Addicted to Palatable Foods: Comparaison de la neurobiologie de la boulimie à celle de la toxicomanie (2014)

Psychopharmacologie (Berl). Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2015 Jun 29.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

PMCID: PMC4484591

NIHMSID: NIHMS563577

La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Psychopharmacologie (Berl)

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Abstract

Justification:

La boulimie nerveuse (BN) est très concomitante avec la toxicomanie et partage des prédispositions phénotypiques et génétiques communes avec la toxicomanie. Bien que les traitements pour les deux troubles soient similaires, la question de savoir si la BN doit être classée dans la dépendance reste controversée.

Objectifs :

Nous examinons ici la littérature animale et humaine dans le but d’évaluer si la BN et la toxicomanie partagent une neurobiologie commune.

Résultats:

Des caractéristiques neurobiologiques similaires sont présentes après l'administration de médicaments et une consommation excessive d'aliments au goût agréable, en particulier de sucre. Plus précisément, les deux troubles impliquent une augmentation de la dopamine extracellulaire (DA), de la liaison à D1, de l'ARNm de D3 et du ΔFosB dans le noyau accumbens (NAc). Les modèles animaux de BN révèlent des augmentations de la surface ventrale du tégument (DA) et des enzymes impliquées dans la synthèse de la DA qui ressemblent aux modifications observées après une exposition à des médicaments provoquant une dépendance. De plus, les altérations de l'expression des récepteurs du glutamate et de l'activité du cortex préfrontal présentes dans le BN humain ou à la suite d'une consommation excessive de sucre chez les animaux sont comparables aux effets de médicaments entraînant une dépendance. Les deux troubles diffèrent en ce qui concerne les modifications de la liaison NAc D2, l'expression de l'ARNm de la VTA DAT et l'efficacité des médicaments ciblant le glutamate pour traiter ces troubles.

Conclusions:

Bien que des études empiriques supplémentaires soient nécessaires, la synthèse des deux corps de recherche présentés ici suggère que BN partage de nombreuses caractéristiques neurobiologiques avec la toxicomanie. Alors que peu d'options approuvées par la FDA existent actuellement pour le traitement de la toxicomanie, des pharmacothérapies développées dans le futur qui ciblent le glutamate, le DA et les systèmes opioïdes peuvent être bénéfiques pour le traitement de la dépendance au BN et à la drogue.

Mots clés: Boulimie nerveuse, toxicomanie, neurobiologie, dopamine, glutamate, opioïde, nourriture palatable, bingeing, sucre, saccharose

Introduction

La boulimie est un trouble de l'alimentation caractérisé par des épisodes d'hyperphagie boulimique récurrents, associés à des comportements compensatoires pour éviter la prise de poids, un manque de contrôle de l'alimentation, la peur de prendre du poids et une image corporelle déformée. Le DSM-V définit un épisode de frénésie alimentaire comme l'ingestion d'une quantité d'aliments supérieure à celle que la plupart des gens mangeraient dans une situation similaire en quelques heures 2 (American Psychiatric Association 2013). Les crises de frénésie peuvent inclure une variété d’aliments, mais comprennent généralement des aliments sucrés et riches en calories (Broft et al. 2011; Fitzgibbon et Blackman 2000). Le DSM-IV TR classe deux types de NE: 1) le type à purge qui se caractérise par un engagement régulier dans des vomissements auto-induits ou l’utilisation abusive de laxatifs, de lavement ou de diurétiques et 2) le type à non-purge, qui comprend comportements compensatoires inappropriés, tels que le jeûne ou des exercices excessifs (American Psychiatric Association 2000). Cependant, étant donné que la plupart des individus BN adoptent à la fois des comportements compensatoires de «purge» et de «non purge», le DSM-5 a combiné ces deux types de BN et les désigne collectivement comme: comportements de purge (American Psychiatric Association 2013). Le BN affecte entre 1% et 3% de la population selon les cultures américaine, européenne et australienne (Smink et al. 2012) et est très comorbide avec des troubles liés à l'utilisation de substances (American Psychiatric Association 2013; Conason et Sher 2006; Nøkleby 2012). Par rapport au grand public, les personnes atteintes de troubles de l’alimentation courent un risque cinq fois plus élevé de consommer de l’alcool ou des drogues illicites (Le Centre national de toxicomanie et de toxicomanie 2003).

Étant donné les taux élevés de comorbidité et les similitudes phénotypiques et génétiques entre les troubles de l’alimentation et les troubles liés à la toxicomanie, il a été proposé que les troubles de l’alimentation soient une forme de dépendance (Brisman et Siegel 1984; Carbaugh et Sias 2010; Conason et Sher 2006). Les caractéristiques comportementales associées à la BN, les caractéristiques comportementales associées à des épisodes d’hyperphagie boulimique répétée, à la préoccupation de manger et de prendre du poids, à la difficulté à s’abstenir de la boulimie et aux comportements compensatoires, et à la consommation secrète sont analogues aux caractéristiques de dépendance à une substance qui incluent la consommation répétée de substances, efforts infructueux pour réduire la consommation et abandon des activités sociales pour pouvoir utiliser la substance chez des amis privés ou avec des amis toxicomanes (American Psychiatric Association 2013). Génétiquement, Taq1A, polymorphisme mononucléotidique, présent dans le gène dopamine DRD2 / ANKK1 (Berggren et al. 2006; Connor et al. 2008; Nisoli et al. 2007) et des polymorphismes dans le système sérotoninergique (Di Bella et al. 2000; Gervasini et al. 2012; McHugh et al. 2010) augmentent de la même manière le risque d’acquérir à la fois du BN et de la toxicomanie, corroborant encore l’idée que le BN est un type de dépendance.

Malgré les similitudes symptomatiques et génétiques entre BN et toxicomanie, et le fait que les modèles de toxicomanie servent de base au traitement du BN (Trotzky 2002; Wilson 1995), la question de savoir si le BN est ou non une forme de dépendance reste controversée. Ce problème résulte, au moins en partie, de difficultés liées à la modélisation du BN chez des animaux de laboratoire. Bien qu’il n’existe pas de modèle animal parfait de BN, plusieurs paradigmes animaux capturant les caractéristiques de BN ont été créés (pour un examen détaillé de ces modèles, voir Avena et Bocarsly 2012). Ces modèles animaux ont permis de grandes avancées dans l’étude de la BN, mais le nombre d’études évaluant la neurobiologie de la BN est moins élevé que celles qui étudient la toxicomanie.

La frénésie alimentaire est une composante essentielle du diagnostic du BN (American Psychiatric Association 2013) et, comme indiqué ci-dessus, implique généralement une surconsommation d'aliments sucrés riches en calories (Broft et al. 2011; Fitzgibbon et Blackman 2000). L’utilisation de comportements compensatoires inappropriés, tels que le jeûne et la purge (uneAmerican Psychiatric Association 2013). En tant que tels, nous nous concentrons ici principalement sur des modèles animaux qui associent une consommation excessive d'aliments sucrés ou riches en graisse à une restriction ou une purge induite par l'expérimentateur ou par l'individu. À ce jour, on sait peu de choses sur la façon dont la neurobiologie de la BN s’applique aux modèles actuels de dépendance. Ainsi, la présente analyse synthétise les résultats d’études sur l’homme et les toxicomanies réalisées sur des animaux et des êtres humains afin de déterminer si ces derniers partagent des caractéristiques neurobiologiques avec des toxicomanies.

Modèles animaux de BN

Plusieurs paradigmes animaux qui récapitulent les caractéristiques de la BN sont utilisés pour étudier la neurobiologie de la BN. Étant donné que le DSM-5 est relativement nouveau, les modèles animaux reproduisent généralement les traits associés à l'un des deux types de BN décrits dans le DSM-IV TR: les BN sans purge et les purges. Ainsi, pour le reste de cet article, nous utiliserons la distinction entre BN sans purge et BN purge, telle que décrite par le DSM-IV TR et décrite ci-dessus.

