Modèles animaux de dépendance à l'alcool et aux drogues (2013)

La toxicomanie a de graves conséquences sanitaires et sociales. Au cours des dernières années 50, un large éventail de techniques ont été développées pour modéliser des aspects spécifiques des comportements de consommation de drogues et ont grandement contribué à la compréhension des fondements neurobiologiques de la toxicomanie et de la toxicomanie. Au cours des deux dernières décennies, de nouveaux modèles ont été proposés pour tenter de saisir les aspects les plus authentiques des comportements liés à la dépendance chez les animaux de laboratoire. Le présent examen a pour objectif de donner un aperçu des procédures précliniques utilisées pour étudier l’abus et la dépendance aux drogues et de décrire les progrès récents réalisés dans l’étude des aspects plus spécifiques du comportement de dépendance des animaux.

Introduction

La toxicomanie est un immense défi social, non seulement à cause de ses conséquences sur la santé, mais également à cause de son impact socio-économique et juridique sur la société. La dépendance est un phénomène humain qui ne peut être reproduit en laboratoire sans contraintes inévitables. Cependant, certaines caractéristiques comportementales de ce syndrome peuvent être modélisées de manière satisfaisante chez les animaux de laboratoire. De cette manière, un large éventail de techniques a été développé pour modéliser des aspects spécifiques des comportements de consommation de drogues. ^1,2 La possibilité d'étudier ces comportements chez les animaux a contribué à la compréhension des bases neurobiologiques de la consommation de drogues et des systèmes cérébraux impliqués dans les propriétés de récompense des substances psychoactives. Cependant, l’objectif principal de la recherche sur l’abus de drogues est de découvrir les mécanismes de la dépendance; ainsi, au cours des deux dernières décennies, de nouveaux modèles ont été proposés pour tenter de saisir les aspects les plus authentiques des comportements analogues à la dépendance chez les animaux de laboratoire. ²

Le présent examen a pour objectif de donner un aperçu des procédures précliniques utilisées pour étudier l’abus et la dépendance aux drogues et de décrire les progrès récents réalisés dans l’étude des aspects plus spécifiques du comportement de dépendance des animaux.

Modèle de bouteille à choix libre

Le modèle de flacon à choix libre est une méthode d’auto-administration non opérante limitée à la voie orale et la plus fréquemment utilisée dans la recherche sur la dépendance à l’alcool. Cette méthode est non invasive, techniquement simple et utilise la voie d'administration par laquelle l'homme consomme de l'éthanol. Les méthodes d’auto-administration orale à l’éthanol présentent une validité apparente et constructive comme modèle de consommation d’alcool chez l’homme, étant donné que les sujets peuvent choisir de boire de l’alcool ainsi que la quantité ingérée au cours de la période d’exposition. Ce modèle peut être utilisé pour étudier les conséquences à court ou à long terme de l'exposition à l'éthanol, ainsi que les mécanismes neurobiologiques liés à l'abus d'alcool et à la dépendance. ¹ En outre, ces méthodes peuvent également être utiles pour prospecter des traitements pharmacologiques destinés à prévenir la consommation excessive d'alcool, ce qui en indique la validité prédictive. ³

Richter et Campbell, ⁴ in1940, ont été les premiers à signaler que des rats de laboratoire consomment volontairement de l’éthanol. Ils ont montré que les rats répartissaient leur consommation entre une bouteille d'eau et une bouteille contenant une solution diluée d'éthanol, à l'origine du test de la préférence de deux bouteilles. La consommation d'alcool chez les rongeurs est généralement évaluée par cette technique, dans laquelle des solutions d'alcool et d'eau sont disponibles dans leurs cages domestiques, avec de la nourriture disponible à volonté. Les animaux peuvent également avoir accès simultanément à de l'eau et à plusieurs autres bouteilles contenant différentes concentrations d'éthanol. La méthode du libre choix, utilisant un ou plusieurs flacons pour offrir de l'éthanol, est utile pour estimer l'absorption volontaire et spontanée, l'animal n'étant pas obligé de boire le liquide. ⁵ En général, il a été démontré que la consommation d’alcool augmente lorsque l’on présente un plus grand nombre de solutions alternatives. ⁶

