Après une consommation quotidienne de solution de saccharose, la privation de nourriture provoque une anxiété et un déséquilibre dopaminergique / acétylcholine (2008)

. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2015 Mar 10.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

PMCID: PMC4354893

NIHMSID: NIHMS669562

Abstract

Une consommation excessive de sucre peut activer les voies nerveuses de la même manière que la toxicomanie, entraînant des signes apparentés de dépendance.. Les présentes expériences vérifient si les rats qui ont consommé de la saccharose, puis qui ont été à jeun, présentent des signes de sevrage ressemblant à celui des opiacés. Les rats ont été maintenus sur la privation 12-h, suivis de l'accès de 12-h à une solution 10% saccharose et du chow pendant des jours 28, puis à jeun pour 36 h. Ces animaux ont passé moins de temps sur le bras exposé d'un labyrinthe plus élevé par rapport à un groupe également défavorisé ad libitum chow, ce qui suggère une anxiété. La microdialyse a révélé une augmentation concomitante de l'acétylcholine extracellulaire et une diminution de la libération de dopamine dans la coque du noyau accumbens. Ces résultats ne semblaient pas être dus à une hypoglycémie. Les résultats suggèrent qu'un régime de boulimie de saccharose et de nourriture, suivi d'un jeûne, crée un état d'anxiété et d'altération de l'équilibre de la dopamine et de l'acétylcholine d'Accumbens. Ceci est similaire aux effets de la naloxone, suggérant un sevrage semblable à celui des opiacés. Cela peut être un facteur dans certains troubles de l'alimentation.

Mots clés: Frénésie alimentaire, dopamine, acétylcholine, microdialyse, Noyau accumbens, frénésie alimentaire

Le sevrage est un facteur dans l’étiologie de la toxicomanie []. Le Magnen [] ont découvert que la naloxone, un antagoniste des opioïdes, produisait des signes de sevrage ressemblant à ceux des opiacés chez des rats nourris avec un régime appétissant à la cafétéria. De même, les rats maintenus dans un régime alimentaire pour induire une consommation excessive de sucre par jour présentent également des signes de sevrage semblable à celui des opiacés en réponse à la naloxone []. Ces rats présentent des signes somatiques de sevrage, de l'anxiété dans le labyrinthe plus élevé et une diminution de la dopamine extracellulaire (DA) avec une augmentation de l'acétylcholine (ACh) dans le noyau accumbens (NAc). Bien que l’utilisation d’un antagoniste des opioïdes soit importante pour comprendre les mécanismes neuronaux sous-jacents d’un comportement, elle diffère de la situation naturelle. Les abstinences ou les retraits spontanés sont plus réalistes et reflètent les animaux sauvages ou la condition humaine pendant la famine ou un régime sévère.

Le simple fait de s'abstenir de consommer de la drogue est suffisant pour provoquer des signes comportementaux et biochimiques de sevrage. Les rats qui ne consomment pas de morphine présentent des signes de sevrage tels que des tremblements et des tremblements de chien mouillés [,]. Ces comportements sont associés à des changements dans le système des DA, notamment une diminution de la D striatale.1 et d2 ARNm du récepteur [], diminution de la DA extracellulaire dans le NAc [,] et une augmentation d’accumbens ACh [].

De même, la privation d'aliments appétissants peut entraîner des signes comportementaux de sevrage semblable à celui des opiacés. Les rats précédemment maintenus dans un régime avec accès intermittent au sucre présentent des comportements indiquant un état de sevrage lorsque la nourriture et / ou le sucre sont retirés pour 24 ou 36 h [,]. De plus, il a été prouvé que la privation de nourriture améliorait le comportement renforcé par la drogue, suggérant un lien entre l'abstinence alimentaire et les comportements de dépendance [,].

