Comparaison de la liaison spécifique du récepteur D2 chez les individus obèses et de poids normal utilisant du PET avec du (N- [11C] méthyl) benperidol (2013)

Synapse. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2014 Nov 1.

Synapse. 2013 Nov; 67 (11): 748 – 756.

Publié en ligne 2013 May 30. est ce que je: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sarah A. Eisenstein,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathan M. Koller,¹ Emily C. Bihun,¹ Samantha A. Ranck,¹ Ana Maria Arbeláez,² Samuel Klein,³ Joel S. Perlmutter,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ Kevin J. Black,^1,^4,^5,⁶ et Tamara Hershey^1,^4,⁵

Abstract

Des études antérieures d’imagerie TEP ont montré des résultats mitigés concernant la disponibilité des récepteurs D2 / D3 de la dopamine chez les personnes obèses par rapport aux êtres humains non obèses. Les radioligands D2 / D3 non spécifiques ne permettent pas d'estimer séparément les récepteurs D2 (D2R) et les récepteurs D3 (D3R) de la famille des récepteurs D2 (D2), qui peuvent jouer différents rôles dans le comportement et sont distribués différemment dans le cerveau. Ces radioligands sont également déplaçables par la dopamine endogène, ce qui rend difficile l'interprétation des différences de disponibilité des récepteurs avec différents niveaux de libération de dopamine. La présente étude utilise l’imagerie TEP avec le radioligand sélectif DXNUMXR (N-[¹¹C] méthyl) benperidol ([¹¹C] NMB), qui ne peut être déplacé par la dopamine endogène, pour estimer la liaison spécifique à D2R (BP_ND) et sa relation avec l’indice de masse corporelle (IMC) et l’âge en poids normal 15 (IMC moyen = 22.6 kg / m²) et 15 obèses (IMC moyen = 40.3 kg / m²) hommes et femmes. Les sujets atteints de maladies ou prenant des médicaments qui interfèrent avec la signalisation de la dopamine ont été exclus. Striatal D2R BP_ND a été calculée en utilisant la méthode graphique Logan avec le cervelet comme région de référence. D2R BP_ND les estimations étaient plus élevées chez le putamen et le caudé que chez le noyau accumbens, mais ne différaient pas entre les groupes de poids normal et les groupes d'obésité. Les valeurs de l'IMC ne sont pas en corrélation avec le D2R BP_ND. Il existait une corrélation négative entre l'âge et le putamen D2R BP_ND dans les deux groupes. Ces résultats suggèrent que la liaison spécifique altérée de D2R n'est pas impliquée dans la pathogenèse de l'obésité en soi et souligne la nécessité d'études supplémentaires évaluant la relation entre D3R, le recaptage de la dopamine ou la libération de dopamine endogène et l'obésité humaine.

Mots clés: dopamine, obésité, NMB

INTRODUCTION

L’obésité est un problème de santé majeur dans le monde et est associée à de graves comorbidités médicales et à des conséquences économiques (Shamseddeen et al., 2011). L’obésité peut être semblable à la toxicomanie sur le plan neurobiologique et comportemental, étant donné qu’ils sont tous deux associés à des altérations similaires de la transmission dopaminergique chez les modèles de rongeurs (de Jong et al., 2012). Des études chez l'humain indiquent que la toxicomanie est associée à une disponibilité réduite des récepteurs de la dopamine D2 / D3 striatale, évaluée in vivo par imagerie TEP (Hietala et al., 1994; Volkow et al., 1996; Volkow et al., 2001; Wang et al., 1997). Cependant, la relation entre l'obésité et le système dopaminergique chez les personnes reste floue en raison des résultats contradictoires des études PET. Notamment, plusieurs groupes (de Weijer et al., 2011; Haltia et al. 2007; Wang et al., 2001) a constaté que l'obésité est associée à une diminution de Dunn et al. (2012) ont constaté une augmentation de la disponibilité des récepteurs striataux D2 / D3.