BN de modélisation non purgée

Le modèle «restriction alimentaire / privation» utilise des rats pour récapituler le type de BN non purgatif en imposant des périodes de restriction ou de privation alimentaires et des périodes de libre accès à des aliments chow ou savoureuses (par exemple, Hagan et Moss 1991; 1997). Après trois cycles de privation de nourriture jusqu'à 75% du poids corporel normal suivis par le rétablissement du poids normal, les rats manifestent une alimentation en frénésie au cours de la première heure d'alimentation sans restriction de leur nourriture (Hagan et Moss 1991). De même, les rats soumis à des périodes de restriction alimentaire pendant des semaines 12 pendant 4, suivis de périodes de libre accès de 2 à 4 jours, subissent une hyperphagie pendant les périodes de libre accès (Hagan et Moss 1997). Ces rats présentent notamment des habitudes alimentaires aberrantes à long terme et continuent de faire preuve de frénésie alimentaire même après le retour à un régime alimentaire et à un poids corporels normaux, en particulier lorsqu'ils sont présentés avec une nourriture au goût agréable (Hagan et Moss 1997).

Dans le modèle «dépendance au sucre», les rats ont un accès intermittent à une solution sucrée: 12-16 heures de privation de nourriture suivies de 8-12 heures d’accès à 10% saccharose ou 25% glucose plus un aliment et de l’eau tous les jours (par exemple, Avena et al. 2008a, b; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002). Par rapport aux rats témoins, les rats ayant accès de façon intermittente au saccharose augmentent l'ingestion de saccharose et présentent des comportements de type hyperphagie, qui sont définis par la quantité de saccharose consommée au cours de la première heure de chaque période d'accès (Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002). Notamment, les rats recevant un accès intermittent à une solution de saccharose consomment volontairement beaucoup moins de nourriture régulière que les rats recevant un accès intermittent ou ad libitum à la nourriture (Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a). Cette hypophagie est semblable aux habitudes alimentaires des personnes BN qui ont tendance à limiter leur consommation de nourriture avant et après les crises de frénésie (American Psychiatric Association 2013). Les rats recevant un accès intermittent au sucre (mais pas à la nourriture régulière) présentent également des signes physiques de sevrage (par exemple, un claquement de dents, une secousse de la tête) après les heures de privation 24-36. Ce modèle permet d’évaluer les caractéristiques neurobiologiques au cours de la consommation excessive de nourriture et de la restriction subséquente, ce qui permet de modéliser avec précision les caractéristiques clés du BN non purgé.

Contrairement aux modèles décrits ci-dessus, le modèle «accès limité» n'expose pas les rats à des restrictions alimentaires ou à des privations. Les rats ont plutôt accès à volonté à de la nourriture et à de l'eau standard, ainsi qu'à un accès intermittent à un aliment agréable au goût composé de graisse, de sucre ou d'une combinaison de graisse et de sucre pendant les heures 1-2 (par exemple, Corwin et Wojnicki 2006; Wong et al. 2009). Les rats recevaient un accès intermittent à 100%, une graisse végétale consommée en excès de graisse et diminuant volontairement leur consommation régulière de nourriture (4).Corwin et Wojnicki 2006). Cette diminution de la consommation standard de nourriture est similaire à celle des rats ayant accès de manière intermittente à une solution 10% saccharose (par exemple, Avena et al. 2008a) et une hypophagie observée chez des sujets BN (American Psychiatric Association 2013). Ainsi, le modèle «d'accès limité» récapitule les habitudes alimentaires des individus BN non purgés en capturant les restrictions auto-imposées associées à une consommation excessive de nourriture.

Pris ensemble, le modèle «restriction alimentaire / privation», le modèle «dépendance au sucre» et le modèle «accès limité» induisent tous des crises de boulimie. En outre, ils sont caractérisés par une restriction imposée par l'expérimentateur ou par eux-mêmes. Comme indiqué ci-dessus, la consommation excessive et la restriction sont deux caractéristiques principales du BN non purgé. Ainsi, en échangeant des périodes de consommation excessive de nourriture et de restriction de la nourriture chow et / ou palatable, ces modèles servent de modèles animaux satisfaisants de BN non purgé.

BN de purge à modélisation

Il a été difficile de créer un modèle animal du type de purge de BN car les rats n'avaient pas l'anatomie musculaire œsophagienne à vomir. Ainsi, afin de capturer à la fois les comportements de boulimie et de purge dans un modèle animal, les chercheurs ont combiné le modèle de rat à alimentation simulée avec une frénésie alimentaire (par exemple, Avena et al. 2006b). Dans le modèle de rat à alimentation simulée, une fistule gastrique est insérée dans l'estomac ou l'œsophage du rat, ce qui minimise le contact entre les aliments et la muqueuse gastrique et intestinale de l'animal. Comme la fistule gastrique provoque le liquide ingéré à s'écouler de l'estomac du rat, l'absorption calorique est limitée (Casper et al. 2008). En soumettant les rats à une alimentation factice à des cycles répétés pendant une période de restriction alimentaire de 12, suivis de 12 d’accès libre à la nourriture, les rats se gavent d’aliments sucrés et se purgent par la fistule gastrique (Avena et al. 2006b). Cette procédure a récemment été validée parmi les individus BN (voir Klein et Smith 2013). En particulier, les femmes BN nourries de façon fictive modifiée en sirotant et en crachant des solutions liquides se livrent à une hyperphagie, contrairement aux femmes de contrôle et aux femmes souffrant d'anorexie mentale. Ainsi, bien que les modèles animaux ne puissent pas pleinement saisir la complexité des troubles de l’alimentation humaine (Avena et Bocarsly 2012), le modèle de rat simulant une alimentation, associé à une consommation excessive de nourriture, capture avec précision le BN purgé.

Critères d'inclusion dans le présent examen

Les modèles animaux décrits ci-dessus récapitulent les principales caractéristiques du BN. Imitant le BN non purgeant, les modèles «restriction alimentaire / privation», «dépendance au sucre» et «accès limité» abondent en restrictions excessives avec des restrictions imposées par l'expérimentateur ou par soi-même. Il est important de noter que ce sont deux caractéristiques clés du BN non purgé (American Psychiatric Association 2000). Capture des deux composants principaux de la purge de BN (American Psychiatric Association 2000), le modèle d’alimentation factice / frénésie alimentaire récapitule la frénésie alimentaire associée à la purge. Il existe d’autres modèles de BN, tels que le modèle restriction-stress qui associe la restriction alimentaire au stress (par exemple, Hagan et al. 2002; Inoue et al. 1998). Cependant, ces modèles n'ont pas été utilisés pour évaluer les changements neurobiologiques abordés dans ce manuscrit et, par conséquent, ils ne seront pas discutés.

La présente revue inclut les modèles animaux décrits ci-dessus. La restriction et la consommation excessive étant les composants principaux du BN (American Psychiatric Association 2013), sont également inclus ici les résultats d'études impliquant non plus jeûne ou frénésie chez des animaux de laboratoire. Nous comparons les résultats de ces études à ceux obtenus à l'aide de divers modèles de toxicomanie, qui capturent chacun des éléments essentiels de la dépendance humaine: préférence de lieu conditionnée, auto-administration de médicament opérant, consommation d'alcool par voie orale et rétablissement de la recherche de drogue après l'extinction de la drogue. réponse à la recherche de drogue. Fait important, contrairement aux études récentes qui comparent les fondements neurobiologiques de la dépendance à ceux de la frénésie alimentaire chez les animaux menant à l’obésité (par exemple, DiLéone et al. 2012; Volkow et al. 2013), les résultats d'études basées sur des modèles animaux d'obésité ne sont pas inclus ici car les sujets BN ne présentent généralement pas de surcharge pondérale (BNAmerican Psychiatric Association 2013).