On ne sait pas si le jeûne après une consommation excessive de sucre peut modifier les niveaux extracellulaires de DA et d’ACh dans le NAc. Dans la présente expérience, ces neurochimiques ont été surveillés pendant le jeûne du sucre et reposaient sur la théorie selon laquelle le manque de stimulation naturelle par les opioïdes causerait une perturbation similaire aux effets du sevrage précipité par la naloxone, plus précisément une diminution du DA et une augmentation de la libération d'ACh la coquille NAc. Pour compléter davantage les résultats des signes somatiques de sevrage analogues aux opiacés dans notre précédent rapport [], l’anxiété liée au labyrinthe en plus et la glycémie ont été mesurées pendant le jeûne suivant une consommation excessive de sucre.

1. matériaux et méthodes

1.1. Méthodes générales

Des rats mâles Sprague-Dawley ont été obtenus auprès de Taconic Farms (Germantown, NY) ou élevés au vivarium de l'Université de Princeton à partir d'un stock provenant de Taconic Farms. Les rats ont été logés individuellement sur un cycle d'obscurité 12-h inversé: 12-h. Toutes les procédures ont été approuvées par le comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'Université de Princeton.

1.2. Expérience 1: L’anxiété est-elle évidente pendant le jeûne chez des rats qui se gavent de sucre?

Rats (300 – 450 g) dans le groupe expérimental principal (sucre intermittent + chow; n = 9) ont été maintenus sur un régime de privation de 12-h suivi de l'accès de 12-h à une solution de saccharose 10% (p / v) plus un aliment standard pour rongeurs (LabDiet #5001, PMI, Saint-Louis, MO, 3.02 kcal / g) démarrage de 4 h dans la phase sombre chaque jour pendant 28 jours []. Un groupe de contrôle (ad libitum chow; n = 7) a été autorisé à accéder à volonté au chow standard pour rongeurs. Tous les animaux avaient de l'eau à volonté ad libitum. D'autres groupes (chow intermittent et sucre ad libitum) utilisés dans les expériences 2 et 3 n'ont pas été testés pour l'inquiétude parce qu'ils ne présentaient pas de signes comportementaux de sevrage après la naloxone ou le jeûne dans un rapport précédent [].

Le jour 28, après la privation habituelle de 12-h, les rats du groupe expérimental se sont vu refuser l'accès au sucre et à la nourriture pendant une heure supplémentaire de 24. Le groupe témoin a également été privé de chow pour 36 h. Pendant ce temps, les animaux ont continué à avoir accès à l’eau à volonté. Ensuite, les animaux ont été placés individuellement dans le labyrinthe plus élevé pour 5 min en utilisant la technique de File, Lippa, Beer et Lippa []. L'appareil avait quatre bras, chaque 10 cm de largeur par 50 cm de long, et était élevé 60 cm au-dessus du sol. Deux bras opposés étaient entourés de hauts murs opaques. Les deux autres bras n'avaient pas de murs protecteurs. L'expérience a été menée sous un feu rouge. Les rats ont été placés au centre du labyrinthe et alternés face à un bras ouvert ou fermé. Chaque essai a été enregistré sur bande vidéo et noté pour le temps passé avec la tête et les pattes de devant sur le bras ouvert, le bras fermé ou la partie centrale du labyrinthe par un observateur aveugle aux conditions de traitement.

1.3. Expérience 2: Des rats hyperpuissants ont-ils modifié la libération de DA et d'ACh dans les accumbens pendant le jeûne?

Un groupe distinct de rats (350 – 450 g) a été opéré pour implanter des canules de guidage pour la microdialyse. Les rats ont été anesthésiés avec 20 en mg / kg de xylazine et 100 en mg / kg de kétamine (ip) supplémentée en kétamine au besoin (100 en mg / kg, ip). Des canules guides bilatérales en acier inoxydable de calibre 21 étaient dirigées vers la coquille d'accumbens médiale postérieure (antérieure: + 1.2 mm, latérale: 0.8 mm et ventrale: 4.0 mm, en référence au bregma, au sinus midsagittal et à la surface du crâne horizontal, respectivement). en utilisant un instrument stéréotaxique.