La complexité de l'évaluation de la signalisation dopaminergique striatale peut contribuer aux résultats discordants dans les études portant sur des personnes de poids normal et obèses. Les études d'imagerie PET et SPECT de la disponibilité des récepteurs D2 / D3 dans l'obésité ont utilisé [¹¹C] le raclopride (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) et [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011). Ces radioligands ont des limitations importantes. Premièrement, ces radioligands ne font pas la distinction entre les sous-types de récepteurs D2 (D2R) et D3 (D3R) de la famille des récepteurs D2 de la dopamine (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). D2R et D3R ont des distributions différentes, bien que quelque peu se chevauchant, dans le cerveau humain (Beaulieu et Gainetdinov, 2011) et pourraient donc avoir des rôles fonctionnels distincts dans les comportements liés aux récompenses. Deuxièmement, la libération de dopamine endogène diminue la liaison spécifique de [¹¹C] le raclopride, [¹⁸F] fallypride, ou [¹²³I] IBZM (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006), ce qui rend ces radioligands utiles pour mesurer la libération de dopamine endogène mais interprète de manière confondante la disponibilité des récepteurs D2 / D3 dans des études antérieures.

D'après des preuves de diminution de la liaison spécifique striatale à D2R et d'une diminution de la disponibilité des récepteurs D2 / D3 chez les rongeurs obèses (de Jong et al., 2012) et diminution de la disponibilité des récepteurs D2 / D3 chez l’homme obèse (de Weijer et al., 2011; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), nous avons émis l’hypothèse que la liaison spécifique striatale à D2R serait diminuée chez les obèses par rapport aux hommes et aux femmes de poids normal. Nous avons soigneusement contrôlé l’âge et exclu les patients atteints de troubles psychiatriques et diabétiques associés à un dysfonctionnement dopaminergique (Blum et al., 2012; DeFronzo, 2011). Nous avons utilisé le radioligand (N-[¹¹C] méthyl) benperidol ([¹¹C] NMB), qui possède des propriétés uniques de liaison aux récepteurs. NMB est plus de 200 fois aussi sélectif pour D2R que D3R (Karimi et al., 2011), et est spécifique à D2R par rapport aux autres types de récepteurs du cerveau (Arnett et al., 1985; Moerlein et al., 1995, 1997; Suehiro et al., 1990). De plus, le NMB ne peut être déplacé par la libération de dopamine endogène (Moerlein et al., 1997), qui permet d’évaluer la liaison spécifique de D2R non établie par la concentration de dopamine synaptique. Notez que NMB peut être étiqueté avec ¹¹C ou ¹⁸F sans changer la structure moléculaire du ligand D2 (Moerlein et al., 1992; Moerlein et al., 2004). Ainsi, [¹¹C] NMB et [¹⁸F] NMB ne sont pas des analogues mais sont chimiquement (et donc pharmacologiquement) identiques, et ne diffèrent que par leur marquage par ¹¹C ou ¹⁸F, respectivement.

Matériels et méthodes

Participants

Quinze poids normal (BMI 18.9 - 27.7 kg / m²; âge 22.4 - 39.9 années; 4 hommes) et 15 obèses (BMI 33.2 - 47 kg / m²; âge 25.4 - 40.9 années; 3 hommes) hommes et femmes ont participé à cette étude (Tableau 1). Tous les participants potentiels ont passé une évaluation médicale complète, notamment des antécédents médicaux et un examen physique, des analyses de sang de routine, l’hémoglobine A1C et un test de tolérance au glucose par voie orale. Les personnes ayant des antécédents autodéclarés de diabète, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol) ou des résultats OGTT montrant une glycémie altérée, une tolérance au glucose orale réduite ou un diabète (≥ 200 mg / dl, (American Diabetic Association, 2010)) ont été exclus. Les participants ont également été dépistés pour des affections neurologiques et psychiatriques par examen neurologique, entretien psychiatrique (entretien clinique structuré pour DSM-IV (SCID, Steiner et al., 1995), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck et al., 1996), Échelle abrégée de l’intelligence de Wechsler (WASI, Wechsler, 1999), et la partie A de la liste de contrôle des symptômes de l’échelle d’autodéclaration du TDAH chez les adultes (ASRS-v1.1, Kessler et al., 2005). Les personnes ayant reçu un diagnostic de psychose à vie, de manie, de dépendance aux substances, de dépression majeure, de phobie sociale, de troubles de l'alimentation et de trouble panique, de parkinsonisme, de QI <80 ou de toute maladie psychiatrique ou neurologique (par exemple, toxicomanie, maladie de Parkinson, syndrome de Tourette, accident vasculaire cérébral) qui pourrait affecter l'interprétation des données ont été exclus de l'étude. Les personnes qui fumaient, étaient enceintes ou allaitantes, étaient ménopausées, prenaient des médicaments susceptibles d'influencer les résultats de l'étude, tels qu'un traitement par agoniste ou antagoniste de la dopamine (par exemple, antipsychotiques ou métoclopramide) ont été exclues. Tous les participants ont signé des consentements éclairés avant de participer à l'étude, qui a été approuvée par le Bureau de protection de la recherche humaine de l'Université de Washington.