La neurobiologie à la base de l'acquisition de la toxicomanie

Les drogues provoquant une dépendance, telles que la cocaïne, les amphétamines, les opiacés, l’alcool et la nicotine, stimulent directement ou indirectement les neurones dopaminergiques (DA) dans la région du tegmental ventral (VTA), ce qui entraîne la libération de DA dans le noyau accumbens (NAc) et le cortex préfrontal PFC) (pour examen voir Bromberg-Martin et al. 2010). Bien que le rôle précis de cette libération de DA dans la conduite du comportement ait fait l’objet de débats au cours des trois dernières décennies, il est clair que la libération de DA dans ces régions est un médiateur essentiel de l’acquisition de la recherche de drogue (pour une analyse, voir Wise 2004). La libération de DA est nécessaire pour coder les indices environnementaux et les réponses comportementales associées à l’obtention de récompenses et permet d’utiliser les informations acquises pour exécuter un comportement de recherche de drogue (pour plus d’informations, reportez-vous à la section Schultz 2004; Wise 2004).

Les corps de cellules DA se trouvent dans la VTA et la substantia nigra (SN). Le VTA envoie des projections à la NAc via la voie DA mésolimbique et au PFC via la voie mésocorticale. Le SN se projette sur le striatum ventral et dorsal. Les récepteurs DA post-synaptiques sont regroupés en récepteurs de type D1, qui comprennent les sous-types D1 et D5, et des récepteurs de type D2, qui comprennent les récepteurs D2, D3 et D4. Les récepteurs de type D1 sont couplés à Gs et sont préférentiellement exprimés sur la membrane post-synaptique, tandis que les récepteurs de type D2 sont couplés à Gi et sont exprimés à la fois pré et post-synaptique. Les conséquences de la liaison au niveau de ces types de récepteurs varient en fonction du site d’expression et de la région du cerveau (pour plus de détails, voir revue par. El-Ghundi et al. 2007). Comme discuté ci-dessous, les récepteurs D1 et D2 sont impliqués dans l'addiction, tout comme le transporteur DA (DAT) qui est responsable de l'élimination de DA de l'espace extracellulaire. Dans cette section, nous passons en revue les résultats obtenus d’études animales sur le BN afin de déterminer si les effets du BN sur le système DA mésolimbique sont comparables à ceux des médicaments provoquant une dépendance.

Noyau accumbens dopamine

La stimulation des neurones DA dans la VTA provoque la libération de DA dans le NAc et régule le comportement motivé et l'acquisition de la toxicomanie. L'éthanol, la nicotine, les opiacés, l'amphétamine et la cocaïne augmentent les niveaux de DA dans le NAc, mais les médicaments non consommés par les humains n'altèrent pas les niveaux de DA dans cette zone. (Di Chiara et Imperato 1988). En outre, alors que la libération de DA est maintenue à la suite de l'administration répétée de médicaments, l'effet des aliments sur la libération de DA diminue avec le temps, sauf si la disponibilité des aliments est nouvelle ou incohérente. (Ljungberg et al. 1992; Mirenowicz et Schultz 1994). Nous discutons ici des données dérivées de modèles animaux de BN purgés et non-purgés, qui indiquent que la réponse de NAc DA à une nourriture au goût agréable diffère de celle à une nourriture normale.

Dans leur étude sur des rats nourris au saccharose et consommant de la saccharose Avena et ses collègues (2006b) examiné la libération de NAc DA en réponse au saccharose. Les rats des groupes nourris de façon factice dont les fistules gastriques étaient ouvertes pendant la première heure d'accès aux aliments ont manifesté un comportement boulimique vis-à-vis du saccharose et ont consommé beaucoup plus de saccharose au cours de la première heure d'accès tous les jours de test (jours 1, 2 et 21) par rapport à rats nourris au réel dont les fistules gastriques sont restées fermées. La microdialyse in vivo a révélé que la DA extracellulaire de NAc augmentait de manière significative chez les rats nourris de façon simulée ou réelle, en réponse à la dégustation de saccharose tous les jours de test. Fait important, bien que le saccharose ingéré au cours de la première hyperphagie ait été immédiatement drainé de l'estomac de rats nourris de façon factice, la réponse à la DA dans le NAc a continué d'être observée le jour 21. Des résultats similaires ont été trouvés en utilisant des variantes du modèle «dépendance au sucre». L'exposition de rats à une période de restriction alimentaire d'une heure 12 suivie d'une période de libre accès au sucre entraîne une saturation quotidienne du sucre et la libération continue de l'AD dans la coquille de Nac les jours suivant l'accès au sucre 1, 2 et 21 (Rada et al. 2005). En revanche, les rats témoins avec accès à volonté au chow ou au sucre ou accès de liberté au chose avec accès au saccharose pendant seulement 1 heure sur deux jours ne se gavent pas de sucre et ne présentent pas de libération maintenue de DA dans la coquille de NAc. Dans une autre étude, des rats ont été privés de nourriture pendant 16 heures, suivies d'un accès à la nourriture pendant 8 heures avec une solution 10% saccharose disponible pendant les deux premières heures pendant les jours 21, ce qui a entraîné une hyperphagie sucrée et une augmentation significative de la NAc DA extracellulaire le jour 21. (Avena et al. 2008b). Au jour 28, après que 7 ait été réduit de plusieurs jours à 85% de son poids corporel initial, les rats qui buvaient du saccharose présentaient une augmentation de NAc DA significativement supérieure à la libération de NAc DA résultant de la consommation de saccharose à un poids corporel normal le jour 21 (Avena et al. 2008b). Dans une autre étude, l'utilisation du protocole de «dépendance au sucre» pendant le traitement du rat au cours des jours 28, suivie du jeûne de 36, a entraîné une réduction significative de la DA dans la coquille de NAc par rapport aux rats recevant un accès intermittent ou ad libitum (Avena et al. 2008a).

Pris ensemble, alors que la restriction ou l’alimentation simulée, associée à une consommation excessive de saccharose, entraîne une augmentation extracellulaire de la NAc DA qui ne s'accoutume pas dans le temps (par exemple, Avena et al. 2008b; Avena et al. 2006b; Colantuoni et al. 2001; Rada et al. 2005), Les niveaux de DA diminuent dans la coquille de NAc pendant les périodes de jeûne (par exemple, Avena et al. 2008a). Lorsque l'accès au saccharose en heure 2 est reconquis après les périodes de jeûne, les taux de DA extracellulaire en NAc dépassent ceux observés chez les animaux témoins recevant du saccharose, ce qui indique une réponse de DA sensibilisée (par exemple, Avena et al. 2008b). De même, les rats exposés à la cocaïne, à la morphine, à la nicotine, au tétrahydrocannabinol et à l'héroïne présentent une augmentation de la NAc DA extracellulaire (p. Ex. Di Chiara et Imperato 1988; Gaddnas et al. 2002; Pothos et al. 1991; Tanda et al. 1997), alors que le retrait de ces substances diminue NAc DA (Acquas et Di Chiara 1992; Barak, Carnicella, Yowell et Ron, 2011; Gaddnas et al. 2002; Mateo, Lack, Morgan, Roberts et Jones, 2005; Natividad et al. 2010; Pothos et al. 1991; Rada, Jensen et Hoebel, 2001; Weiss et al. 1992; Zhang et al. 2012). De même, le taux de déclenchement des neurones VTA DA diminue avec la morphine (Diana et al. 1999) et les cannabinoïdes (Diana et al. 1998) Retrait. Similaire à l'activité de l'AD en réponse au saccharose après une période de restriction (Avena et al. 2008b), Les concentrations de DA NAc augmentent lorsque les rats sont à nouveau exposés à la nicotine après une période d'absence de 1 ou de 10 de jours de l'auto-administration orale de nicotine par 4 ou 12 par semaine (Zhang et al. 2012). La cadence de déclenchement des neurones VTA DA augmente significativement en réponse à la morphine (Diana et al. 1999) et les cannabinoïdes (Diana et al. 1998) administration après le retrait. Cependant, une injection de provocation à base de cocaïne, après 1 ou 7 jours d'abandon de l'auto-administration à accès étendu, n'augmente pas la DA NAc, indiquant le développement d'une tolérance et non d'une sensibilisation (Mateo et al., 2005). Après une auto-administration intraveineuse de nicotine par voie intraveineuse à court accès, une provocation à la nicotine après 24 heures de sevrage produit des élévations de NAc DA inférieures à celles observées chez les rats naïfs de drogue, indiquant également le développement d'une tolérance (Rahman, Zhang, Engleman et Corrigall, 2004). L’auto-administration de méthamphétamine en accès étendu (Le Cozannet, Markou et Kuczenski, 2013) produit des résultats semblables à Rahman et al. (2004), les injections de provocation à la méthamphétamine consécutives à la fois à un accès non contingent et court à une auto-administration de méthamphétamine entraînent une libération de DA sensibilisée par rapport aux témoins naïfs (Lominac, Sacramento, Szumlinski et Kippin, 2012).

