance des systèmes impliqués dans son contrôle aux niveaux central et périphérique.

Une telle redondance a certainement une origine évolutive, car elle garantit le passage de gènes à la génération suivante pour la survie de l'espèce. Par conséquent, le fait que l’ablation du gène du récepteur D4 ne modifie pas l’effet pro-érectile de l’apomorphine suggère que les récepteurs D4, comme l’ocytocine et l’oxyde nitrique, ne sont que quelques-uns des médiateurs travaillant dans les systèmes contrôlant la fonction érectile. suggérant que ces récepteurs ne jouent aucun rôle dans le contrôle de l'érection du pénis et du comportement sexuel. Une autre étude (Depoortère et al., 4) a récemment signalé l’incapacité des agonistes D2009 à induire une érection du pénis lorsqu’elle était administrée par voie systémique à des rats mâles de souches différentes. Cependant, contrairement aux travaux de Collins et al. (2009), et pour rendre encore plus déconcertant le rôle des différents sous-types de récepteurs D2 dans le contrôle de l'érection du pénis, cette étude montre également que les antagonistes supposés des récepteurs D3 administrés par voie systémique étaient incapables de réduire l'érection du pénis induite par l'apomorphine des rats mâles de la souche plus sensibles à l'effet pro-érectile de l'apomorphine, alors que la réponse sexuelle (et le bâillement) était antagonisée par l'antagoniste sélectif de D2, L-741,626 (3 - [[4- (4-chlorophényl) -XXUMX-hydroxypiper) -4-yl] méthyl-1H-indole), amenant les auteurs à suggérer que les récepteurs D1, plutôt que les récepteurs D2 et D3, sont ceux qui jouent un rôle majeur dans l'érection du pénis induite par l'agoniste D4 (Depoortère et autres, 2). Enfin, la possibilité que l'effet excitateur des agonistes des récepteurs de la dopamine sur les neurones ocytocinergiques responsables de l'érection du pénis soit, au moins en partie, indirecte plutôt que directe, par exemple induite ou influencée par des modifications de l'activité d'autres neurotransmetteurs neuropeptides capables de moduler l'activité de neurones ocytocinergiques dans le noyau paraventriculaire, ne peuvent pas être complètement exclus.

3.2. Interaction acide glutamique-ocytocine dans le noyau paraventriculaire

Le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus est très riche en synapses contenant un acide aminé excitateur comme neurotransmetteur (par exemple, l'acide glutamique et l'acide aspartique).) (Van Den Pol, 1991). Les acides aminés excitateurs de ce noyau sont impliqués dans de nombreuses fonctions, notamment l'érection du pénis et le comportement sexuel (Roeling et al., 1991; Melis et al., 1994b, 2000, 2004b). En conséquence, l'acide N-méthyl-d-aspartique (NMDA), un agoniste sélectif du sous-type de récepteur NMDA, mais pas l'acide (±) -_-amino-3-hydroxy-5-méthyl-isoxazole-4-propionique (AMPA) , un agoniste sélectif du sous-type de récepteur AMPA ou de l'acide (±) -trans (1) -amino-1,3-cyclopentane dicarboxilique (ACPD), un agoniste sélectif du sous-type de récepteur métabotropique, s'est révélé capable d'induire une érection du pénis lors de l'injection dans le corps. Noyau paraventriculaire de rats en mouvement libre (Melis et al., 1994b). L'effet pro-érectile de 948 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience et Revues de comportement biologique 35 (2011) 939-955 NMDA a été prévenu par (+) MK-801, un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA (Woodruff et al., 1987). ), injectés dans le noyau paraventriculaire (Melis et al., 1994b). Conformément à ces résultats, dans des études de télémétrie visant à surveiller la pression intracaverneuse, le NMDA s’est avéré bien plus actif que les agonistes des autres sous-types de récepteurs d’acides aminés excitateurs lorsqu’il est injecté dans le noyau paraventriculaire lors d’une augmentation de la pression intracaverneuse chez des rats mâles anesthésiés éveillés (Zahran et al., 2000; Chen et Chang, 2003).