Caractéristiques des participants

Préparation radiopharmaceutique

La synthèse de [¹¹C] NMB est une adaptation automatisée d’une méthode publiée (Moerlein et al., 2004, 2010) [¹¹C] CO₂ a été produit via le ¹⁴N (p, α)¹¹C réaction sur le cyclotron JSW BC-16 / 8 de l’Université de Washington et conversion en [¹¹C] CH₃J'utilise un microlab GE PETtrace MeI (Sandell et al., 2000) [¹¹C] CH₃Le benperidol et la base ont été chauffés à 90 ° C pendant quelques minutes 10, et [¹¹C] NMB isolé par HPLC préparative en phase inverse. La reformulation des médicaments a utilisé la technologie d'extraction en phase solide pour donner [¹¹C] NMB dans 10% d'éthanol dans du chlorure de sodium pour injection, USP. Le produit était stérilisé en fin de cycle (filtre 0.2 µm) et présentait une pureté radiochimique ≥ 95 et une activité spécifique ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

Acquisition de PET

[¹¹C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) a été administré par voie intraveineuse pendant 20 s à travers un cathéter en plastique inséré dans une veine du bras. Pour chaque sujet, <7.3 µg de NMB non marqué ont été injectés. Les scans TEP ont été réalisés avec Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, qui dispose de 32 anneaux d'éléments détecteurs BGO et acquiert 63 tranches simultanées avec un espacement de 2.4 mm avec un FOV axial de 15.5 cm. Trois rétractables ⁶⁸Les sources de bielles sont utilisées pour les balayages de transmission afin de mesurer les facteurs d'atténuation individuels. La résolution spatiale transaxiale et axiale au centre de la coupe est 4.3 mm et 4.1 mm pleine largeur demi (FWHM) en mode 3D (Brix et al., 1997). Les données d'émission ont été collectées en mode 3D pour les heures 2 avec un total de trames 30: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. Les scanners TEP ont été reconstruits avec rétroprojection filtrée avec filtre de rampe coupé à la fréquence de Nyquist et correction d’atténuation, de dispersion et d’aléas comprise.

Acquisition IRM

Tous les participants ont subi des examens IRM dans le scanner MAGNETOM Tim Trio 3T de Siemens avec une séquence MPRAGE 3-D (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, angle de retournement = 8, 176 à orientation sagittale, FOV = 256 mm; voxels = 1 × 1 × 1 mm).

Analyse basée sur le ROI

Pour chaque participant, les cadres d'image TEP dynamiques ont été co-enregistrés les uns aux autres et à l'image MPRAGE du participant comme décrit (Eisenstein et al., 2012). Les ROI et les données PET définis par MR ont été rééchantillonnés dans l'espace de l'Atlas Talairach à (2 mm).³ (Hershey et al., 2003).

Trois régions striatales d'intérêt (ROI) bilatérales (putamen, caudé et noyau accumbens) et cervelet (la région de référence) ont été identifiées sur le MPRAGE de chaque participant à l'aide de FreeSurfer (disponible sur http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Afin de minimiser les effets de volume partiels, les régions putamen et caudées ont été érodées par un voxel de surface à l’aide d’un filtre de lissage gaussien associé à un seuillage, permettant ainsi à 2 mm de se retirer des surfaces de ces régions (Eisenstein et al., 2012). Le noyau accumbens n'était pas assez gros pour s'éroder.