En somme, alors que la réintroduction d’aliments au goût agréable après une période de privation entraîne une libération de DA sensibilisée, le même effet n’est observé qu’après le sevrage de la nicotine orale auto-administrée, de la méthamphétamine à accès restreint auto-administrée et de l’administration non contingente de cannabinoïdes, de morphine, et méthamphétamine. L’activité de la DAT diminue après une période de jeûne (Patterson et al., 1998), ce qui peut contribuer à une augmentation de la DA observée dans cette région du cerveau lors de la ré-alimentation. Un effet similaire est observé lors du sevrage de la méthamphétamine administrée par l'expérimentateur (Allemand, Hanson et Fleckenstein, 2012).

Noyau accumbens expression du récepteur de la dopamine

Les rats exposés à un cycle répété de réalimentation avec restriction et accès au glucose et à l'alimentation pendant les jours 31 augmentent progressivement l'apport en glucose, mais pas l'apport en alimentation (Colantuoni et al. 2001). Douze à 15 heures après la prise d'une dose excessive, la liaison du récepteur D1 dans la coquille et le noyau de NAc est significativement plus élevée chez les rats souffrant de frénésie liée au glucose, à alimentation restreinte, par rapport aux témoins.. WEntre 1.5 et 2.5 heures après une hyperphagie de saccharose, les rats soumis à des restrictions alimentaires et ayant un accès limité au saccharose et à la nourriture pendant les jours 7 présentent une liaison D2 nettement inférieure à la NAc par rapport aux rats recevant un accès limité à la nourriture seule (Bello et al. 2002). Par rapport aux animaux témoins ne recevant que de la nourriture, les rats ayant un accès intermittent au saccharose pendant les jours 21 deviennent dépendants du saccharose et présentent une diminution de l'ARNm de D2 et une augmentation de l'ARNm de D3 dans le NAc 1 une heure après l'accès au saccharose et au chow. (Spangler et al. 2004).

Des augmentations similaires de la liaison au récepteur NAc D1 et / ou des taux d’ARNm ont été observées après administration répétée non contingente de cocaïne (Unterwald et al. 2001), nicotine (Bahk et al. 2002) et les amphétamines (Young et al. 2011). cependant, Le Foll et al. (2003) trouvé seulement une augmentation de la liaison à D3 et de l'ARNm, mais aucune modification de D1 après la nicotine non contingente. De même, Metaxas et al. (2010) n’a constaté aucun changement dans l’expression de D1 après l’auto-administration de nicotine. Auto-administration continue et intermittente d’alcool (Sari et al. 2006), et un accès élargi à l’auto-administration de cocaïne (Ben-Shahar et al. 2007) augmente l'ARNm de D1 ainsi que son expression en surface (Conrad et al. 2010).

Une expression accrue de D1 entraîne probablement une réponse sensibilisée à la DA. La libération de DA et la stimulation subséquente des récepteurs D1 dans le NAc survenant après l’administration de médicaments entraînant une dépendance produisent une cascade de signalisation qui inclut une augmentation de l’expression de facteurs de transcription tels que le ΔFosB (pour un examen, voir Nestler et al. 2001). La prévention de l’activité de transcription ΔFosB réduit les effets bénéfiques des médicaments (Zachariou et al. 2006) et la surexpression améliore la récompense du médicament (Colby et al. 2003; Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006). La restriction alimentaire augmente également les niveaux de ΔFosB dans le NAc de rats (Stamp et al. 2008; Vialou et al. 2011), ce qui accroît la motivation pour obtenir des récompenses alimentaires très agréables au goût, comme en témoigne la constatation que la surexpression de ΔFosB induite par un vecteur viral augmente la consommation d’aliments attrayants (Vialou et al. 2011). TPar conséquent, il est probable que le BN augmente les niveaux de ΔFosB dans le NAc de la même manière que les drogues entraînant une dépendance, augmentant ainsi la valeur gratifiante de la boulimie.

Les crises de boulimie entraînent également une diminution de la liaison à D2 dans le NAc. (par exemple, Bello et al. 2002; Colantuoni et al. 2001; Spangler et al. 2004). Taq1A, un polymorphisme génétique courant chez les personnes BN et toxicomanes (Berggren et al. 2006; Connor et al. 2008; Nisoli et al. 2007), est liée à la réduction de la densité du récepteur D2 (Neville et al. 2004). Bien que la cocaïne diminue l'expression de D2 dans le NAc (Conrad et al. 2010), nicotine répétée administrée par l'expérimentateur (Bahk et al. 2002), amphétamine administrée par l'expérimentateur (Mukda et al. 2009) et l’auto-administration d’alcool (Sari et al. 2006) augmenter l'expression de D2 chez le rat. À la lumière des travaux menés auprès de toxicomanes humains et montrant une réduction de la liaison à D2 (Volkow et al. 2001; Volkow et al. 1993), il est intéressant de noter que le même phénomène n’est pas observé après une exposition à la nicotine, aux amphétamines ou à l’alcool chez les animaux. Cependant, la réduction de la liaison au D2 observée chez l'homme peut précéder l'exposition au médicament. Par conséquent, des taux inférieurs de D2 ne seraient pas nécessairement observés après l'exposition chez l'animal. Une réduction de l'expression de D2 entraînerait probablement une augmentation de l'efflux de DA susceptible de provoquer une hyperphagie boulimique ou la recherche de drogue.

En résumé, une consommation excessive de saccharose dans des modèles animaux de BN entraîne une élévation prolongée de DA NAc, une augmentation de la liaison au récepteur D1 et de l'ARNm de D3 et une diminution de la liaison au récepteur D2 et de l'ARNm dans la NAc. Alors que les changements D1 et D3 sont similaires à ceux produits par les drogues entraînant une dépendance (à l’exception possible de la nicotine pour les changements D1), Les réductions de D2 ne sont pas observées dans de nombreuses études sur les toxicomanies chez l’animal. Il est possible que, bien que les réductions de D2 présentes chez l’homme servent à conduire la consommation de drogue, ces réductions précèdent l’usage de drogue et ne sont pas causées par celle-ci.

La dopamine dans la région du tégument ventral

Corps cellulaires dopaminergiques dans le projet VTA au PFC, à l'hippocampe, à l'amygdale et au NAc. La libération somatodendritique de DA se produit également dans la VTA lors de la mise à feu cellulaire (Beckstead et al. 2004) et a un impact significatif sur l'activité des neurones dopaminergiques de la VTA. Cette forme de libération de DA active les autorécepteurs D2 inhibiteurs locaux (Cragg et Greenfield 1997), inhibant ainsi le déclenchement des cellules DA dans le VTA (Bernardini et al. 1991; Wang 1981; Blanc et Wang 1984) et la libération de DA dans les champs des terminaux PFC et NAc (Kalivas et Duffy 1991; Zhang et al. 1994). Par conséquent, la libération somatodendritique de DA dans la VTA joue un rôle central dans la régulation de la transmission de DA le long des projections mésocortico-limbiques.