Comme suggéré ci-dessus pour l'ocytocine et la dopamine, il est probable que les récepteurs NMDA impliqués dans l'érection du pénis soient situés dans les corps cellulaires des neurones ocytocinergiques, car les terminaisons nerveuses des acides aminés excitateurs touchent les corps cellulaires oxytocinergiques du noyau paraventrique. (Van Den Pol, 1991). Par analogie avec ce qui a été trouvé avec les agonistes des récepteurs de la dopamine, l'effet pro-érectile de NMDA est apparemment médié par l'activation de la neurotransmission ocytocinergique, qui est aboli par l'antagoniste de l'ocytocine d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin donné par icv, pas dans le noyau paraventriculaire (voir Argiolas et Melis, 1995, 2004, 2005 et les références qu’il contient). De même, l'activation de la neurotransmission ocytocinergique induite par NMDA est également secondaire à l'activation de l'oxyde nitrique synthase, car l'érection pénienne induite par NMDA est empêchée par les inhibiteurs de l'oxyde nitrique synthase (N-nitro-N-méthyl-arginine méthyl ester et N- méthyl-thio-l-citrulline) administrée dans le noyau paraventriculaire et NMDA injecté dans le noyau paraventriculaire à des doses induisant l'érection du pénis, augmentant la production d'oxyde nitrique dans le noyau hypothalamique (voir Argiolas et Melis, 1995, 2004, 2005 et références y incluses). ). Comme pour les agonistes des récepteurs de la dopamine, l’activation induite par NMDA des oxydes nitriques peut également être secondaire à un influx accru de Ca2 + dans les corps cellulaires ocytocinergiques par l’intermédiaire des récepteurs NMDA couplés aux canaux Ca2 +, comme le montrent plusieurs préparations neuronales (pour un compte rendu détaillé, voir Snyder, 1992; Southam et Garthwaite, 1993; Schuman et Madison, 1994 et les références qui y figurent). L'oxyde nitrique active à son tour la neurotransmission ocytocinergique (voir ci-dessus). L'origine des projections glutamatergiques qui activent les neurones ocytocinergiques paraventriculaires responsables de l'érection du pénis est inconnue, bien que certaines preuves neuroanatomiques et électrophysiologiques suggèrent qu'elles pourraient provenir, au moins en partie, de l'hippocampe (Saphier et Feldman, 1987; Chen et al., 1992) . Bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour mieux caractériser l’origine des projections glutamatergiques vers le noyau paraventriculaire, les études de microdialyse confirment clairement l’implication de l’acide glutamique dans le noyau paraventriculaire dans le contrôle de l’érection du pénis et du comportement sexuel. En conséquence, les concentrations extracellulaires d'acide glutamique et d'acide aspartique ont augmenté dans le dialysat obtenu à partir du noyau paraventriculaire de rats mâles présentant des érections sans contact lorsqu'elles ont été mises en présence de rats femelles réceptives amorcées avec un estrogène + progestérone (Melis et al., 2003). 2004b), érections du pénis qui sont également médiées par l'activation de la transmission oxytocinergique centrale (Melis et al., 1999a, b). Ces augmentations ont été trouvées encore plus élevées lorsque la copulation avec la femelle réceptive était autorisée (Melis et al., 2004a). Conformément à l'hypothèse selon laquelle une activité accrue d'acides aminés excitateurs se produit dans le noyau paraventriculaire lors de l'érection et de la copulation du pénis, le blocage des récepteurs NMDA dans le noyau paraventriculaire réduit le comportement des copulacres (au cours duquel des érections du pénis se produisent) , et cette réduction est suivie d'une diminution de l'augmentation de la production d'oxyde nitrique qui se produit dans ce noyau hypothalamique dans ces contextes physiologiques (Melis et al., 2000). Une augmentation de la concentration en acide glutamique extracellulaire consécutive à une diminution de la libération de GABA par les terminaisons nerveuses de GABAergique qui gênaient les synapses aminoacides excitatrices juxtaposées aux corps cellulaires oxytocinergiques a également été constatée dans le noyau paraventriculaire après le blocage des récepteurs cannabinoïdes CB1 à la suite du problème administré dans les ventricules latéraux ou directement dans le noyau paraventriculaire à des doses induisant une érection du pénis (voir Succu et al., 1; Castelli et al., 141761). Cette augmentation a conduit à l'activation de l'oxyde nitrique synthase dans les corps cellulaires des neurones ocytocinergiques, augmentant ainsi la production d'oxyde nitrique. L'oxyde nitrique active à son tour les neurones ocytocinergiques responsables de l'érection pénienne, comme décrit ci-dessus. Conformément à ce mécanisme, l'érection du pénis induite par SR 141761A a été réduite par le blocage des récepteurs NMDA et par les inhibiteurs de l'oxyde nitrique-synthase, mais pas par le blocage des récepteurs de la dopamine ou de l'ocytocine dans le noyau paraventriculaire, alors qu'elle était empêchée par le blocage des récepteurs. récepteurs centraux de l'ocytocine par les antagonistes des récepteurs de l'ocytocine étant donné icv