Les rats ont été autorisés à se remettre de la chirurgie pendant au moins une semaine 1. Similaire aux procédures de l'expérience 1, un groupe expérimental (n = 6) a été maintenu sur une privation quotidienne de 12-h suivie par un accès de 12-h à 10% saccharose et à la nourriture standard pour rongeurs, à partir de 4 h dans la phase sombre, les jours 28 provoquant une frénésie (p. Ex. Sucre intermittent + sucre). Un groupe de contrôle a été maintenu sur le même calendrier sans saccharose (nourriture intermittente, n = 7), tandis qu’un autre groupe était maintenu quotidiennement sur ad libitum chow (n = 6). Le jour 28, chaque rat a été déplacé dans la chambre de microdialyse et une sonde a été insérée et fixée en place avec du ciment acrylique 14 – 16 h avant l'expérience pour permettre à la récupération des neurotransmetteurs de se stabiliser. Les sondes de microdialyse ont été construites avec un tube en verre de silice (diamètre interne de 37 µm, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ) à l’intérieur d’un tube en acier inoxydable de calibre 26 avec un embout de microdialyse en cellulose isolé à l’époxy (Spectrum Medical Co., Los Angeles). Angeles, Californie, 6000 MW, 0.2 mm de diamètre extérieur × 2.0 mm de longueur) []. Les sondes faisaient saillie de 5 mm de la canule guide pour atteindre le site prévu dans la coquille d’accumbens. Les sondes ont été perfusées avec une solution de Ringer tamponnée (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 1.35 mM Na2HPO4, 0.3 mM NaH2PO4pH7.35) à un débit de 0.5 µL / min pour la période de stabilisation et à 1.3 µL / min 2 h avant et pendant toute la durée de l’expérience. De la néostigmine (0.3 µM) a été ajoutée à la solution de Ringer afin d’améliorer la récupération de base de l’ACh en empêchant sa dégradation enzymatique.

Lorsque la période d'accès finale au saccharose 12-h s'est terminée le jour 28, la nourriture, le saccharose et l'eau ont été retirés de tous les rats. L'eau a été retirée pour l'expérience de dialyse 36 h parce que l'eau potable peut modifier les niveaux de base de DA et d'ACh [], qui confondre les résultats. Des échantillons de microdialyse ont été recueillis pour 1 h (échantillons 3 × 20-min) après 12, 24 et 36 h de jeûne (aucun aliment, sucre ou eau disponible). Chaque échantillon a été divisé, une moitié pour l'analyse DA et l'autre moitié pour ACh.

1.4. Essais à la dopamine et à l'acétylcholine

La DA et ses métabolites, l'acide dihydroxyphénylacétique 3,4 (DOPAC) et l'acide homovanillique (HVA) ont été analysés par chromatographie liquide à haute performance en phase inverse avec détection électrochimique (HPLC-EC). Les échantillons ont été injectés dans une boucle d'échantillon 20-µL conduisant à une colonne 10-cm avec alésage en 3.2 et alésage 3 µm, C18 (Brownlee Co. modèle 6213, San Jose, CA). La phase mobile contenait du phosphate de sodium 60 mM, de l'EDTA 100 µM, de l'acide heptanosulfonique 1.24 mM et du méthanol 5% vol / vol. DA, DOPAC et HVA ont été mesurés avec un détecteur coulométrique (ESA Co., modèle 5100A, Chelmsford, MA) avec un potentiel de conditionnement réglé à + 500 mV et un potentiel de cellules de travail à -400 mV.

L'ACh a été mesurée par HPLC-EC en phase inverse en utilisant une boucle d'échantillon de 20 ul avec une colonne analytique C10 de 18 cm (Chrompack Inc., Palo Alto, CA). ACh a été converti en bétaïne et peroxyde d'hydrogène par un réacteur enzymatique immobilisé (acétylcholinestérase et choline oxydase de Sigma, St Louis, MO et colonne de Chrompack Inc., Palo Alto, CA). La phase mobile était du phosphate de potassium 200 mM à pH 8.0. Un détecteur ampérométrique a été utilisé (EG&G Princeton Applied Research, Lawrenceville, NJ). Le peroxyde d'hydrogène a été oxydé sur une électrode de platine (BAS, West Lafayette, IN) réglée à 500 mV par rapport à une électrode de référence Ag – AgCl (EG&G Princeton Applied Research).