La microdialyse in vivo a été utilisée pour examiner les concentrations de VTA DA pendant la ré-alimentation. Les rats ont été privés de nourriture et d'eau pendant quelques heures 36 avant une période de ré-alimentation au cours de laquelle une microdialyse a été réalisée (Yoshida et al. 1992). Une augmentation significative des concentrations de VTA DA a été observée pendant la ré-alimentation et la consommation par rapport au niveau de référence. Les taux de DA de la VTA ont été maintenus pendant 20-40 quelques minutes après la fin des séances d'alimentation et de consommation. De la même manière, une injection IP d’éthanol entraîne une augmentation de la VTA DA extracellulaire en quelques minutes 20, ce qui permet alors un pic en minutes 40 après l’injection, puis une diminution par rapport au niveau de référence (Kohl et al. 1998). De même, par voie intraveineuse (Bradberry et Roth 1989) et IP (Reith et al. 1997; Zhang et al. 2001) l'administration de cocaïne et les injections aiguës de méthamphétamine par IP (Zhang et al. 2001) augmenter la DA extracellulaire dans la VTA. Alors que les résultats de la Yoshida et al. (1992) Une étude suggère que le DA de la VTA joue un rôle important dans les comportements alimentaires, les rats participant à l’étude n’ayant subi qu’un cycle de restriction alimentaire et de réalimentation, les comportements de consommation excessive d’aliments n’ayant pas été évalués. En outre, il n'y avait pas de groupe témoin dans l'étude, donc on ne sait pas si le même effet se produirait chez les rats non exposés au paradigme de ré-alimentation par privation. En tant que tel, il est nécessaire de mener la même expérience en utilisant un modèle animal de BN.

La transmission le long de la projection mésolimbique est également modulée par les niveaux d'ARNm de DAT. L'ARNm de DAT est synthétisé dans la VTA et régule la réabsorption de DA dans la VTA. Il est également transporté vers l'ANc pour réguler la recapture synaptique de la DA. À ce jour, une seule étude a évalué les adaptations du DAT dans la VTA en utilisant un modèle animal du BN (Bello et al. 2003). Au cours de l’étude, les rats ont été limités à l’alimentation ou ont reçu à volonté accès au saccharose ou à l’aliment standard, suivis d’un premier repas composé de saccharose ou d’aliment standard. Les rats soumis à une restriction alimentaire et bénéficiant d'un accès programmé au saccharose ont consommé beaucoup plus d'aliments que tout autre groupe de rats. Cependant, contrairement aux recherches précédentes (par exemple, Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002; Corwin et Wojnicki 2006; Hagan et Moss 1997), les différences entre les groupes quant à l'apport en saccharose n'ont pas été trouvéesBello et al. 2003). Des résultats contradictoires peuvent être imputables au fait que Bello et ses collègues n’ont passé le protocole au protocole de protocole de rat que une fois et que les rats n’avaient accès qu’à 20 par minute au saccharose. Cependant, des différences de groupe en matière d’apport en saccharose apparaissent lorsque les rats subissent des privations et des accès à plusieurs reprises et qu’ils ont accès au saccharose pendant des heures allant de 1 à 12 (par exemple, Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002; Corwin et Wojnicki 2006; Hagan et Moss 1997). Néanmoins, chez les rats, il a été constaté que leur consommation de saccharose était multipliée par trois au cours des jours 7 (Bello et al. 2003), indiquant des comportements de type hyperphagie. Par rapport aux témoins et aux rats recevant un accès gratuit ou programmé à des aliments pour animaux, les rats recevant un accès restreint au saccharose programmé présentaient des taux de liaison à la DAT et d'ARNm significativement plus élevés dans les liaisons VTA et DAT dans le NAc (Bello et al. 2003). Comme discuté ci-dessus, la NAc DA augmente lors de la présentation d'aliments au goût agréable, et la régulation à la hausse de l'expression du DAT dans la NAc peut se produire pour tenter de compenser cette augmentation. Cela suggère que le BN non purgé associé à la consommation excessive de saccharose produit des effets sur le DA de la VTA différents de ceux produits par l'ingestion d'aliments non palatables. Exposition répétée à l'amphétamine (Lu et Wolf 1997; Shilling et al. 1997) et de la nicotine (Li et al. 2004) augmente l'ARNm de la VTA DAT. En revanche, la cocaïne non contingente diminue (Cerruti et al. 1994), tandis que l'accès limité ou étendu à l'auto-administration de cocaïne n'a aucun effet sur (Ben-Shahar et al. 2006), Expression de l'ARNm de DAT dans la VTA.

Des recherches utilisant des modèles animaux de restriction alimentaire suggèrent que des efférents de la VTA dopaminergique pourraient réguler cette caractéristique clé du BN non purgé. Par rapport aux rats témoins ayant librement accès à de la nourriture, les rats soumis à une restriction alimentaire chronique montrent une expression accrue de la VTA de deux enzymes impliquées dans la synthèse de DA: la tyrosine hydroxylase (TH) et la L-aminoacide aromatique décarboxylase (AAAD) (Lindblom et al. 2006). Ainsi, une période de jeûne peut préparer les neurones VTA DA à libérer de plus grandes quantités de DA dans le NAc lors de la présentation d'aliments au goût agréable. La restriction alimentaire chronique entraîne une augmentation significative de l'expression du DAT dans la VTA (Lindblom et al. 2006). Cependant, il est important de noter que la restriction alimentaire n'est qu'une des caractéristiques du BN non purgé. Ainsi, les recherches futures devraient examiner de quelle manière une consommation excessive de nourriture, associée à une restriction alimentaire ou à une purge, influence les niveaux de VTA TH, AAAD et DAT. L’administration chronique de cocaïne et de morphine augmente considérablement l’immunoréactivité de la VTA TH (Beitner-Johnson et Nestler 1991), mais l'administration de méthamphétamine n'altère pas de manière significative les niveaux d'ARNm de TH dans la VTA (Shishido et al. 1997).

En résumé, des modèles animaux qui imitent le BN non purgé et d'autres composants clés du BN, tels que la restriction alimentaire, ont été utilisés pour trouver une augmentation de l'ARNm de DAT, une expression élevée des enzymes associées à la synthèse de DA (TH et AAAD) et des concentrations accrues de DA dans la VTA. Ces résultats sont comparables aux neuroadaptations observées après des expositions répétées à l'amphétamine, à la morphine et à la nicotine, mais sont en contradiction avec ceux produits par la cocaïne non contingente et auto-administrée ainsi que par l'administration de méthamphétamine. Pris dans leur ensemble, les résultats préliminaires examinés dans cette section indiquent que les altérations dopaminergiques de la VTA présentes dans des modèles animaux de BN sont similaires à celles présentes après une exposition à certains médicaments entraînant une dépendance.

Les effets des antagonistes de la dopamine sur la frénésie alimentaire et la recherche de drogue