3.3. Interaction ocytocine-dopamine dans la région tegmentale ventrale

L'ocytocine induit l'érection du pénis lorsqu'elle est injectée dans la partie caudale de la région du tegmental ventral de manière dose-dépendante (Melis et al., 2007). La plus faible dose active injectée unilatéralement était 20 ng, tandis que la plus forte dose testée était 100 ng. L'effet de l'ocytocine est provoqué par l'activation des récepteurs ocytocinergiques, la réponse sexuelle étant abolie par l'injection préalable de l'antagoniste de l'ocytocine d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8 dans la vasotocine ventrale caudale. Ces récepteurs sont localisés dans les corps cellulaires des neurones dopaminergiques, qui font principalement saillie vers la coque du noyau accumbens. En conséquence, des études par double immuno-fluorescence (1) montrent que, dans la zone caudale du tégument ventral, les fibres ocytocinergiques sont en contact étroit avec les corps cellulaires des neurones dopaminergiques, dont la majorité étaient marquées positivement pour la tyrosine-hydroxylase et contenant le traceur rétrograde Fluorogold injectée dans la coquille du noyau accumbens (Melis et al., 2007) et (2) une érection du pénis induite par l'ocytocine ventrale au niveau du tegmental se produit simultanément à une augmentation de la concentration de dopamine extracellulaire dans le dialysat obtenu à partir de la coquille de le noyau accumbens (Melis et al., 2007). L'érection du pénis induite par l'ocytocine se produit également de manière concomitante avec une augmentation de la production d'oxyde nitrique dans la région tégmentale ventrale, les deux réponses étant antagonisées non seulement par la d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine et par l'inhibiteur de l'oxyde nitrique synthase S- méthyl-thio-l-citrulline, mais aussi par la _-conotoxine, un bloqueur de canaux Ca2 + dépendant du potentiel, et par ODQ (1H- [1,2,4] oxadiazole [4,3-a] quinoxaline-1-one), un puissant inhibiteur du guanylate cyclase, toutes administrées dans la région tegmentale ventrale caudale avant l'ocytocine (Succu et al., 2008). De nombreux corps cellulaires dopaminergiques marqués au Fluorogold mis en contact avec des fibres ocytocinergiques, qui se sont révélés positifs pour la tyrosine hydroxylase dans la région caudale du tegmental ventral, ont également été marqués positivement pour l'oxyde nitrique-synthase et la guanylate cyclase (Succu et al., 2008), oxytocine L'érection du pénis induite peut être médiée par le mécanisme suivant. L'activation des récepteurs ocytocinergiques dans les corps cellulaires dopaminergiques par le peptide augmente l'influx de Ca2 + à l'intérieur des corps cellulaires des neurones dopaminergiques. Cela active l'oxyde nitrique synthase, une enzyme dépendante de Ca2 +-calmoduline, augmentant ainsi la production d'oxyde nitrique. L'oxyde nitrique à son tour active la guanylate cyclase, ce qui entraîne une concentration accrue de GMP cyclique. Le GMP cyclique active les neurones dopaminergiques se projetant sur le noyau accumbens. Le rôle du GMP cyclique dans l'érection du pénis induite par l'ocytocine injectée dans la région caudale du tegmental ventral est également confirmé par la capacité du 8-bromo-cyclic GMP, un analogue actif du GMP cyclique résistant à la phosphodiestérase, à induire l'érection du pénis lors de l'injection. zone tegmentale ventrale caudale, et pour augmenter la dopamine extracellulaire dans le dialysat à partir du noyau accumbens (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). Ceci est en contradiction avec le mécanisme par lequel l’oxyde nitrique active les neurones ocytocinergiques du noyau paraventriculaire, le GMP 8-bromo-cyclique étant incapable d’induire une érection du pénis lorsqu’il est injecté dans ce noyau (Melis et Argiolas, 1995b) (Fig. 2). Quant aux voies nerveuses activées par la dopamine dans le noyau accumbens conduisant à l'érection du pénis, elles sont encore inconnues. Cependant, les données disponibles suggèrent que ces voies activent la neurotransmission de la dopamine dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus. En conséquence, l'érection du pénis induite par l'ocytocine se produit simultanément à une augmentation de la dopamine extracellulaire non seulement dans Le noyau accumbens, mais aussi dans le noyau paraventriculaire, est antagonisé par l’antagoniste des récepteurs de la dopamine, l’halopéridol, injecté dans le noyau paraventriculaire (Melis et al., 2007). UNEEnsemble, ces résultats confortent l’idée que les neurones ocytocinergiques prenant leur source dans le noyau paraventriculaire et se projetant dans la région taudale ventrale caudale, lorsqu’ils sont activés, libèrent de l’ocytocine dans cette région, activant ainsi un système de signalisation du GMP cyclique NO., qui à son tour active les neurones dopaminergiques mésolimbiques (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). La dopamine libérée dans le noyau accumbens active à son tour les voies neuronales conduisant à l’activation des neurones dopaminergiques incerto-hypothalamiques, qui stimulent les neurones paraventriculaires oxytocinergiques se projetant vers la colonne vertébrale, médiatisant l’érection du pénis. Dans le même temps, la dopamine libérée dans le noyau paraventriculaire pourrait également activer les neurones ocytocinergiques se projetant dans des zones cérébrales extra-hypothalamiques telles que la région tégmentale ventrale, l'hippocampe, l'amygdale et peut-être d'autres régions cérébrales.

Comme rappelé ci-dessus, conformément à cette hypothèse, l’apomorphine injectée dans le noyau paraventriculaire à une dose qui induit l’érection pénienne augmente également la concentration de dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens, un effet réduit par l’antagoniste des récepteurs de l’oxytocine d (CH2) 5Tyr (Me ) 2-Orn8-vasotocine injecté dans la région tégmentale ventrale (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a). Ensemble, les voies neuronales ci-dessus pourraient constituer un circuit neural hypothétique impliquant la dopamine, l'ocytocine et d'autres neurotransmetteurs (par exemple, l'acide glutamique, voir ci-dessous), influençant non seulement la performance sexuelle, mais aussi la motivation sexuelle et la récompense sexuelle. (voir section 4).

3.4. Interaction oxytocine-acide glutamique dans le subiculum ventral de l'hippocampe

L'ocytocine induit l'érection du pénis lorsqu'elle est injectée dans le ventral ventral, mais pas dans le subiculum dorsal, de manière dose-dépendante (Melis et al., 2009b). La réponse sexuelle est médiée par la stimulation des récepteurs de l'ocytocine et est supprimée par l'injection préalable de d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine donnée dans le même site d'oxytocine, comme dans d'autres zones du cerveau (voir ci-dessus). . En ce qui concerne la localisation de ces récepteurs, les données disponibles suggèrent qu'ils sont localisés dans les corps cellulaires des neurones riches en oxyde nitrique synthase.