Les ROI ont été rééchantillonnés dans le même espace d'atlas de Talairach que les images PET. Les courbes d'activité tissulaire corrigées de la désintégration ont ensuite été extraites des données PET dynamiques pour chaque participant. Potentiel de liaison spécifique D2R (BP_ND) a été calculé pour chaque ROI en utilisant la méthode graphique Logan avec le cervelet comme région de référence (Logan et al., 1996) tel que précédemment validé pour [¹⁸F] NMB avec un modèle cinétique de traceur à compartiments 3 et une méthode graphique nécessitant une entrée artérielle (Antenor-Dorsey et al., 2008; Eisenstein et al., 2012). La méthode Logan est appropriée pour cette analyse car le cervelet a une liaison spécifique négligeable pour le NMB chez des sujets sains (Antenor-Dorsey et al., 2008) et il est peu probable que les sujets obèses développent des sites de liaison spécifiques dans le cervelet. En outre, même s’il existe des différences entre les groupes obèses dans l’absorption de [¹¹C] NMB dans le cervelet, tels que des modifications du débit sanguin local, de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique ou de la liaison non spécifique, l'hypothèse de base de l'approche de la région de référence de Logan suppose que ces modifications, similaires à la liaison non spécifique, se produisent également ROI cible pour ce groupe de sujets ou cet individu. Ainsi, le BP calculé_ND prend cette variation en considération. Les pentes ont été obtenues à partir des points de tracé Logan pour les données acquises 60 – 120 min après [¹¹C] Injection de NMB. BP_NDLes moyennes ont été calculées pour les caudés gauche et droit, le putamen et le noyau accumbens afin de minimiser les comparaisons régionales et parce qu'aucune preuve ne suggérait que ces résultats seraient asymétriques.

Analyse à base de Voxel

Une analyse à base de voxel a été réalisée pour détecter d'éventuelles différences de liaison spécifique à D2R entre les groupes de poids normal et les groupes d'obésité non détectées avec les analyses basées sur le ROI comme dans (Haltia et al., 2007). Le logiciel PVEOUT disponible gratuitement (https://nru.dk/pveout/index.php) et des images MR structurelles co-enregistrées pour chaque sujet ont été utilisés pour corriger les effets de volume partiel (PVE) en utilisant une méthode publiée (Quarentelli et al., 2004; Harri et al., 2007) [¹¹Des images PET C] NMB corrigées pour PVE ont été réalisées pour chaque individu. BP_ND Des cartes de voxels ont été établies pour chaque sujet à l’aide de ces images et comparées entre groupes de poids normal et obèses au niveau des voxels à l’aide de SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

analyses statistiques

La normalité de la distribution pour les variables continues a été évaluée à l'aide des tests de normalité omnibus D'Agostino et Pearson dans les groupes de poids normal et obèses séparément. Les distributions ethniques et par sexe entre les groupes de poids normal et obèses ont été évaluées à l'aide de tests du chi carré. Pour exclure la possibilité que des distributions différentes de l'origine ethnique dans les groupes de poids normal et obèses affectent les résultats, les caractéristiques des participants et la TA striatale_ND les estimations ont été comparées entre les sujets obèses caucasiens et afro-américains avec les t-tests ou modèles linéaires généraux à une variable (GLM) utilisant l'âge comme covariable. L'IMC, l'âge, le niveau de formation, l'IDB et l'ASRS des scores de la partie A ont été comparés entre des groupes comprenant des étudiants d'une matière à l'autre t-tests, ou, dans le cas de distributions non normales, non paramétrique de Mann-Whitney U-tests. BP_ND les estimations pour le putamen, le caudé et le noyau accumbens ont été comparées entre les groupes avec un GLM à mesures répétées en utilisant l'âge comme covariable. Dans un souci de cohérence avec les ROI d’études similaires (Volkow et al., 2008; Wang et al., 2001), nous avons également comparé une PA striatale combinée_ND ROI (moyenne de putamen et de caudé BP_ND valeurs) entre les groupes avec un GLM univarié tenant compte de l’âge. Relations entre l'IMC, l'âge et D2R BP_ND ont été calculés à l'aide de Pearson r ou Spearman's rho pour chaque ROI. Pour l'analyse SPM8 basée sur le voxel, les groupes ont été comparés aux t-tests utilisant l'âge comme covariable. Les résultats ont été jugés significatifs à α ≤ 0.05.