Étant donné que la libération de DA se produit dans la NAc lors d'une frénésie alimentaire, plusieurs études ont examiné l'aptitude d'une administration systémique d'antagonistes des récepteurs D1 et D2 à moduler ce comportement. Utilisation du protocole à accès limité avec les mélanges graisse / saccharose, Wong et ses collègues (2009) ont découvert que le raclopride, un antagoniste de D2, entraînait une réduction liée à la dose de la consommation excessive de nourriture par des aliments au goût agréable contenant des concentrations spécifiques de saccharose. Dans leur étude, les rats ont été autorisés à accéder à un mélange de 100% raccourcissant avec 3.2, 10 ou 32% saccharose (poids / poids) pendant une heure, avec un accès quotidien ou intermittent (FC). Seuls les rats recevant un accès intermittent à des aliments au goût agréable contenant 3.2 ou 10% saccharose répondaient aux critères de l'hyperphagie boulimique. Chez ces animaux, la dose de raclopride exprimée en mg / kg (IP) de 0.1 increased frénésie alors que la dose de 0.3 en mg / kg (IP) diminué consommation de la nourriture au goût agréable chez le rat consommant 3.2% saccharose. Le raclopride n'a eu aucun effet sur l'absorption chez les rats ayant reçu un accès quotidien ou intermittent à un mélange graisse / saccharose à forte concentration de saccharose (32%), et n'a pas affecté la consommation chez les rats ayant un accès quotidien. Dans une étude similaire menée par le même groupe, les mêmes doses de raclopride ont été testées pour leur capacité à réduire la consommation excessive de frénésie non plus les aliments gras (matières grasses) ou contenant du saccharose (3.2, 10 et 32%) après avoir donné aux animaux un accès quotidien ou intermittent à ces aliments (Corwin et Wojnicki 2009). Similaire aux résultats de la Wong et al. (2009) Au cours de l’étude, la dose de raclopride 0.1 en mg / kg a significativement augmenté la consommation de raccourcissement chez les rats exposés au protocole d’accès limité et recevant un accès intermittent par heure 1 au% de matières grasses 100, mais ces effets n’ont pas été observés chez les rats recevant un accès quotidien aux matières grasses (Corwin et Wojnicki 2009). La plus forte dose de raclopride (0.3 mg / kg) a diminué la consommation de saccharose TOUTE conditions de frénésie de saccharose. Dans une autre étude, des rats traités avec du raclopride 0.3 mg / kg (IP) et recevant un accès intermittent heure 4 à une émulsion de graisse solide 56% ou un accès quotidien, heure 4, à une réduction significative de 18%, 32% ou 56 leur consommation (Rao et al. 2008). Le raclopride ne modifie pas la consommation régulière de chow (Corwin et Wojnicki 2009; Rao et al. 2008; Wong et al. 2009), indiquant que le raclopride influe spécifiquement sur la consommation d'aliments au goût agréable et ce, uniquement chez les animaux qui se gavent de ces aliments.

Par rapport à la toxicomanie, le raclopride 0.1 mg / kg atténue la réintégration de la cocaïne induite par le contexte (Crombag et al. 2002) et 0.25 mg / kg de raclopride atténue les rechutes induites par l'héroïne (Shaham et Stewart 1996). L’administration de doses de raclopride modérées (0.1 mg / kg) et élevées (0.3 mg / kg) pendant cinq jours consécutifs empêche la rechute causée par l’alcool induite par les cannabinoïdes (WIN) (Alen et al. 2008). La perfusion intra-amygdale de raclopride produit un effet dose-dépendant sur la réintégration ciblée de la recherche de cocaïne, qui s'apparente à ses effets sur l'hyperphagie boulimique: une faible dose stimule la réintégration,Berglind et al. 2006). Pris ensemble, les doses élevées de raclopride diminuent, tandis que les doses faibles augmentent, la consommation de graisse et de saccharose chez les rats boulimiques, mais pas chez les rats non boulimiques recevant un accès quotidien à des aliments au goût agréable. En ce qui concerne la réintégration de la recherche de drogue, les effets du raclopride sur la consommation excessive de saccharose sont similaires à ceux produits par les perfusions intra-amygdales mais pas par les injections systémiques.

L'antagoniste D1, SCH 23390, réduit la consommation de nourriture au goût agréable. Traitement des rats avec 0.1 ou 0.3 en mg / kg (IP) SCH 23390 réduit l'ingestion de solutions de saccharose liquide 3.2%, 10% et 32% chez les rats ayant un accès limité (une heure / jour) au saccharose, quotidiennement ou par intermittence, avec des effets supplémentaires prononcé chez les rats ayant un accès intermittent (Corwin et Wojnicki 2009). En outre, une dose de 0.3 en mg / kg de SCH 23390 réduit de manière significative l’absorption du raccourcissement chez les rats recevant un accès quotidien et intermittent à la graisse pendant une heure 1, alors qu’une dose de 0.3 en mg / kg n’a aucun effet. SCH 23390 n’a pas d’influence sur l’apport régulier en chow (Corwin et Wojnicki 2009; Rao et al. 2008; Wong et al. 2009). De même, le traitement des rats avec SCH 23390 atténue de manière significative la réponse opérante pour l'accès aux stimuli associés à la cocaïne, mais la réponse aux stimuli standard associés à la consommation n'est pas influencée à la plupart des doses (Weissenborn et al. 1996). SCH 22390 atténue également le renouvellement de l’auto-administration de cocaïne induite par le contexte (Crombag et al. 2002), rechute induite par l'héroïne (Shaham et Stewart 1996), rechute d'éthanol (Liu et Weiss, 2002) et la réintégration de l'héroïne induite par la privation de nourriture (Tobin et al. 2009) chez le rat. SCH 22390 diminue l’auto-administration de nicotine (Sorge et Clarke, 2009; Escaliers, Neugebauer et Bardo, 2010) et auto-administration de cocaïne (Sorge et Clarke, 2009). Bien que SCH 22390 atténue considérablement la recherche de cocaïne après une période de sevrage chez les mâles et les femelles ayant un accès limité à l'auto-administration de cocaïne, cet effet est atténué chez les animaux bénéficiant d'un accès étendu (Ramoa, Doyle, Lycas, Chernau et Lynch, 2013), en lien avec la réduction du nombre de versions de DA suite à l’accès étendu (voir ci-dessus). En résumé, l'antagoniste D1, SCH 22390, inhibe la consommation d'aliments au goût agréable et atténue le rétablissement de la recherche de drogue.

Comme une libération accrue de DA est observée dans le NAc lors de la boulimie, il est tentant de suggérer que les effets de l'antagonisme systémique D1 et D2 sur la boulimie sont médiés par le NAc. Il est nécessaire de tester la capacité d'une infusion spécifique d'agonistes et d'antagonistes dans le NAc à réduire les crises de boulimie. Le raclopride, un antagoniste du D2, exerce un effet biphasique sur la consommation excessive d’aliments au goût agréable; cela peut résulter de la nature différente des deux populations de récepteurs D2 (pré et post-synaptiques). De faibles doses d'agonistes stimulent préférentiellement les autorécepteurs pré-synaptiques D2, diminuant ainsi la libération de DA (Henry et al. 1998). On peut émettre l’hypothèse que de faibles doses de raclopride antagoniste auraient également un effet préférentiel sur les autorécepteurs, augmentant ainsi l’efflux de DA (par exemple, Voir et al. 1991) et la consommation d’aliments agréables au goût. Une dose élevée bloquerait également les récepteurs post-synaptiques, diminuant ainsi la consommation d'aliments au goût agréable. Ces résultats indiquent que la libération de DA et la liaison aux récepteurs post-synaptiques D1, et éventuellement D2, stimulent les crises de boulimie. L'augmentation de la libération de DA par l'antagonisme des autorécepteurs D2 augmente également les crises de boulimie. Ces résultats sont parallèles à ceux d’une augmentation de la liaison à D1 et d’une diminution de la liaison à D2 dans le NAc chez le rat ayant des antécédents de consommation excessive d’aliments au goût agréable. Pris ensemble, il est probable qu'une expression diminuée de NAc D2 entraîne une libération accrue de DA lors d'épisodes de boulimie, alors qu'une expression accrue de D1 amorce les neurones post-synaptiques à répondre plus puissamment à la DA libérée lors d'une consommation excessive.

Transition vers la toxicomanie: la neurobiologie des comportements régulés et compulsifs

Une fois que la signalisation DA dans les circuits mésolimbiques provoque un «surapprentissage du comportement de recherche de drogue», l’exécution du comportement habituel et automatique implique la projection glutamatergique du PFC vers le NAc (pour plus d’informations, reportez-vous à la Kalivas et O'Brien 2008; Koob et Le Moal 2001). L’hypofrontalité réduit encore la capacité de réguler les comportements, jouant ainsi un rôle clé dans la perte de contrôle de la recherche de drogues (pour plus d’informations, voir: Kalivas et O'Brien 2008). Cette section examine les résultats d’études sur la frénésie alimentaire chez l’animal et chez l’homme qui portent sur la signalisation glutamatergique et l’activité corticale.