En conséquence, des études de microdialyse montrent que l'érection du pénis induite par l'ocytocine est concomitante d'une augmentation de la production d'oxyde nitrique dans le subiculum ventral et que cette augmentation n'est pas seulement supprimée par l'injection préalable de l'inhibiteur de l'oxyde nitrique S-méthyl-thio-l-citrulline et par l'hémoglobine piégeur d'oxyde nitrique, mais aussi par d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine, tous administrés dans le même site d'oxytocine à des doses antagonistes de l'érection du pénis (Melis et al., 2010). Plus important encore, l'érection du pénis induite par l'ocytocine est également associée à une augmentation de la concentration d'acide glutamique extracellulaire dans le subiculum ventral, qui n'est que partiellement antagonisée par l'antagoniste non compétitif du récepteur NMDA (+) MK-801 administré dans le médicament. Subiculum ventral (Melis et al., 2010). Ensemble, ces résultats suggèrent que l'oxyde nitrique nouvellement formé, en agissant en tant que messager intercellulaire, active la neurotransmission par l'acide glutamique conduisant à l'érection du pénis, éventuellement par le biais de projections efférentes neurales à partir de la région ventrale. subiculum aux zones cérébrales extra-hippocampiques. En ligne avec cette hypothèse, L'injection de NMDA dans le subiculum ventral induit l'érection du pénis de manière dose-dépendante. Cet effet est totalement antagonisé par une injection préalable dans le même site de (+) MK-801, mais pas par la S-méthyl-thio-l-citrulline. , hémoglobine ou d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine (Melis et al., 2010). En ce qui concerne les voies neuronales efférentes se projetant dans les zones cérébrales extra-hippocampiques activées par des acides aminés excitateurs (c.-à-d. L'acide glutamique) dans le subiculum ventral, il est probable qu'elles sont glutamatergiques, comme le sont la majorité des projections efférentes de l'hippocampe. Pour le moment, on pourrait seulement suggérer que ces projections modulent l'activité des neurones dopaminergiques mésolimbiques, qui à leur tour modulent l'activité des neurones dopaminergiques incerto-hypothalamiques dans le noyau paraventriculaire, conduisant à l'activation des neurones ocytocinergiques. médiation de l'érection du pénis (voir au dessus).

En conséquence, l'érection du pénis induite par l'ocytocine du subiculum ventral se produit simultanément à une augmentation de la concentration de dopamine extracellulaire dans la coque du noyau accumbens et cette augmentation, comme l'érection du pénis, est supprimée par d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vasotocine administrée dans le subiculum ventral avant l'ocytocine (Melis et al., 2009b). De plus, étant donné que l'érection pénienne induite par l'ocytocine du sous-diaphragme ventral est également réduite par l'injection de (+) MK-801 dans la région du tegmental ventral, mais pas dans le noyau accumbens (Melis et al., 2009b) et se produit simultanément avec une augmentation du taux de croissance extracellulaire. acide glutamique dans la région tegmentale ventrale, mais pas dans le noyau accumbens, les deux réponses étant abolies par d (CH2) 5Tyr (Me) -avrocotocine, injectées dans le subiculum ventral avant l'ocytocine (voir Fig. 8), il est probable que l'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques soit secondaire à une neurotransmission glutamatergique accrue dans la région tégmentale ventrale. Ceci suggère qu'il existe une interaction acide glutamique-dopamine contrôlant l'érection du pénis dans la région tegmentale ventrale. Des études complémentaires sont nécessaires pour déterminer si les voies glutamétergiques efférentes pro-érectiles allant du subiculum à la région du tégument ventral sont directes ou indirectes, c'est-à-dire par le cortex préfrontal ou d'autres zones du cerveau (voir Melis et al., 2009b et références y figurant). Le noyau paraventriculaire recevant également des projections glutamatergiques de l’hippocampe (voir ci-dessus et Saphier et Feldman, 1987), et L'acide glutamique active les neurones paraventriculaires oxytocinergiques, y compris ceux qui se projettent dans la région du tegmental ventral (voir Argiolas et Melis, 2005 et les références qu’il contient), et l'ocytocine dans la région tegmentale ventrale induit l'érection du pénis et augmente l'activité du neurone dopaminergique mésolimbiques (voir ci-dessus), il est tentant de spéculer que ples neurones ocytocinergiques araventriculaires peuvent également être impliqués, au moins en partie, dans l'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques par l'ocytocine injectée dans le subiculum ventral (voir section 4).

4. Conclusions

Les études examinées ci-dessus confirment et étendent les premiers résultats montrant que, chez le rat mâle, l'ocytocine joue un rôle clé dans le contrôle central de l'érection du pénis au niveau du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus et de la moelle épinière. En particulier, les pluscent études démontrent que l'ocytocine influence également l'érection du pénis en agissant également dans d'autres régions du cerveau, telles que la région tegmentale ventrale, le subiculum ventral et le noyau cortical postéromédial de l'amygdale.

Au niveau paraventriculaire, la nouvelle découverte la plus importante est peut-être la découverte de l’expression de tous les récepteurs de la dopamine de la famille D2 (D2, D3 et D4) dans les corps cellulaires des neurones oxytocinergiques du noyau paraventriculaire (et du noyau supraoptic et la région préoptique médiale) (Baskerville et Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Cela fournit une forte neuroanatomical soutien à l'hypothèse selon laquelle les agonistes de la dopamine et des récepteurs de la dopamine pourraient activer directement les neurones ocytocinergiques impliqués dans la fonction érectile et se projetant non seulement sur la moelle épinière, mais également sur les zones cérébrales extra-hypothalamiques. À cet égard, il est également important de découvrir que l’augmentation de la pression intracaverneuse induite par les agonistes des récepteurs de la dopamine est réduite par le blocage des récepteurs ocytocinergiques dans la moelle épinière lombo-sacrée (Baskerville et al., 2009). En effet, bien que de telles preuves aient été obtenues chez des rats mâles anesthésiés, les résultats confirment l'activation d'une voie descendante ocytocinergique paraventriculo-spinale impliquée dans l'érection du pénis induite par un agoniste des récepteurs de la dopamine. HCependant, il reste à déterminer si l'érection du pénis induite par la stimulation des récepteurs de la dopamine présents dans les corps cellulaires ocytocinergiques est secondaire à l'activation d'un sous-type de récepteur de la dopamine spécifique de la famille D2 (D2, D3 ou D4). ou si ces sous-types de récepteurs coopèrent pour moduler la réponse érectile, éventuellement de différentes manières en fonction du contexte dans lequel l'érection pénienne se produit (voir Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier et al., 2006; Melis et al., 1991). 2006a, b; Löber et al., 2009; Collins et al., 2009; Depoortère et al., 2009; Baskerville et al., 2009).