La mesure de l'absorption d'éthanol est généralement effectuée en pesant les bouteilles d'eau et d'éthanol une fois toutes les heures 24. La préférence en matière d'alcool est définie en termes d'apport en éthanol en g d'éthanol / kg de poids corporel / jour et en pourcentage de la quantité totale de liquide consommée. ⁷ Cependant, les effets de l’éthanol dépendent non seulement de la quantité totale d’éthanol consommée par le rat ou la souris en quelques heures 24, mais également de la durée et du type de consommation, mesurés respectivement par la fréquence à laquelle une solution d’éthanol est utilisée et par la quantité. consommé par approche de consommation. ⁸ L’utilisation des deux critères vise à éliminer les biais chez les animaux ayant une consommation d’alcool apparemment élevée en raison d’un poids corporel réduit ou d’un apport hydrique élevé. ⁷

Les rongeurs étudiés dans des conditions d'accès continu aux solutions ne boivent généralement pas assez pour atteindre des concentrations sanguines d'éthanol supérieures à 80 mg / dL (rats) ou 100 mg / dL (souris), ce qui peut être considéré comme une consommation excessive chez les rats et les souris, respectivement. . ^9,10 Il a été démontré que la consommation d'éthanol augmente avec un accès intermittent. Le modèle d’accès intermittent (toutes les deux heures 24) à l’éthanol chez le rat a entraîné une consommation excessive d’éthanol (9, g / kg / jour). ¹¹ De nombreuses preuves suggèrent qu'autoriser l'accès à l'éthanol sur une base intermittente peut constituer un moyen méthodologique pour améliorer l'absorption. ¹²

La concentration en alcool est un autre problème critique dans ces procédures, car de faibles concentrations peuvent être consommées en raison de leur goût légèrement sucré et des concentrations élevées rejetées en raison de leur goût aversif. Ainsi, on considère généralement que des concentrations d'éthanol inférieures à 4% (v / v) ne créeront pas des concentrations dans le sang suffisamment élevées pour entraîner des effets pharmacologiques pertinents, et qu'une concentration dans la gamme de 8-12% est un standard approprié pour la consommation par les rongeurs. . Comme la plupart des souches de rongeurs ne boivent généralement pas de solutions d’éthanol très concentrées, plusieurs procédures ont été mises au point pour former les rongeurs à l’auto-administration orale de quantités pharmacologiquement appropriées d’alcool, notamment la présentation de concentrations croissantes d’éthanol et la limitation de la durée du traitement forcé. exposition à l'éthanol. ^1,6

Une autre façon d’augmenter la consommation d’éthanol consiste à manipuler la valeur incitative de la solution en augmentant son appétibilité; ceci peut être réalisé en ajoutant un agent aromatisant sucré, tel que le saccharose ou la saccharine, à la solution d'éthanol. La concentration de l'édulcorant peut être maintenue constante ou progressivement réduite au cours de la période d'exposition. ¹²

Il est important de noter que depuis les derniers 1940, des souches de rongeurs ont été créées par sélection sélective pour une préférence élevée en éthanol. Depuis lors, plusieurs souches de rats et de souris ont été sélectionnées pour leur préférence pour l'éthanol plutôt que pour l'éthanol et ont été utilisées dans des centaines de publications dans le domaine de la dépendance à l'alcool. ¹³

Régime liquide

Dans l'étude classique de Lieber & DeCarli, ¹⁴ de l'éthanol a été ajouté à de fortes concentrations à un régime liquide constituant l'unique source de nutrition, obligeant ainsi les rats ou les souris à prendre l'éthanol contenu dans leur régime. Le régime alimentaire était composé de manière à ce que sa valeur nutritionnelle l'emporte sur les propriétés gustatives aversives de l'alcool et produise des apports en alcool allant jusqu'à 14-16, g / kg / jour.

Dans une étude plus récente réalisée par Gilpin et al., ¹⁵ les rats ont été autorisés à accéder à volonté à un régime 9.2% (v / v) éthanol-liquide dans lequel 41% des calories du régime étaient dérivées de l'éthanol. Les auteurs ont montré que la consommation quotidienne moyenne du régime alcoolique 9.2% (v / v) était de 79.04 ± 3.64 mL tous les jours de l’expérimentation, ce qui équivalait à une consommation d’éthanol de 9.52 ± 0.27 en g / kg / jour. Les concentrations moyennes d'alcool dans le sang obtenues étaient de 352 en mg / dL, mesurées deux heures après le début du cycle d'obscurité et proches de 80 en mg / dL de 8 heures après le début du cycle d'éclairage. Ainsi, bien que la consommation du régime liquide soit plus faible pendant la phase légère, les rats en consomment suffisamment pour maintenir des concentrations d'alcool dans le sang pharmacologiquement pertinentes. La consommation d'éthanol au cours de l'exposition au régime liquide a également pu augmenter la quantité d'alcool opérant réagissant lorsque les rats ont été testés pendant le sevrage du régime liquide.