Neurotransmission glutamatergique dans le BN

Les altérations de l'expression des récepteurs et des sous-unités de récepteurs du glutamate ont été largement évaluées après l'auto-administration de drogues provoquant une dépendance par des rongeurs. Le glutamate possède plusieurs types de récepteurs localisés à la fois pré et post-synaptiques. Nous discutons ici des données pertinentes concernant trois récepteurs post-synaptiques connus pour agir sur la neuroplasticité: a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), N-méthyl-d-aspartate (NMDA), et récepteur métabotropique du glutamate 5 (mGluR5).

Après l’abstinence de l’auto-administration de la cocaïne à accès prolongé, on observe une augmentation de l’expression en surface de la sous-unité GluA1 du récepteur tétramère AMPA, mais aucune modification de l’expression de la sous-unité GluA2 (Conrad et al. 2008). Cette adaptation entraîne une augmentation de l'expression des récepteurs AMPA (CP-AMPA) dépourvus de GluA2 et perméables au calcium, ce qui augmente l'excitabilité des neurones post-synaptiques, renforçant ainsi les connexions synaptiques. (Conrad et al. 2008). Des augmentations de CP-AMPA ont été observées après les jours de sevrage 30, 45 et 70, mais pas après seulement un jour de retrait. (Conrad et al., 2008; Ferrario et al., 2011; Wolf et Tseng, 2012) ou après seulement un court accès à l'auto-administration de cocaïne (Purgianto et al. 2013). Les rats soumis à des restrictions alimentaires présentent une augmentation significative de l'expression de densité post-synaptique de GluA1 dans le NAc par rapport aux témoins, tandis que l'expression de GluA2 ne change pas (Peng et al. 2011). Ainsi, il est possible que les périodes de restriction alimentaire qui se produisent pendant le BN entraînent l’insertion d’AMP-AMPA, qui modifient ensuite la sensibilité des neurones post-synaptiques de la NAc au glutamate entrant. L’auto-administration de drogues entraînant une dépendance entraîne également une augmentation du glutamate libéré par voie synaptique dans le NAc, ce qui entraîne une rechute après une période sans drogue; il a été démontré que cette augmentation se produisait en cas de rechute dans l’alcool (Gass et al. 2011), cocaïne (McFarland et al. 2003) et l'héroïne (LaLumiere et Kalivas 2008). La libération potentielle de glutamate combinée aux neurones post-synaptiques hautement excitables contenant des CP-AMPA donne lieu à un circuit prêt à conduire le comportement de recherche de drogue (via les projections NAc dans les régions de sortie motrice du cerveau). À ce jour, aucune étude utilisant des modèles animaux de BN ou de frénésie alimentaire n'a examiné les niveaux de glutamate dans l'ANc ou d'autres régions du cerveau après la consommation d'aliments au goût agréable après une période d'abstinence (restriction alimentaire). Toutefois, si une telle augmentation devait se produire, cela confirmerait l’hypothèse selon laquelle la perte de contrôle sur la consommation d’aliments savoureux et de drogues entraînant une dépendance après une période d’abstinence repose sur un circuit neurologique similaire.

Soutenant l’hypothèse selon laquelle la libération de glutamate est impliquée dans le BN, la mémantine, antagoniste des récepteurs NMDA, diminue la consommation de bâtardes ressemblant à une boulimie chez le rat non privé et entraîne une augmentation concomitante de la consommation d’aliments de laboratoire standard (Popik et al. 2011). La même étude a montré que le MTEP (3- (2-méthyl-4-thiazolyl-éthynyl) pyridine), modulateur allostérique négatif de mGluR5, induisait une tendance à la réduction de la consommation de saindoux. Utilisation d'un modèle de trouble de l'hyperphagie boulimique chez les babouins, dans lequel les babouins avaient un accès intermittent au sucre, ainsi qu'un accès ad libitum à des aliments standard, Bisaga et ses collègues (2008) ont constaté que la mémantine et le MTEP diminuaient la consommation de sucre en quantité excessive. Un effet similaire de la mémantine sur la fréquence de l'hyperphagie boulimique a été observé au cours d'un essai clinique (Brennan et al. 2008).

Bien que des études de microdialyse du glutamate n'aient pas encore été menées sur des modèles animaux de BN, le fait que la mémantine et le MTEP diminuent la frénésie alimentaire des antagonistes des récepteurs du glutamate corrobore l'hypothèse selon laquelle l'hyperphagie boulimique implique une transmission glutamatergique, bien que potentiellement dans une région du cerveau en dehors de l'AN. Chez les rongeurs, il a été prouvé que le MTEP diminuait la recherche de cocaïne (Bäckström et Hyytiä 2006; Knackstedt et al. 2013; Kumaresan et al. 2009; Martin-Fardon et al. 2009), de l'alcool (Sidhpura et al. 2010), méthamphétamine (Osborne et Olive 2008) et les opioïdes (Brown et al. 2012). Plusieurs essais cliniques à petite échelle ont montré que la mémantine atténue les effets subjectifs de la nicotine (Jackson et al. 2009) et l'héroïne (Comer et Sullivan 2007) et réduit les symptômes de sevrage dus à la fois à l'alcool (Krupitsky et al. 2007) et les opioïdes (Bisaga et al. 2001). Cependant, une étude plus vaste contrôlée par placebo a montré que la mémantine ne réduit pas la consommation d'alcool chez les patients dépendants de l'alcool (Evans et al. 2007). Fait intéressant, dans une étude pilote ouverte portant sur 29, la mémantine a permis de réduire le temps passé à jouer et à augmenter la flexibilité cognitive (Grant et al. 2010), indiquant que la mémantine peut être efficace chez les patients présentant une dépendance à des comportements tels que le jeu et la frénésie alimentaire, mais non à des drogues addictives. En résumé, bien que peu de recherches utilisent des modèles animaux de BN pour examiner les altérations de la transmission du glutamate, les résultats préliminaires passés en revue dans cette section suggèrent que des adaptations similaires dans le système de neurotransmetteurs du glutamate pourraient être à la base du BN et de la recherche de drogues.

Perte de contrôle

La toxicomanie implique la transition de fonctions exécutives déclaratives à des comportements habituels et une perte de contrôle de la consommation de drogues résultant d'une perturbation de l'activité des PFC (Kalivas et O'Brien 2008; Koob et Le Moal 2001). Comme mentionné précédemment, l’une des caractéristiques clés du BN est le sentiment de perte de contrôle sur l’alimentation, avec l’incapacité de cesser de manger ou de contrôler ce qu’on mange ou combien il mange (American Psychiatric Association 2013). Des études d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont montré que, par rapport aux témoins sains, les BN-individus présentent une activité de PFC significativement plus faible lors de tâches cognitives du contrôle exécutif telles que le contrôle de l'impulsivité (Marsh et al. 2011; Marsh et al. 2009). Les faibles niveaux d’activité dans les voies frontostriatales, y compris le PFC inférolatéral gauche, sont liés à une réponse impulsive (Marsh et al. 2009), indiquant une altération du fonctionnement de l’exécutif chez les individus BN. Par rapport aux témoins, les individus BN présentent une activité plus élevée dans le PFC quand ils se voient présenter des images d’aliments (Uher et al. 2004), accompagnée de mots négatifs concernant l'image corporelle (Miyake et al. 2010), ou montré des corps en surpoids (Spangler et Allen 2012).

Pris ensemble, les individus BN présentent une hypofrontalité lorsqu'ils présentent des signaux non liés à l'alimentation et une activité excessive lorsqu'ils sont présentés avec des signaux liés aux troubles. Ce schéma d'activité est également observé chez les toxicomanes. En particulier, l'hypoactivité du PFC en réponse à des tâches cognitives non liées à la drogue est évidente chez les consommateurs chroniques de cocaïne (Goldstein et al. 2007), méthamphétamine (Kim et al. 2011; Nestor et al. 2011; Salo et al. 2009) et de l’alcool (Crego et al. 2010; Maurage et al. 2012). Présenter aux toxicomanes des images de stimuli liés à la drogue augmente l’activité des PFC chez les alcooliques (George et al. 2001; Grusser et al. 2004; Tapert et al. 2004), cocaïne (Wilcox et al. 2011) et les personnes dépendantes de nicotie (Lee et al. 2005). Ainsi, les individus BN présentent des schémas aberrants d'activité des PFC similaires à ceux des toxicomanes.