Une autre nouvelle découverte importante est que l'ocytocine induit l'érection du pénis lorsqu'elle est injectée non seulement dans le noyau paraventriculaire ou dans le champ CA1 de l'hippocampe, mais également dans la région tégmentaire ventrale, le subiculum ventral et le noyau cortical postéromédial de l'amygdala. Ces zones cérébrales n’avaient pas été testées lors d’études antérieures montrant que l’ocytocine augmentait les épisodes d’érection pénienne spontanée chez le rat mâle, bien qu’elles reçoivent comme le noyau paraventriculaire des projections ocytocinergiques de la moelle épinière lombo-sacrée. On a en effet trouvé que l’ocytocine était capable d’augmenter les épisodes d’érection du pénis spontanés, qui surviennent chez des rats mâles adultes en l’absence de stimuli sexuel, tels que ceux qui résultent de la présence d’un rat femelle ovariectomisé accessible ou inaccessible (amorcé par œstrogène-progestérone) manipulation des organes génitaux, lorsqu’il est injecté dans le noyau paraventriculaire et le champ CA1 de l’hippocampe, mais pas dans le subiculum dorsal, le septum latéral, le noyau caudé, la région préoptique médiale, le noyau ventromédial et le noyau supraoptique (Melis et al., 2001). , 1986). Dans toutes ces études, l'érection du pénis était généralement comptée lorsque le pénis émergeait de la gaine pénienne par un observateur ignorant des traitements donnés directement pendant l'expérience ou ultérieurement, en observant l'expérience enregistrée sur une bande vidéo avec une caméra vidéo. Chaque épisode d'érection pénienne dure 0.5-1 min et est généralement accompagné d'un toilettage pénien et / ou de flexions de la hanche. Aucune expérience n'est habituellement effectuée chez ces rats pour déterminer l'effet de l'expérience sexuelle, de l'âge ou si ces rats peuvent être divisés en répondeurs faibles ou élevés à l'effet pro-érectile de l'ocytocine injectée dans les différentes zones du cerveau. Ceci s'applique également à la majorité des études sur l'effet pro-érectile d'autres neuropeptides et médicaments augmentant les épisodes d'érection pénienne spontanés, notamment les agonistes de la dopamine, les acides aminés excitateurs, l'ACTH-MSH, l'hexaréline et les peptides VGF. Cependant, l’effet pro-érectile de ces composés a été maintes fois confirmé par des méthodes de télémétrie, qui déterminent l’apparition d’une érection du pénis par l’augmentation de la pression intracaverneuse survenant spontanément ou après l’administration de ces composés par différentes voies, c’est-à-dire systémique, intracérébroventriculaire ou directement dans des noyaux spécifiques du cerveau, après l’implantation d’un microtransducteur à pression directement dans les corpus caverneux (voir Bernabè et al., 1999). Dans la région tegmentale ventrale, le subiculum ventral et le noyau postéromédial de l'amygdale induisent également une érythropie induisant une érection du pénis en agissant sur les récepteurs ocytocinergiques. Cela conduit à l’activation de neurones dopaminergiques mésolimbiques originaires de la région tegmentale ventrale et se projetant vers la coque du noyau accumbens, mesurée par les augmentations de la concentration en dopamine extracellulaire dans le dialysat obtenu à partir de l’enveloppe du noyau accumbens et par la diminution de la réponse érectile induite par le peptide injecté dans ces zones extrahypothalamiques, constaté après le blocage des récepteurs dopaminergiques dans noyau accumbens (voir ci-dessous). Parmi les mécanismes activés par la stimulation des récepteurs ocytocinergiques dans ces régions du cerveau, qui conduisent à l'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques et à l'érection du pénis, les mieux clarifiés sont ceux qui se produisent dans la région tégmentale ventrale caudale. En effet, les résultats pharmacologiques et immuno-fluorescents montrent que les terminaisons nerveuses de l'ocytocine empiètent sur les corps cellulaires des neurones dopaminergiques se projetant sur l'enveloppe du noyau accumbens (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Beaucoup de ces neurones sont riches en oxyde nitrique synthase et en guanylate cyclase. La stimulation des récepteurs ocytocinergiques dans les corps cellulaires de ces neurones dopaminergiques provoque l'activation de l'oxyde nitrique synthase, ce qui entraîne une production accrue d'oxyde nitrique. L’oxyde nitrique à son tour active la guanylate cyclase, augmentant ainsi la concentration de GMP cyclique, ce qui conduit à l'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques et à la libération de dopamine dans le noyau accumbens, mesurée par l'augmentation de la dopamine extracellulaire dans le dialysat à partir du noyau accumbens obtenu par microdialyse intra-cérébrale (Succu et al., 2008 ). La dopamine libérée dans le noyau accumbens active à son tour les voies neuronales conduisant à l'érection du pénis. Ceci est conforté par la capacité des antagonistes des récepteurs de la dopamine, l'halopéridol et / ou le cis-flupentixol, injectés dans le noyau accumbens de réduire l'érection du pénis induite par l'oxytocine dans la région tegmentale ventrale (Succu et al., 2008). Une des voies pro-érectiles semble activer les neurones dopaminergiques incerto-hypothalamiques, en particulier ceux qui font saillie dans les corps cellulaires des neurones paraventriculaires oxytocinergiques. En effet, l’ocytocine injectée dans la région taudale ventrale caudale augmente la dopamine extracellulaire non seulement dans le noyau accumbens, mais également dans le noyau paraventriculaire, et le blocage des récepteurs de la dopamine dans le noyau paraventriculaire réduit considérablement la région tégjacentaire ventrale induite par l’érection pénienne induite par l’oxytocine (Succu et al. , 2007, 2008; Melis et al., 2007, 2009a). L'existence de ces noyaux accumbens liens de l'ocytocine-dopamine zone ocytocine ventrale-dopamine paraventriculaire par la dopamine paraventriculaire paraventriculaire est également suggéré par la capacité d'une dose pro-érectile d'apomorphine et de l'agoniste du récepteur D4 PD 168077 injecté dans le noyau paraventriculaire à augmenter la dopamine extracellulaire dans la coque du noyau accumbens (Succu et al., 2007), réponse qui est aboli par la vasotocine d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8 administrée dans la région tégmentale ventrale (Melis et al., 2009a, voir également ci-dessous). Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier les voies neuronales qui relient le noyau accumbens au système dopaminergique incerto-hypothalamique.