Trois échantillons 20-min ont été recueillis à 12, 24 et 36 h de jeûne. Pour chaque heure, les données des trois échantillons ont été moyennées. Les données relatives à la DA et à l'ACh ont été converties en pourcentage du point de temps de privation 12-h pour chaque groupe, lorsque les rats nourris par intermittence s'attendent normalement à de la nourriture.

1.5. Histologie

À la fin de l'expérience, une histologie a été réalisée pour vérifier le placement de la sonde de microdialyse. Les rats ont reçu une surdose de pentobarbital de sodium et, lorsqu'ils ont été profondément anesthésiés, ont été perfusés par voie intracardique avec une solution saline 0.9% suivie par une solution de 10% formaldéhyde. Les cerveaux ont été prélevés, congelés et l'expérimentateur a inspecté les coupes au fur et à mesure de leur coupe (tranches 40 µm, en partant de l'avant de l'accumbens) jusqu'à la localisation des extrémités des sondes. Une fois que les traces de sonde ont été visualisées, elles ont été tracées à l'aide de l'atlas de Paxinos et de Watson [].

1.6. Expérience 3: Y a-t-il des changements dans les taux de glucose sanguin dus à une consommation excessive de saccharose?

Des rats (300 – 350 g) de trois groupes ont été maintenus pendant des jours 28 le (a) carence en sucre intermittent + chow (privation de 12-h suivie de l'accès de 12-h à une solution 10% saccharose et du chow, en commençant par 4 h dans la phase sombre ; n = 10), (b) alimentation intermittente (privation de 12-h suivie de l'accès de 12-h à une alimentation standard pour rongeurs (sans saccharose), en commençant 4 h dans la phase sombre; n = 10), ou (c) ad libitum chow (n = 9). Le chow et le sucre ont été retirés et des échantillons de sang de la queue ont été recueillis après 12, 24 et 36 h de privation. Un expérimentateur a recueilli le sang du bout de la queue en tenant doucement l'animal, tandis qu'un autre a pratiqué une petite incision d'environ 5 mm à partir du bout de la queue avec un scalpel stérile. Le sang a été recueilli dans un tube capillaire, centrifugé et le sérum a ensuite été analysé pour déterminer les taux de glucose avec un métaboliseur enzymatique rapide Analox GM7 (Analox, Lunenburg, MA). Au cours de la période d'accès 28, les apports en sucre et en nourriture ont été mesurés quotidiennement et le poids corporel a été mesuré chaque semaine. Les poids corporels ont également été mesurés à chaque instant pendant la privation.

1.7. Statistiques

Les données du labyrinthe positif ont été analysées avec un test de Student unilatéral et non apparié. t-tester. De Cohen d, qui mesure la taille de l'effet [], Et prep, qui fournit la probabilité de réplication [], ont également été calculés. Les données pour DA et ACh ont été analysées sous forme de différence en pourcentage par rapport à la valeur de référence normalisée, comme décrit ci-dessus, à l'aide d'une ANOVA à mesures répétées à deux voies suivie de tests de Tukey post-hoc. Les données sur la glycémie, le poids corporel et la consommation ont été analysées par une ANOVA à mesures répétées dans les deux sens.

2. Résultats

2.1. Poids corporel, consommation de sucre et de nourriture

Les données recueillies au cours de la période d'accès de 28 par jour dans l'expérience 3 ont révélé que les rats ayant un accès excessif au saccharose avaient augmenté leur consommation de saccharose au cours de la période d'exposition de 28 (F(27, 279) = 4.9, p <0.001; Fig. 1A), une conclusion semblable à celle présentée dans nos précédents rapports sur le saccharose ou le glucose [,]. Les données sur l’apport de Chow ont montré une différence significative entre les groupes. Les rats ayant accès au sucre par intermittence mangeaient moins de nourriture que les groupes ad libitum et de nourriture intermittente (F(2,26) = 60.8, p <0.001; Fig. 1B). Cependant, il n'y avait pas de différence entre les groupes en termes d'apport calorique quotidien total (Fig. 1C).