Analyses de puissance

La puissance de notre étude pour détecter les différences de D2R BP_ND des estimations entre les groupes de poids normal et les groupes d’obésité, ainsi que pour détecter les corrélations entre D2R BP_ND Les estimations et l’IMC dans le groupe obèse ont été calculées à partir des résultats d’études antérieures sur la disponibilité des récepteurs D2 / D3 (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001) et les nôtres avec G * Power 3, disponible à l'adresse http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul et al., 2007). Les tailles d’effet pour les différences de disponibilité du récepteur D2 / D3 striatal entre les groupes non obèses et obèses utilisant [¹¹C] le raclopride (Wang et al., 2001) et [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) ont été estimés à 1.35 et 1.13 (Cohen d), respectivement. En supposant des effets similaires dans notre étude, la taille de notre échantillon d’individus 15 par groupe avait le pouvoir entre 0.85 et 0.95 pour détecter les différences de ces tailles d’effet entre les groupes de poids normal et les groupes d’obèse. La corrélation entre la disponibilité des récepteurs striataux D2 / D3 et l'IMC dans le groupe obèse était de −0.84 en utilisant [¹¹C] le raclopride (Wang et al., 2001) et 0.5 – 0.6 en utilisant [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012). La taille de notre échantillon avait la puissance de 0.5 – 0.97 pour détecter ces effets moyens à grands.

RÉSULTATS

Bilan de normalité

Toutes les mesures dépendantes continues avaient des distributions normales dans les deux groupes (p ≥ 0.07 pour tous les tests) à l’exception de BDI (p = 0.01) et ASRS Part A (p <0.05) dans le groupe de poids normal et âge dans le groupe obèse (p = 0.05). Ces variables ont donc été traitées comme une distribution non normale dans les analyses ultérieures.

Caractéristiques des participants et BP striatale_ND estimations selon l'ethnie et le genre

La distribution de l’ethnicité entre les groupes de poids normal et les groupes d’obèses différait considérablement (²(2) = 6.2, p = 0.05, Tableau 1), alors que la répartition par sexe n’a pas été (²(1) = 0.19, p = 0.67). L’IMC, l’âge et le nombre d’années d’études ne différaient pas entre les sujets obèses caucasiens et afro-américains (p ≥ 0.2). Lorsqu’on tient compte de l’âge, un facteur connu pour corréler négativement avec la disponibilité des récepteurs de la dopamine striataux et la liaison spécifique (Antonini et Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Eisenstein et al., 2012; Wang et al., 2001), BP striatale_ND entre caucasiens et afro-américains dans le groupe des obèses (p ≥ 0.14 pour toutes les comparaisons). Déterminer si les différences entre les sexes et les groupes ethniques masquaient une relation entre l'obésité et la TA striatale_ND, analyses GLM univariées, ont été réalisées pour chaque région striatale chez les femmes de race blanche. Les femmes caucasiennes de poids normal et obèses ne différaient pas en ce qui concerne la TA striatale_ND pour n'importe quelle région (p ≥ 0.19 pour toutes les analyses). De plus, l'IMC n'était pas en corrélation avec le BP_ND pour toute région de poids normal (p ≥ 0.29, en tenant compte de l'âge) ou obèse (p ≥ 0.11, en fonction de l'âge) femmes de race blanche. Par conséquent, le genre et l'origine ethnique n'étaient pas contrôlés dans la suite des analyses.

Caractéristiques des participants

Les participants obèses et de poids normal ne différaient pas par leur âge (U₂₈ = 78, p = 0.16), niveau d'éducation (t₂₈ = −1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = −1.82, p = 0.08) ou ASRS Part A (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) scores.

[¹¹C] NMB BP_ND

Les groupes de poids normal et obèses ne différaient pas dans le D2R BP global_ND estimations (effet principal du groupe, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; Fig. 1A, C, Tableau 2). Comme prévu (Eisenstein et al., 2012), il y avait un effet principal de région (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), dans lequel putamen BP_ND les estimations étaient plus élevées que celles de caudé (p <0.05) et nucleus accumbens (p <0.0001). BP caudée_ND Les estimations étaient également plus élevées que celles de nucleus accumbens (p <0.0001, Fig. 1A). Il n’ya pas eu d’interaction entre groupe et région (interaction groupe × région, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, Fig. 1A, C). TA moyenne striatale combinée_ND les estimations de la disponibilité de D2R ne différaient pas entre les groupes de poids normal et les groupes d'obésité (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; Fig. 1B, C, Tableau 2). Le putamen et la pression artérielle striatale moyenne_NDs pour un participant obèse, les écarts-types 2.42 et 2.24 étaient supérieurs à la moyenne, respectivement. Par conséquent, les analyses décrites ci-dessus ont été effectuées en excluant ce sujet et, de même, n'ont pas révélé de différences dans la pression artérielle striatale._ND entre les groupes de poids normal et les groupes d'obésité (effet principal du groupe, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 pour les mesures répétées GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 pour GLM univarié).