Le mécanisme par lequel l'ocytocine induit l'érection du pénis et active les neurones dopaminergiques mésolimbiques lors de l'injection dans le subiculum ventral ou dans le noyau postéromédial de l'amygdale n'est pour l'instant que partiellement compris. Dans ces régions également, l'ocytocine active ses propres récepteurs, ce qui entraîne l'activation de l'oxyde nitrique synthase, augmentant ainsi la production d'oxyde nitrique. L’oxyde nitrique, à son tour, active des projections efférentes inconnues, qui augmentent apparemment la neurotransmission glutamatergique dans la région tégmentale ventrale. L'acide glutamique stimule ensuite les neurones dopaminergiques mésolimbiques conduisant à l'érection du pénis. Cette hypothèse est étayée principalement par la capacité de l'ocytocine injectée dans le subiculum ventral à augmenter l'acide glutamique extracellulaire dans la région tegmentale ventrale (Fig. 3) et de l'antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA (+) MK-801 injecté dans la région du tégument ventral, mais pas dans le noyau accumbens, afin de réduire l'érection du pénis induite par l'ocytocine injectée dans le sous-diaphragme ventral ou dans le noyau postéro de l'amygdale (Melis et al., 2009b). Pour le moment, on dispose de plus de détails sur l'érection du pénis induite par l'ocytocine du subiculum ventral. Ici, l'érection du pénis induite par l'ocytocine semble secondaire à l'activation des récepteurs ocytocinergiques situés dans les corps cellulaires des neurones contenant de l'oxyde nitrique synthase. Cela provoque une augmentation de la production d'oxyde nitrique, qui active la neurotransmission glutamatergique en agissant comme un messager intercellulaire avec un mécanisme similaire à celui décrit pour la potentialisation à long terme (voir Snyder, 1992; Southam et Garthwaite, 1993, Schuman et Madison, 2004). . Conformément à cette hypothèse, l'érection du pénis induite par l'ocytocine se produit de manière concomitante avec une augmentation de l'acide glutamique extracellulaire dans le dialysat du subiculum ventral et une stimulation des récepteurs d'acides aminés excitateurs dans le subiculum ventral induit par l'érection du pénis. L'acide glutamique, à son tour, active les projections neuronales efférentes, ce qui conduit à l'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques dans la région tegmentale ventrale, comme indiqué ci-dessus. Si ces mécanismes sont actifs, le noyau postéromédial de l'amygdale n'est pas connu pour le moment. De plus, d'autres études sont nécessaires pour prouver que (1) les terminaisons nerveuses et les récepteurs oxytocinergiques du subiculum ventral et du noyau postéromédial de l'amygdale sont localisés dans les corps cellulaires des neurones contenant l'oxyde nitrique-synthase, (2) si ces neurones finissent par devenir sous le contrôle des synapses à acide aminé excitateur (glutamatergique) et (3) pour identifier le système de signalisation activé par l’oxyde nitrique. À cet égard, il convient de noter que la capacité de l'ocytocine à augmenter l'activité de l'oxyde nitrique-synthase dans les corps cellulaires des neurones dopaminergiques de la région caudale du tegmental ventral et des neurones encore inconnus du subiculum ventral et du noyau postéromédial de l'amygdale, se souvient la capacité de l'ocytocine à activer l'oxyde nitrique synthase dans les corps cellulaires des neurones oxytocinergiques du noyau paraventriculaire (Melis et al., 1997). Cependant, alors que dans la région tegmentale ventrale, la production accrue d'oxyde nitrique dans les corps cellulaires des neurones dopaminergiques conduit à l'activation de ces neurones en activant la guanylate cyclase et en augmentant le GMP cyclique, ceci ne se produit pas dans le noyau paraventriculaire. En conséquence, le GMP de 8-bromo-cyclique injecté dans le noyau paraventriculaire n’induit pas d’érection pénienne, alors qu’il est injecté dans la région tegmentale ventrale. Une autre voie de signalisation différente du système GMP oxydique cyclique nitrique est alors impliquée au niveau paraventriculaire dans l'activation des neurones ocytocinergiques induisant l'érection du pénis par l'oxyde nitrique endogène et / ou exogène (Melis et Argiolas, 1995b; Melis et al., 1997) (Fig. . 1). D'autre part, le GMP cyclique dans la région tegmentale ventrale semble également jouer un rôle clé dans l'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques et dans l'augmentation de la dopamine extracellulaire survenant dans le dialysat obtenu à partir de la coque du noyau accumbens de rats mâles sélectionné pour montrer ou ne pas montrer d'érections péniennes sans contact lorsqu'il est mis en présence d'un rat femelle ovariectomisé réceptif inaccessible (traité à l'œstrogène + progestérone). Dans ces conditions expérimentales, chez des rats mâles présentant une érection du pénis sans contact, on observe une augmentation de la concentration de dopamine extracellulaire comme prévu et cette augmentation est encore augmentée, bien que modestement, par les inhibiteurs de la phosphodiestérase administrés dans la zone tégmentale ventrale caudale (Sanna et al., 2009).