Fig. 1  

Consommation de sucre et de nourriture pendant la période d'accès au 28. A) Les rats avec du sucre intermittent + Chow ont augmenté leur consommation quotidienne totale de sucre au fil du temps. B) Les rats avec du sucre intermittent + chow mangeaient moins de grammes de chow que le chow intermittent et ad libitum ...

Il n'y avait pas de différence de poids corporel entre les groupes au cours de la période d'accès 28 / jour; Cependant, il y avait un effet de temps, avec les trois groupes prenant du poids au cours des jours 28 (F(4,104) = 298.9, p <0.001). Au cours des 36 h de privation, le poids corporel a diminué avec le temps pour tous les groupes (F(2,52) = 1957.8, p <0.001), sans différence entre les groupes à aucun moment (12, 24 ou 36 h).

2.2. Expérience 1: Indices comportementaux de l’anxiété après le jeûne chez des rats hyper-sucrés

Une fois placés dans le labyrinthe plus élevé pendant 5 min, après 36 h, les rats qui avaient été maintenus auparavant sous traitement intermittent sucre + chow ont passé moins de temps (18 ± 4 s, 6% du temps total) sur le bras ouvert de le labyrinthe plus comparé au groupe également défavorisé ad libitum-chow qui n'avait aucune expérience du saccharose (34 ± 8, 11% du temps total; t(16) = 2.01, p <0.05, d = 1.03, où 0.8 ou une version supérieure est considérée comme une taille d'effet importante [], Et prep = 0.87; Fig. 2).

Fig. 2  

Pourcentage du temps passé sur le bras ouvert du labyrinthe plus élevé. Les rats qui avaient été préalablement nourris de sucre intermittent + chow ont passé beaucoup moins de temps au bras ouvert après le jeûne 36 h par rapport à un groupe également défavorisé ad libitum chow. ...

2.3. Expérience 2: Des rats hyperpuissants ont réduit la DA extracellulaire et augmenté l'ACh dans la coquille de NAc pendant le jeûne.

Il y avait une interaction significative entre le groupe et le temps (privation 12, 24 et 36 h) (F(4,28) = 2.86, p <0.05; Fig. 3A). Après 24 h de jeûne, la libération de DA diminuait à 68 ± 6% pour le groupe précédemment nourri au sucre intermittent + chow, et 72 ± 5% pour le groupe ad libitum chow, tout en demeurant inchangé pour le groupe intermittent chow (95 ± 7%) . Après 36, h de DA extracellulaire restait faible pour le groupe saccharose + chow intermittent (61 ± 14%) et, à ce stade, elle était significativement inférieure au groupe ad libitum chow (113 ± 14%, p <0.05) et groupe de nourriture intermittente (104 ± 15, p <0.05).

Fig. 3  

DA et ACh extracellulaires dans le NAc après 24 et 36 h de jeûne. A) Après 36 h de jeûne, la libération de DA dans le groupe sucre intermittent + sucre chow (barre noire) était significativement inférieure à la fois au chow intermittent (barre grise) et au sucre ad libitum (blanc). ...

Il n'y avait pas de différences entre les groupes après 12 h de privation pour DA ou ACh (sucre intermittent + chow = 1.6 ± 0.3 pg et 0.4 ± 0.1 pmol / échantillon; chow intermittent = 1.5 ± 0.4 pg et 0.7 ± 0.3 pmol / échantillon; libitum chow = 1.4 ± 0.3 pg et 0.7 ± 0.3 pmol / échantillon; DA et ACh, respectivement).

Après 24 h de jeûne, les taux de DOPAC ont diminué pour tous les groupes (F(2,34) = 33.8, p <0.001). Une tendance similaire, bien que non significative, a été observée à 36 h de jeûne. Il y avait également un effet du temps sur la libération de HVA (F(2,34) = 6.97, p <0.001). Comme DOPAC et DA, HVA a diminué à 24 h de jeûne pour tous les groupes (Tableau 1). Cependant, à la fin du jeûne 36, le HVA était plus élevé pour le groupe sucre intermittent + sucre (119 ± 20%), mais restait légèrement diminué pour les groupes sucre à volonté et intermittent.