La liaison spécifique D2R striatale ne diffère pas entre les individus obèses et de poids normal

BP striatale_ND Estimations

Analyse à base de Voxel

Il n'y avait pas de différences entre les groupes dans D2R BP_ND après plusieurs comparaisons, corrige si la valeur aberrante potentielle a été incluse ou non dans l'analyse (p > 0.05 pour tous les clusters).

[¹¹C] NMB BP_ND sur l'IMC

L'IMC n'est pas en corrélation avec D2R BP_ND estimations pour tout retour sur investissement striatale individuel ou striatum combiné dans le groupe de poids normal (p ≥ 0.46) ou le groupe obèse (p ≥ 0.27; Fig. 2, A – D, Tableau 3). Hors potentiel aberrant, caudé BP_ND était positivement corrélée à l’IMC dans le groupe obèse (r₁₁ = 0.58, p <0.05, intervalle de confiance à 95%, 0.08 à 0.85) mais il n'y avait pas de relation significative entre l'IMC et les autres régions striatales (p ≥ 0.1).

La liaison spécifique D2R striatale n'est pas associée à l'IMC chez les individus obèses ou de poids normal

Corrélations partielles de Pearson (r) Entre l'IMC et la PA striatale_ND, Contrôler l'âge

[¹¹C] NMB BP_ND à travers l'âge

Chez les sujets de poids normal et obèses, il existait une corrélation négative entre l'âge et D2R BP_ND estimations pour le putamen (p <0.05 pour chaque corrélation) mais pas caudé, noyau accumbens ou striatum combiné (p ≥ 0.09, Fig. 3A – D, Tableau 4). Si l'on exclut le sujet obèse décrit comme une valeur aberrante potentielle dans la section précédente, il n'y avait pas de corrélation significative entre l'âge et la PA striatale._ND dans le groupe des obèses (p ≥ 0.07).

La liaison spécifique D2R striatale est associée à l'âge chez les individus de poids normal et obèses

Corrélations de Spearman (rho) Entre l'âge et la pression artérielle striatale_ND

DISCUSSION

Nous n'avons trouvé aucune différence dans la liaison spécifique striatale à D2R, estimée par [¹¹C] NMB BP_ND, entre les personnes de poids normal et les personnes obèses. Nous avons utilisé l'unique radioligand PET [¹¹C] NMB, ces mesures n'ont donc pas été faussées par la liaison de D3R ou par la libération de dopamine endogène (Karimi et al., 2011; Moerlein et al., 1997). De plus, nos résultats n’ont pas été faussés par des affections apparentées exclues pouvant affecter la liaison spécifique du récepteur de la dopamine, telles que le diabète, une maladie neurologique ou des troubles psychiatriques et liés à la toxicomanie (Blum et al., 2012, DeFronzo, 2011).

Il est peu probable que nous ayons omis de trouver une différence dans la liaison spécifique à D2R entre les groupes de poids normal et les groupes d'obésité en raison de la taille insuffisante de l'échantillon. Sur la base des résultats d'études précédentes (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001), le nombre de sujets inclus dans notre étude fournissait suffisamment de puissance pour détecter des effets de taille moyenne à grande, à la fois pour les comparaisons entre groupes et pour les corrélations de la liaison spécifique de D2R avec l'IMC. Il convient de noter que la taille de nos groupes est supérieure ou égale à celle de plusieurs études antérieures sur l'obésité D2 / D3 PET (de Weijer et al., 2011: n = 15 / groupe; Dunn et al., 2012: n = 8 – 14 / group; Wang et al., 2001: n = 10 / groupe). Nos résultats suggèrent que, lorsque les comorbidités pertinentes sont exclues, la liaison spécifique du récepteur D2 n’est pas responsable des différences précédemment observées concernant la disponibilité de D2 / D3 dans le traitement de l’obésité (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001). D'autres aspects de la signalisation de la dopamine doivent être explorés, tels que les récepteurs D3R, la libération de dopamine endogène, la recapture via le transporteur de la dopamine ou les systèmes de second messager.