La capacité de l'ocytocine injectée dans la région tegmentale ventrale, du subiculum ventral et du noyau cortical postéromédical de l'amygdale, ainsi que celle des agonistes dopaminergiques injectés dans le noyau paraventriculaire, à induire l'érection pénienne et à activer les neurones dopaminergiques mésolimbiques mérite un commentaire . Premièrement, des mécanismes similaires à ceux rappelés ci-dessus peuvent être actifs lorsque l'érection du pénis se produit dans des contextes physiologiques, tels que pendant la copulation (lorsque des érections du copule se produisent) ou pendant des érections du pénis sans contact. Ces érections sont des érections péniennes médiées par des phéromones qui ne se distinguent pas de celles induites par des médicaments ou de l'ocytocine, qui surviennent lorsque des rats mâles sexuellement puissants sont mis en présence d'un rat femelle inaccessible (estrogéno-ovarectomisé + progestérone) et considérés comme un indice de sexualité. l'excitation (Sachs, 1997, 2007). En effet, bien que ces résultats ne démontrent pas que l'ocytocine dans ces zones joue un rôle dans l'érection du pénis apparaissant dans des contextes physiologiques ou après l'administration d'un médicament, ils renforcent les découvertes précoces suggérant que ces régions du cerveau appartiennent à celles où l'ocytocine administrée de manière centralisée agit de manière à augmenter. non seulement les épisodes spontanés d'érection du pénis observés après l'administration de drogues pro-érectiles, mais également pour améliorer le comportement sexuel masculin (et féminin) (voir Argiolas et Melis, 2004 et les références qui y figurent). En conséquence, la concentration en ocytocine augmente dans l'hippocampe de rats mâles traités avec une dose pro-érectile d'apomorphine, un agoniste classique de la dopamine (Melis et al., 1990) et d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocine, qui bloque l'oxytocine récepteurs, est extrêmement efficace non seulement pour altérer le comportement copulatoire (Argiolas et al., 1987a) mais également pour l'effet facilitateur de l'apomorphine sur le comportement copulatoire masculin (Argiolas et al., 1987b) chez des rats mâles sexuellement puissants, au cours de laquelle l'érection copuleuse pénienne se produire. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocine est également extrêmement puissant pour réduire les érections sans contact chez les rats mâles sexuellement puissants, lorsqu'il est administré en quantités de nanogrammes dans les ventricules latéraux, mais pas dans le PVN (Melis et al., 1999a).

Deuxièmement, les neurones dopaminergiques mésolimbiques jouent un rôle clé dans les propriétés motivationnelles et valorisantes des stimuli de renforcement naturels, tels que la nourriture, l’eau et l’activité sexuelle (Fibiger et Phillips, 1988; Wise et Rompre, 1989; Everitt, 1990). En particulier, on pense que la dopamine libérée par ces neurones intervient dans la transposition des aspects motivationnels des stimuli naturels en comportements orientés vers un objectif, par exemple dans le cas d'activité sexuelle, la recherche d'un partenaire sexuel et les rapports sexuels pour obtenir récompense et satisfaction. (Goto et Grace, 2005). En conséquence, la concentration extracellulaire de dopamine dans le dialysat à partir du noyau accumbens de rats mâles sexuellement puissants pendant l'exposition à un rat femelle ovariectomisé ovariectomisé et inaccessible traité par progestérone, et cette augmentation était encore plus importante lorsque le rat mâle était autorisé à s'accoupler avec la femelle réceptive. (Pfaus et Everitt, 1995).