Outre la possibilité de produire une constellation spécifique de symptômes de sevrage somatique chez des animaux par ailleurs en bonne santé, ^16,17 et permettant d’étudier les propriétés de renforcement et de motivation de l’éthanol, ¹⁵ L'alimentation en alcool dans le cadre d'un régime liquide entraîne une alcoolémie imitant les conditions cliniques et permet la duplication expérimentale de nombreuses complications pathologiques causées par l'alcool, telles que la stéatose hépatique alcoolique, divers troubles métaboliques induits par l'alcool et l'interaction de éthanol avec des solvants industriels, de nombreux médicaments couramment utilisés et des nutriments. ¹⁸

Vapeur d'alcool

Le modèle d'inhalation de vapeurs d'alcool a été mis au point dans le but de créer un état de dépendance à l'alcool. ^19,20 Le protocole utilise des systèmes d'inhalation de vapeurs d'alcool disponibles dans le commerce pour exposer les rats ou les souris à la vapeur d'éthanol. L'inhalation de vapeurs d'alcool est une procédure non invasive qui permet de contrôler la dose, la durée et le type d'exposition déterminés par l'expérimentateur. Elle n'est pas limitée par la prédisposition d'un animal à consommer volontairement de l'alcool. Lors de la cessation de l'exposition aux vapeurs d'alcool, les animaux présentent des signes de tolérance et de dépendance physique et peuvent être testés pour une multitude de comportements liés à la motivation, au sevrage aigu et à l'abstinence prolongée. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ Les rats exposés à la vapeur d’alcool pendant X heures et mesuraient la concentration d’alcool dans des dialysats cérébraux et des échantillons de sang prélevés dans la veine de la queue à des intervalles de 4 au cours de l’exposition en heures 30, ainsi qu’en heures 4 après la fin de l’exposition aux vapeurs d’alcool. Ils ont constaté que les niveaux maximum d'alcool atteints dans le sang et le cerveau pendant l'exposition aux vapeurs étaient respectivement de 8 ± 208 mg / dL et de 15 ± 215 mg / dL. Huit heures après la fin de l'exposition aux vapeurs d'alcool, les taux d'alcoolémie dans le sang et le cerveau sont revenus à leur valeur de base antérieure à la vapeur, environ 25%.

Gilpin et al. ¹⁵ ont également exposé des rats à des vapeurs d’alcool intermittentes chroniques afin de modéliser la condition humaine dans laquelle l’exposition à l’alcool se produit lors d’une série d’absorptions prolongées suivies de périodes de sevrage. Vapor a été livré sur une base intermittente (le 6: pm, le 00: am 8) pendant une période de 00 semaines. L'exposition chronique à la vapeur intermittente entraîne une administration d'alcool supérieure à l'exposition continue à la vapeur. ²² Les taux d'alcool dans le sang ont été évalués via un prélèvement dans la veine de la queue et les valeurs d'éthanol évaporé (mL / h) dans la chambre de vapeur ont été ajustées si nécessaire pour maintenir les niveaux d'alcool dans le sang dans la plage des mg / dL de 125-250. Les auteurs ont utilisé des procédures opérantes pour tester les aspects motivationnels de la dépendance à l'alcool. L'exposition aux vapeurs a augmenté les réponses opérantes pour 10% poids d'alcool en poids par voie orale lorsque les rats ont été testés à des heures 6-8 de sevrage au cours de journées représentatives de tests post-vapeur. Des études antérieures utilisant le modèle de vapeur d'alcool intermittente chronique ont montré que les rats présentaient des symptômes motivationnels de dépendance à des moments de sevrage aigus, comme en témoignent une augmentation du comportement de type anxiété, une augmentation de la consommation d'alcool et une volonté accrue de travailler pour l'alcool au début du sevrage, même lorsque les animaux ont encore du sang dans l'alcool à la suite d'une exposition à la vapeur. ^21-25 Tous les modèles animaux de dépendance à l'alcool sont en fait des modèles de composants de la dépendance à l'alcool.