La sélectivité de [¹¹C] NMB pour le D2R de la famille de récepteurs D2 sur D3R (Karimi et al., 2011) pourrait expliquer les différences entre nos résultats et les études précédentes. Les radioligands de PET utilisés dans des études antérieures sur l'obésité, tels que [¹¹C] le raclopride (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) et [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) et le radioligand SPECT [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) ne fait pas la distinction entre les sous-types D2 et D3 (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). Si la liaison spécifique à D3R est altérée dans l’obésité, cela pourrait expliquer la différence entre nos résultats et d’autres études portant sur des radioligands non spécifiques D2 / D3. D2R est présent à des concentrations élevées dans le striatum dorsal, le noyau accumbens, les régions extracétriennes sous-corticales et corticales, tandis que les D3R sont présents à des concentrations élevées dans les régions caudée et ventrale (ventral), ainsi que dans la coquille du noyau accumbens (autres);Beaulieu et Gainetdinov, 2011) et peut donc jouer un rôle plus important dans la fonction de récompense. Bien que D3R soit clairement un facteur de recherche de drogue et de dépendance chez les rongeurs et les primates non humains (Newman et al., 2012) avec des preuves suggestives chez l’homme (Boileau et al., 2012), il existe des preuves mitigées et limitées du rôle joué par D3R striatal chez le rongeur (Thanos et al., 2008) et humain (Dodds et al., 2012; Nathan et al., 2012) obésité. Les données de notre étude et de nos précédents rapports soulignent l’importance potentielle de D3R dans l’obésité et la nécessité de futures études utilisant un radioligand PET sélectif pour D3R.

La capacité de déplacement des radioligands de PET par la dopamine endogène pourrait également contribuer aux différences entre nos résultats et ceux des études précédentes. [¹¹C] NMB ne peut pas être déplacé par la dopamine endogène (Moerlein et al., 1997), mais [¹¹C] le raclopride, [¹⁸F] fallypride et [¹²³Je] IBZM sont (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006). Ainsi, si l'obésité est associée à une augmentation de la teneur en dopamine extracellulaire striatale, en raison d'une libération accrue de la dopamine ou d'une absorption réduite, alors [¹¹C] le raclopride, [¹⁸F] fallypride, et [¹²³Les études IBZM] pourraient indiquer une disponibilité réduite des récepteurs D2 / D3 dans le striatum, en raison du déplacement, alors que [¹¹C] NMB ne le ferait pas. Les altérations des taux de dopamine extracellulaire dans l'obésité ont été étudiées indirectement chez l'homme. Les données provenant d’études IRMf conduites chez l’homme indiquent une plus grande activation du striatal en réponse aux réactions liées à l’alimentation. indices (images visuelles d’un aliment hypercalorique) chez les personnes obèses que chez les personnes non obèses (Stoeckel et al., 2008), mais une activation striatale émoussée en réponse à consommation un aliment très agréable au goût, en corrélation négative avec l’IMC chez les personnes obèses (Stice et al., 2010). Par conséquent, les données provenant d'études chez l'homme indiquent que le système du striatum est suractivé chez les personnes en surpoids et obèses en réponse à des stimuli alimentaires, mais qu'il est sous-actif lors d'une consommation d'aliments au goût agréable. Un avantage majeur de l'utilisation de [¹¹C] NMB dans le PET pour mesurer D2R est qu’il n’est pas sensible aux changements transitoires dans la concentration de dopamine synaptique. Cependant, ces changements peuvent être pertinents pour l'obésité. Étant donné que l’activation striatale est très dynamique et dépend du comportement d’une personne dans le temps (par exemple, la stimuli par rapport à la nourriture réception), les futures études devront examiner ces possibilités en mesurant la libération de dopamine endogène dans différentes conditions de satiété à l'aide de ligands déplaçables par la dopamine endogène (par exemple, [¹¹C] raclopride)] ..