Troisièmement, les présents résultats appuient l’hypothèse selon laquelle un circuit neuronal relie le noyau paraventriculaire à la région du tegmental ventral, directement ou indirectement (par le subiculum ventral et / ou le noyau cortical postéro-médian de l’amygdale) et le noyau accumbens, et de là par l’intermédiaire de sources inconnues. des voies de retour vers le noyau paraventriculaire pour contrôler l'activité des neurones ocytocinergiques se projetant vers la moelle épinière médiatisant l'érection du pénis et des neurones ocytocinergiques projetant vers la région tégmentaire ventrale, le subiculum ventral et le noyau cortical postéromédial de l'amygdale, modulant ainsi activité des neurones dopaminergiques mésolimbiques (Fig. 4). Ce circuit neuronal complexe peut jouer un rôle dans l'intégration des activités neuronales impliquées dans le contrôle des aspects consommatif (érectile-éjaculatoire) et anticipatif (motivationnel et enrichissant) du comportement sexuel masculin dans des contextes physiologiques. En effet, la dopamine extracellulaire augmente dans le noyau accumbens (Pfaus et Everitt, 1995) et dans le noyau paraventriculaire de rats mâles sexuellement puissants lors de l'exposition à un rat femelle inaccessible, lorsque des érections sans contact se produisent et même davantage lorsque la copulation est autorisée, par exemple, lors de copulations, des érections péniennes se produisent (Melis et al., 2003). Ainsi, bien que d’autres études soient nécessaires pour clarifier le rôle de l’ocytocine endogène dans la région du tégument ventral, du sous-diaphragme ventral et de l’amygdale lors d’érections sans contact et de comportement sexuel, il est alors raisonnable de supposer que ce circuit neural hypothétique contribue à la aspects consommatifs du comportement sexuel, dans le même temps, peut également activer le système dopaminergique mésolimbique en fournissant un substrat neural pour expliquer les propriétés enrichissantes de l’activité sexuelle (Everitt, 1990; Pfaus et Everitt, 1995). À cet égard, il convient de noter que le système dopaminergique mésolimbique activé par l'ocytocine injectée dans la région du tegmental ventral est identique à celui activé par des drogues faisant l'objet d'abus, telles que les opiacés, les cannabinoïdes, l'amphétamine, la cocaïne et l'alcool (Tanda et al., 1997), et que l'ocytocine s'est avérée capable de réduire la tolérance et la dépendance à la cocaïne, à la morphine, à l'alcool et aux cannabinoïdes (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). En conclusion, il semble que l'ocytocine libérée non seulement dans la région tegmentale ventrale, mais également dans le subiculum ventral et le noyau cortical postéromédial de l'amygdale, puisse activer les neurones dopaminergiques mésolimbiques, susceptibles d'être impliqués dans les effets appétitifs et gratifiants de l'activité sexuelle . L'activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques peut être directe, via les récepteurs ocytocinergiques dans les corps cellulaires des neurones dopaminergiques mésolimbiques, ou indirecte par l'activation de la neurotransmission par l'acide glutamique dans la région tégmentale ventrale.

La dopamine libérée dans la coque du noyau accumbens module à son tour l'activité des neurones dopaminergiques incerto-hypothalamiques dans le noyau paraventriculaire provoquant soit une érection du pénis (via l'activation de neurones ocytocinergiques se projetant dans la moelle épinière), soit une motivation sexuelle et une récompense (via l'activation d'oxytocinerg neurones faisant saillie dans la région tegmentale ventrale, le subiculum ventral ou le noyau cortical postéromédial de l’amygdale). Étant donné que la dopamine est également libérée dans la coque du noyau accumbens et dans le noyau paraventriculaire lorsque l'érection du pénis se produit dans des contextes physiologiques (par exemple, érections sans contact et copulation) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007), il est il est probable que les neurones centraux ocytocinergiques participent aux circuits neuronaux qui assurent la médiation d’une interaction entre le système dopaminergique mésolimbique et incerto-hypothalamique. Ces circuits neuronaux peuvent jouer un rôle non seulement dans la phase consommatrice du comportement sexuel (par exemple, érection et copulation du pénis), mais également dans la motivation sexuelle, l'excitation sexuelle et la récompense sexuelle.

 

Figue. 4. Physiologie érectile

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Représentation schématique d'un circuit neuronal hypothétique impliquant l'ocytocine et influençant la motivation sexuelle, la récompense et la performance sexuelle, comme suggéré par les résultats de ce chapitre et de rapports précédents. Les neurones ocytocinergiques provenant du noyau paraventriculaire et se projetant sur la moelle épinière lorsqu'ils sont activés par exemple par la dopamine et l'acide glutamique (mais également par d'autres neurotransmetteurs et / ou neuropeptides) facilitent l'érection du pénis et les performances sexuelles en activant les neurones oxytocinergiques se projetant sur la moelle épinière. La dopamine et l'acide glutamique (mais aussi les neurotransmetteurs et les neuropeptides) présents dans le noyau paraventriculaire activent également les neurones ocytocinergiques se projetant dans la région tégmentale ventrale, activant ainsi les neurones dopaminergiques mésolimbiques se projetant vers le noyau accumbens, modulant la motivation et la récompense sexuelles. La dopamine libérée dans le noyau accumbens (NA) active à son tour des voies neuronales encore inconnues, qui augmentent l’activité des neurones doperto-hypothalamiques incontinents (originaires des groupes A13-A14 de Dahlstrom et Fuxe) et touchant les autres neurones oxytocinergiques, y compris celui-ci la moelle épinière, conduisant à l'érection du pénis. Ce circuit peut également être activé par l’ocytocine injectée non seulement dans la région caudale du tegmental ventral, mais également dans le subiculum ventral et dans l’amygdale, qui reçoivent également une innervation oxytocinergique du noyau paraventriculaire, éventuellement via un effluent glutamatergique direct ou indirect vers le ventral. zone tegmentale, conduisant à la modulation de la motivation sexuelle et de l’érection pénienne. Enfin, les circuits ci-dessus peuvent également être activés par des stimuli sexuels et des phéromones, car la dopamine extracellulaire et l'acide glutamique augmentent dans le noyau paraventriculaire (et dans la région préoptique médiale) au cours d'érections et de copulations sans contact médiées par des phéromones (voir Liste de références).

 

Remerciements Ce travail a été partiellement financé par une subvention du ministère italien de l'Université et de la Recherche à AA et MRM.

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