Le système opioïde et la frénésie alimentaire

Le système neuropeptidique opioïde intervient dans le plaisir et l’analgésie, principalement par la liaison de neuropeptides opioïdes au récepteur μ-opioïde (MOR). De nombreuses classes de substances addictives libèrent des opioïdes endogènes ou se lient à des récepteurs opioïdes, produisant un sentiment d’euphorie (pour plus d’informations, veuillez consulter Goodman 2008; Koob et Le Moal 2001). Les rats qui s'auto-administrent de manière chronique présentent une augmentation de la liaison du MOR dans le NAc, l'hippocampe, la VTA et le putamen caudé (Fattore et al. 2007). De même, les rats BN non purgés soumis au modèle de «dépendance au sucre» présentent une augmentation significative de la liaison du MOR dans la coquille de NAc, l’hippocampe et le cortex cingulaire (Colantuoni et al. 2001). L'administration de naloxone, un antagoniste des récepteurs des opioïdes, à des rats générant du sucre induit des signes somatiques de dépendance aux opiacés, tels que des vibrations dans les dents, des tremblements de la tête et des signes d'anxiété (Colantuoni et al. 2002). La même chose n’a pas été observée chez les rats ayant consommé une alimentation au goût agréable composée d’un mélange de sucre et de graisse (Bocarsly et al. 2011), suggérant un circuit neurobiologique spécifique associé à la consommation excessive de sucre.

La naltrexone, un antagoniste des récepteurs opioïdes μ et kappa, est utilisée pour traiter la toxicomanie et se révèle prometteuse pour le traitement de la BN (Conason et Sher 2006). La naltrexone réduit la consommation excessive d’aliments agréables au palais chez les ratsBerner et al. 2011; Corwin et Wojnicki 2009; Giuliano et al. 2012; Wong et al. 2009). Cependant, la capacité de la naltrexone à réduire la consommation d’aliments agréables au goût après un accès excessif varie en fonction de la composition de l’aliment attrayant, les niveaux élevés de saccharose étant plus résistants à l’effet suppressif (Corwin et Wojnicki 2009; Wong et al. 2009). Lors d'études cliniques menées chez l'homme sur le BN, la noxexine, prise seule ou en association avec l'inhibiteur de la recapture de la sérotonine, la fluoxétine diminue la symptomatologie boulimique (p. Ex. Jonas et Gold 1986; Maremmani et al. 1996; Marrazzi et al. 1995; Mitchell et al. 1989) La naltrexone est bénéfique dans le traitement de la dépendance à l'alcool (Conason et Sher 2006) et l'héroïne (Krupitsky et al. 2006), mais s’avère inefficace pour réduire le besoin d’autres médicaments (pour un examen, voir Modesto-Lowe et Van Kirk 2002) GSK1521498, un nouvel antagoniste de la MOR, a une affinité pour ce récepteur trois fois plus élevée que la naltrexone. Une étude a montré que GSK1521498 réduisait la consommation excessive de chocolat au régime frénétique et empêchait la réduction de la consommation de nourriture normale qui accompagne souvent une consommation excessive d'aliments savoureux chez le rat (Giuliano et al. 2012) Ainsi, le rôle de MOR dans la médiation de l'hyperphagie boulimique et de la dépendance à l'alcool semble être similaire.

Implications thérapeutiques

L'application d'un traitement axé sur la dépendance au BN peut réduire le taux élevé de rechute associé au BN. Toutefois, il est plausible de supprimer les drogues toxicomanogènes de l’environnement du toxicomane, alors que la nourriture est nécessaire à la vie (Broft et al. 2011) De plus, puisque les personnes NE s'abstiennent de manger des aliments «tabous» pendant les périodes de restriction maximale ((Fitzgibbon et Blackman 2000), le fait de retirer des aliments au goût agréable de l’environnement d’un individu BN peut exacerber la culpabilité associée à l’ingestion de ces aliments, déclenchant ainsi des comportements compensatoires inappropriés. Par conséquent, étant donné les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à la toxicomanie et à la BN, la pharmacothérapie utilisée pour la toxicomanie peut réduire la consommation excessive d'aliments au goût agréable. Plus précisément, un traitement pharmaceutique ciblant des systèmes de neurotransmetteurs opioïdes, dont le DA, le glutamate ou les opioïdes, qui se sont révélés efficaces pour le traitement de la toxicomanie, pourrait également être bénéfique pour le traitement de la BN. Une thérapie cognitivo-comportementale associée à un traitement médicamenteux peut être utile pour faire revenir les comportements habituels à des comportements déclaratifs et réglementés, renforçant ainsi le sentiment de maîtrise de la consommation alimentaire, réduisant les crises de boulimie et réduisant l'utilisation de comportements compensatoires. À l'heure actuelle, le naltrexone est le seul médicament contre la toxicomanie approuvé par la FDA qui semble également prometteur, bien que de futures études évaluant les effets de la naltrexone sur la symptomatologie boulimique soient justifiées (Ramoz et al. 2007) Lors du développement de pharmacothérapies supplémentaires ciblant ces systèmes de neurotransmetteurs pour le traitement de la toxicomanie, les caractéristiques neurobiologiques communes de ces troubles justifient le test de telles pharmacothérapies dans des modèles animaux de BN.

Conclusions

Cette revue a synthétisé les résultats d’études menées chez l’homme et chez l’animal sur la BN et la toxicomanie et a révélé plus de similitudes que de différences dans leurs mécanismes neurobiologiques sous-jacents (voir Tableau 1) Plus précisément, les résultats examinés ici indiquent que le système dopaminergique, la signalisation glutamatergique, le système opioïde et l’activité corticale jouent des rôles similaires dans la dépendance à la BN et aux drogues. Ces similitudes sont particulièrement évidentes pour la consommation excessive de sucre. Des antécédents de consommation excessive de sucre et de privation de sucre ont entraîné une diminution des niveaux de DA dans l'AN après le jeûne et une libération accrue après la consommation d'aliments sucrés. Combinée à une augmentation des récepteurs D1 post-synaptiques, cette libération accrue de DA sert probablement à sensibiliser les animaux aux effets bénéfiques des aliments sucrés et / ou aux signaux associés à la consommation de ces aliments, ce qui accroît la probabilité que les animaux se gavent A l'avenir. Des preuves préliminaires indiquent également que les adaptations glutamatergiques dans le NAc, consécutives à des antécédents de consommation excessive de nourriture, incitent les neurones post-synaptiques de cette région à réagir plus fortement aux signaux associés aux aliments appétissants. Ces adaptations se produisent également chez les animaux ayant des antécédents d’auto-administration de drogue entraînant une dépendance. Des recherches supplémentaires sur la VTA DA sont nécessaires, mais les résultats préliminaires mettent en évidence les similitudes entre le BN et la dépendance à certaines drogues. Les différences entre les deux troubles incluent des modifications de la réponse NAc DA suite à un accès prolongé à l’auto-administration du médicament, la liaison NAc D2, les taux d’ARNm de la VTA DAT et l’efficacité de la mémantine pour réduire les symptômes. Bien que davantage d'études empiriques sur le sujet soient nécessaires, les résultats présentés ici indiquent que la consommation excessive d'aliments au goût agréable, principalement du sucre, associée à une restriction ou à une purge des aliments influe sur la neurobiologie d'une manière similaire à celle des drogues provoquant une dépendance.

Tableau 1 

Principales découvertes de la neurobiologie de la boulimie nerveuse comparée à la toxicomanie

Notes

Pas de conflit d'intérêts

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