Une limite possible de cette étude est que des hommes et des femmes de plusieurs ethnies ont été inclus en tant que sujets. Il est possible que la variabilité due à ces facteurs ait pu influencer les résultats rapportés ici. L'étude n'a pas été conçue ni conçue pour déterminer s'il existe des différences statistiquement significatives dans les niveaux de liaison spécifiques à D2R entre hommes et femmes ou entre différentes ethnies. Cependant, les niveaux de liaison spécifiques à D2R ne différaient pas entre les Afro-américains de race blanche et les Afro-américains du groupe obèse, ni entre les femmes de race blanche de poids normal ou obèses. Les différences initiales entre les hommes et les femmes n’ont pas été rapportées dans les études PET précédentes portant sur la disponibilité des récepteurs D2 / D3 dans l’obésité (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) ou dans un plus grand [¹¹C] NMB PET sur des hommes et des femmes en bonne santé (Eisenstein et al., 2012). Par conséquent, il est peu probable que les différences d’origine ethnique et de sexe aient contribué à nos constatations. De plus, il est peu probable que les différences entre les caractéristiques de chaque sujet (p. Ex., IMC, sexe ou âge) entre notre étude et d'autres expliquent les différences de résultats. Notre étude a ciblé des individus obèses avec une gamme d’IMC de 30 - 50 kg / m², afin de garantir que les individus répondent aux critères d'obésité, tout en évitant les principales comorbidités de santé et d'âge, tout en respectant les limites des scanners (IMC obèse moyen = 40.3 kg / m²; plage = 33.2 - 47 kg / m²). Les autres études ont ciblé des individus présentant des caractéristiques similaires (Dunn et al., 2012: IMC moyen obèse = 40 kg / m², intervalle non disponible) ou un IMC inférieur (Haltia et al., 2007: embonpoint moyen / obèse IMC = 33 kg / m², intervalle non disponible), mais une étude avait un intervalle d’IMC supérieur et ne se recouvrant que partiellement (de Weijer et al., 2011: IMC moyen obèse = 46.8 kg / m^2, plage = 38.7 - 61.3 kg / m²; Wang et al., 2001: IMC moyen obèse = 51 kg / m², plage = 42 – 60 kg / m²). Les différences dans la liaison spécifique à D2R peuvent être détectables uniquement chez les individus souffrant d'obésité plus sévère. Cependant, les résultats de Haltia et al. (2007) et Dunn et al. (2012) discuterait contre cette notion. Fait intéressant, comme dans Dunn et al. (2012) mais contrairement aux conclusions de Wang et al. (2001), la liaison spécifique caudate D2R était positivement corrélée à l’IMC dans le groupe obèse lorsqu’on tient compte de l’âge et de l’exclusion d’une valeur aberrante potentielle. Il est possible que les niveaux réduits de dopamine endogène et l'augmentation de l'IMC chez les sujets obèses contribuent à l'augmentation de D2R chez le caudé, comme observé chez Dunn et al. (2012).

Enfin, nos participants de poids normal et obèses étaient plus jeunes (tranche d’âge de poids normal: années 22.4 - 39.9; obèses: années 25.4 - 40.9). Wang et al., (2001) (plage: années 25 – 54), de Weijer et al. (2011) (extrêmes = 20 - 60 ans) et Dunn et al. (2012) (âge moyen = années 40, intervalle non disponible). L’âge est associé négativement à la disponibilité des récepteurs D2 / D3 striatale, mesurée par [¹¹C] le raclopride, [¹⁸F] fallypride et [¹²³I] IBZM (Antonini et Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Wang et al., 2001) et avec la liaison spécifique D2R mesurée par [¹¹C] NMB (Eisenstein et al., 2012), qui a été trouvé dans la présente étude dans les deux groupes pour le putamen. En revanche, nous n'avons pas trouvé de relation significative entre la liaison spécifique à D2R et l'âge pour les autres régions striatales. Ceci est probablement dû à la tranche d'âge un peu étroite étudiée, qui a été choisie intentionnellement pour exclure l'âge en tant que facteur de confusion dans la PA._ND estimations.

Nos résultats ont mis en lumière le rôle de la signalisation dopaminergique striatale dans l'obésité en démontrant que la liaison spécifique de base du sous-type de récepteur D2 striatal de la famille des récepteurs D2 ne diffère pas entre les adultes de poids normal et obèses. Les personnes diabétiques ayant été exclues de cette étude, on ignore si D2R pourrait jouer un rôle dans l'association entre le diabète et l'obésité. Des études supplémentaires sont nécessaires pour répondre à cette question et mieux comprendre l’apport de la transmission dopaminergique striatale et de la liaison spécifique de D3R à la signalisation dopaminergique chez les individus de poids normal et obèses.

REMERCIEMENTS

Cette étude a été financée par l'Institut national de la santé - subvention NIDDK R01 DK085575-03 (SAE, BCE, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Nutrition Obesity Center) ), NS41509, NS075321, NS058714 et UL1 TR000448 (Prix de la science clinique et translationnelle).

Les auteurs remercient Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA et Johanna M. Hartlein, MSN pour leurs contributions à l’étude.

Notes

Les auteurs ne signalent aucun conflit d'intérêts.

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