Tableau 1  

Valeurs des niveaux de DOPAC et de HVA dans l'expérience 2

ACh extracellulaire a changé dans la direction opposée de DA. Il y avait une interaction significative entre le groupe et le temps (F(4, 30) = 4.81, p <0.005; Fig. 3B). L 'ACh a augmenté après 24 h de jeûne pour le groupe saccharose + comprimé intermittent (115 ± 10%; p <0.05), mais pas pour le groupe ad libitum chow (77 ± 13%) ou le groupe intermittent chow (90 ± 15%). Cette différence a été augmentée après 36 h de jeûne, avec ACh en hausse pour le groupe saccharose intermittent + nourriture (164 ± 14%) par rapport aux niveaux observés dans la nourriture ad libitum (97 ± 17%; p <0.05) et nourriture intermittente (104 ± 15%; p <0.05) groupes témoins.

Notez que les mesures de base ont été prises après le premier 12 h de jeûne lorsque les rats saccharose + chow et intermittents et intermittents recevaient normalement de la nourriture. Ainsi, le moment de jeûne 36-h était exactement 24 h après la mesure 12-h. À ce stade du cycle circadien, les groupes de contrôle nourris au chow ne présentaient pas de modification de la DA ou de l'ACh, alors que le groupe hyperphagie avec du sucre avait une DA et un ACh élevés.

L’histologie a vérifié que les placements de sondes étaient principalement dans la coquille du NAc (Fig. 4).

Fig. 4  

L’emplacement de la piste de sonde indique que les échantillons de microdialyse ont été prélevés principalement dans la coquille de NAc médiale aux plans 1.2 et 1.7 antérieur au bregma []. CPu = putamen caudé, AcbC = noyau d'accumbens, AcbSh = coque d'accumbens.

2.4. Expérience 3: les signes de sevrage consécutifs au jeûne chez des rats hyperphaulants ne sont pas directement liés à l'hypoglycémie

Il n'y avait pas de différences significatives de glycémie entre les groupes (plage pour 12 h = 5.1 – 7.8 mmol, plage pour 24 h = 4.6 – 6.9 mmol, plage pour 36 h = 4.2 – 6.4 mmol). Cependant, il y a eu un effet de temps, la glycémie a chuté pour tous les groupes au cours de la privation 36 h (F(2,52) = 52.8, p <0.001).

3. Discussion

3.1. Indications comportementales d'anxiété pendant le jeûne chez des rats qui se gaventent de sucre

Le labyrinthe plus élevé est l’un des tests d’anxiété chez l’animal les plus couramment utilisés [,], et a été largement validée pour l’anxiété générale [] et l’anxiété induite par le retrait du médicament []. Les résultats de l'expérience 1 suggèrent que le jeûne consécutif à un régime d'accès intermittent au sucre peut entraîner une anxiété telle que mesurée par le labyrinthe plus élevé. Les rats qui consommaient auparavant du sucre consacraient 6% du temps au bras ouvert du labyrinthe, par rapport à 11% pour le groupe ad libitum chow. Ces données se situent dans la plage de valeurs obtenues par d’autres utilisateurs et les résultats sont similaires à ceux que l’on trouve habituellement avec cette procédure [,]. Cette découverte est similaire à la diminution de l'exploration à bras ouvert observée après le retrait spontané de la morphine []. Dans des études antérieures, les animaux maintenus avec un régime ad libitum composé de sucre et d’aliments chow ne présentaient aucun signe d’anxiété lorsqu’on leur administrait de la naloxone, alors que les animaux maintenus avec un régime intermittent composé de sucre et de chow manifestaient de l’anxiété lorsqu'ils recevaient la même dose de naloxone []. L’accès ad libitum au sucre n’a pas non plus donné d’autres signes comportementaux de dépendance, notamment une sensibilisation croisée à l’amphétamine [] et une propension à consommer de l’alcool []. Un accès intermittent au sucre produit ces comportements. L'importance de l'accès intermittent pour induire les effets observés est également suggérée par les résultats dans lesquels l'abstinence de saccharine ad libitum n'entraînait pas de comportements de type dépressif [], qui est un autre comportement qui peut être observé pendant le sevrage. Compte tenu de ces études antérieures, le sucre ad libitum n'a pas été testé dans la présente expérience.

Des études ont également montré que ce n’est pas l’administration du régime à base de saccharose, mais une abstinence prolongée de l’alimentation qui provoque des signes d’anxiété chez les rats qui se gavent de saccharose. Nous avons précédemment signalé que des rats hyperpuissants avec un accès quotidien à 12-h, suivis d'une privation de 12-h, ne présentaient pas de signes somatiques d'anxiété, d'appels de détresse ultrasoniques ou d'anxiété sur le labyrinthe plus élevé après le cycle habituel de 12-h période de privation de nourriture []. Les présents résultats confirment que la privation de 36-h est à l’origine du phénomène d’anxiété.

La découverte d'anxiété pendant le jeûne dans l'expérience 1 est similaire aux signes de sevrage analogues à ceux d'un opiacé qui peuvent être précipités avec l'antagoniste des opioïdes, la naloxone []. La sensibilité à la naloxone chez le rat hyper-sucré suggère une altération des récepteurs opioïdes endogènes du fait du régime alimentaire. Cela a été confirmé par des rapports montrant qu'une consommation excessive de nourriture au goût agréable modifie la liaison de l'ARNm de l'enképhaline et des récepteurs opioïdes μ dans le NAc [-]. Il est probable que les signes de sevrage observés dans la présente étude à la suite d'une privation soient dus à un manque de stimulation des opioïdes endogènes chez les animaux se nourrissant de sucre.

Ces résultats sont en accord avec d'autres rapports de signes de sevrage analogues à des opiacés qui suivent un jeûne ou qui apparaissent spontanément chez des rats qui se gavaient de sucre auparavant. En plus des signes somatiques de détresse [], des comportements agressifs et des baisses de la température corporelle ont été notés []. Ces changements de comportement et de physiologie sont similaires à ceux observés lors du sevrage des opiacés [,], et soutiennent la théorie selon laquelle un régime comportant un accès intermittent à une solution sucrée peut entraîner des signes de sevrage ressemblant à un opiacé.

3.2. DA et ACh extracellulaires dans l'accumbens pendant le jeûne chez le rat

À 36 h de jeûne, comparé aux deux groupes de contrôle, les niveaux de DA ont été significativement réduits pour le groupe sucre intermittent + chow. Ceci suggère que la privation de nourriture et d'eau peut entraîner une perte de ton DA chez les rats ayant des antécédents de consommation excessive de sucre. Dans le même temps, l'ACh extracellulaire est élevée, suggérant un état semblable au sevrage des opioïdes.

Les groupes de contrôle n'ont pas montré cet effet. À ce moment 36-h, qui correspond à la même phase du cycle lumière / obscurité que le moment 12-h, DA était revenu aux niveaux de référence pour le groupe ad libitum chow (Fig. 3A). Cela suggère que la publication d’accumbens DA dans le groupe ad libitum chow suivait un rythme diurne, comme suggéré par Paulson et Robinson []. D'autres ont suggéré des changements similaires dans le striatum [,]. Cet effet diurne n'a pas été observé avec le groupe de traitement intermittent, probablement parce que l'alimentation cyclique peut modifier le rythme circadien normal de la libération de DA.

La diminution prolongée de la DA extracellulaire dans le groupe sucre intermittent + comprimé est similaire à celle rapportée lors du retrait spontané de la morphine [], et peut jouer un rôle dans la réintégration de la consommation de sucre après l’abstinence []. Les résultats obtenus avec le groupe intermittent de Chow, qui ont montré relativement peu de changement dans la libération de DA à n'importe quel moment, suggèrent que la combinaison d'une consommation excessive de sucre et de chow, et pas seulement de chow, est importante pour produire les effets observés.

Bien que DOPAC et HVA suivent généralement des schémas similaires à ceux du DA, ce n'est pas toujours le cas. Dans la présente expérience, DOPAC et HVA n'ont pas montré de variation diurne semblable à celle observée avec DA, mais sont restés supprimés au fil du temps. Bien que d’autres aient signalé des fluctuations circadiennes de ces métabolites dans la NAc [], nous n'avons pas connaissance de documents ayant mesuré ces niveaux pendant le jeûne pour 36 h. Ainsi, dans la présente expérience, le jeûne peut avoir affecté le métabolisme de la DA dans le groupe témoin.

Les niveaux d'ACh ont montré une différence significative entre les groupes après 36 h de jeûne. ACh dans l'ANc a été impliqué dans le comportement ingéré [] et la satiété en particulier [-], et lorsque DA est faible, ACh peut favoriser l’aversion [,-]. L'augmentation significative de l'ACh observée chez les rats à sucre intermittent + chow au cours du jeûne dans la présente expérience peut correspondre aux aspects négatifs de la privation de récompense. Des études antérieures soutiennent la théorie selon laquelle les résultats rapportés ici résultent d'une privation du régime à base de saccharose. Les rats se gavent de libération de saccharose DA et montrent une atténuation de la libération d'ACh dans le NAc [,], ce qui est l'inverse des résultats actuels observés lors d'une privation prolongée. Le déséquilibre entre accumbens DA et ACh dans le groupe sucre intermittent + comprimé, mais pas dans le groupe témoin, peut contribuer à l'anxiété observée dans l'expérience 1.

3.3. Taux de glycémie pendant le jeûne chez des rats qui se gaventent de sucre

L'hypoglycémie peut conduire à un état d'aversion auquel un animal peut tenter de s'échapper en mangeant. Les comportements associés à cet état aversif sont similaires à ceux observés lors de l'administration de naloxone ou à jeun chez des rats se nourrissant de saccharose []. Une multitude de facteurs peuvent influencer le système de récompense du cerveau. Toutefois, en raison de la similitude entre les comportements observés au cours de l'hypoglycémie et ceux observés au cours de l'anxiété, cette étude a mesuré la glycémie pour s'assurer que les effets observés n'étaient pas simplement dus à un statut glycémique aberrant. Les taux de glucose sanguin étaient similaires dans tous les groupes et ne semblaient donc pas expliquer les différences de comportement ni les modifications de la libération de DA et d'ACh. On peut en déduire que les niveaux moyens d'insuline sont restés constants d'un groupe à l'autre, car aucune modification de la glycémie n'a été observée et le poids corporel n'a pas différé en raison des programmes d'alimentation. Ainsi, les conclusions actuelles, ainsi que celles de notre précédent rapport [], suggèrent que les changements comportementaux et neurochimiques ne sont pas dus aux différences de glycémie. Au lieu de cela, ils peuvent être dus à une combinaison d'altérations des systèmes opioïde et DA endogènes.

4. Conclusion

Une privation à long terme consécutive à une consommation excessive de sucre peut entraîner des adaptations comportementales et neurochimiques similaires à celles observées lorsque des animaux dépendants des opioïdes sont privés d'une substance abusée, telle que la morphine. Ces indicateurs de sevrage ressemblant à des opiacés sont des signes de dépendance. Cette découverte, combinée à des études antérieures montrant que la consommation excessive de sucre peut entraîner d'autres signes de dépendance, notamment des modifications dopaminergiques et opioïdes [,], sevrage spontané et précipité par la naloxone [], sensibilisation croisée avec des drogues d’abus [,], augmentation de la consommation de sucre après l’abstinence [], une augmentation, liée au temps, de la réponse aux signaux précédemment associés au sucre [] et une propension à consommer de l’alcool [], suggère que la dépendance est évidente sur plusieurs dimensions [,]. Les présents résultats peuvent être importants pour comprendre les composants aversifs qui pourraient contribuer à la frénésie alimentaire.

Remerciements

Cette recherche a été financée par la subvention USPHS AA-12882 (à BGH), DA-16458 et DK-79793 (bourses à la NMA).

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