La validité apparente du modèle d'exposition aux vapeurs est faible, car les animaux sont obligés de consommer de l'éthanol. L'aspect le plus intéressant de ce modèle est sa validité prédictive (la manière dont le modèle animal prédit les mécanismes et les traitements potentiels pour la condition humaine). Par exemple, l'acamprosate, un médicament qui bloque la rechute de la consommation d'alcool chez les alcooliques humains en réprimant le besoin impérieux, supprime efficacement la consommation d'alcool chez les rats rendus dépendants de l'alcool par inhalation de vapeurs, mais pas chez les témoins non dépendants n'ayant pas été exposés aux vapeurs d'alcool. ²⁶

Auto-administration opérante

La procédure la plus directe pour évaluer les propriétés renforçantes d'une substance est de tester si les animaux travailleront (en général, cela signifie appuyer sur le levier) pour obtenir la substance. L'utilisation de modèles d'auto-administration de drogues pour étudier la toxicomanie est basée sur l'hypothèse que les drogues agissent comme des renforçateurs; c'est-à-dire qu'ils augmentent la probabilité du comportement qui entraîne leur accouchement. Ainsi, l'auto-administration du médicament est considérée comme une réponse opérante renforcée par les effets du médicament, et c'est une procédure courante pour étudier la prise volontaire de médicament chez les animaux de laboratoire. Dans le cadre de cette procédure, un animal effectue une réponse, telle qu'une pression sur un levier, qui délivre une dose d'un médicament. On suppose que les médicaments ont des similitudes fonctionnelles avec d'autres renforçateurs - tels que les aliments - qui ont traditionnellement été étudiés dans le domaine du conditionnement opérant par Skinner dans les années 1930. ²⁷

Le conditionnement opérant est utilisé comme modèle animal de toxicomanie depuis les 1960. Semaines ²⁸ décrit, dans 1962, une technique d’auto-administration intraveineuse de morphine chez le rat. Depuis lors, l'auto-administration opérant a été démontré pour l'héroïne, ^29,30 cocaïne, ^31-33 amphétamine, ³⁴ nicotine, ^35-37 l'éthanol, ^38-40 et delta-9-THC. ⁴¹

L'auto-administration par voie intraveineuse est considérée comme le modèle expérimental le plus fiable et prédictif pour l'évaluation des effets renforçant le médicament chez l'animal. ²⁷ Cette méthode présente une validité apparente et prédictive élevée pour l'évaluation des propriétés de renforcement des médicaments. Toutefois, l’évaluation de la validité prédictive des modèles d’auto-administration permettant de détecter les effets thérapeutiques potentiels de substances dans le traitement de la toxicomanie est limitée par le fait que très peu de médicaments sont disponibles à cette fin et, à l’heure actuelle, sont presque totalement disponibles. restreint à l'alcool ou à la cigarette. ^1,27

L'appareil utilisé dans la conduite d'une procédure d'auto-administration de médicament opérant est constitué de chambres disponibles dans le commerce, appelées boîtes opérant ou boîtes Skinner. La chambre a un panneau équipé de leviers qui sont pressés par l'animal et transmettent la réponse qui activera une pompe à perfusion et délivrera une dose du médicament. D'autres systèmes basés sur d'autres réponses, tels que le piquer du nez chez les souris ou le picage des disques chez les pigeons, peuvent également être utilisés. La délivrance du médicament peut être programmée pour correspondre à l'occurrence d'autres événements, tels que des lumières ou des sons, en tant que stimuli discriminants et / ou renforçateurs secondaires. Le médicament est généralement administré via un cathéter intraveineux, bien que d'autres voies puissent également être utilisées, telles que la voie orale pour l'éthanol ou l'inhalation pour la nicotine. ^27,36

L'auto-administration intraveineuse implique l'implantation chirurgicale d'un cathéter dans la veine jugulaire. Le cathéter est passé par voie sous-cutanée dans le dos du rat, où il sort par une petite incision et est fixé à un piédestal en plastique qui peut être monté à l'intérieur d'un système de harnais. Après la chirurgie, les animaux sont autorisés à récupérer pendant plusieurs jours dans leurs cages domestiques, avec un accès gratuit à la nourriture et à l'eau, avant le début de la procédure de conditionnement. Un trou dans le plafond de la chambre opérante permet le passage et le libre mouvement du cathéter attaché, qui est connecté à un pivot à contrepoids et à une pompe à perfusion. ^27,36

La première phase de ce modèle est l'acquisition du comportement opérant. A cet effet, les animaux sont entraînés à un renforcement continu dans lequel chaque réponse (pression du levier) est renforcée par l'administration d'une perfusion du médicament (auto-administration intraveineuse) ou d'une goutte de solution (auto-administration orale). L'acquisition de l'auto-administration de médicaments est sensible aux manipulations environnementales et pharmacologiques. Par exemple, Covington & Miczek ⁴² ont rapporté qu'une proportion significativement plus importante de rats précédemment exposés à la cocaïne (15.0 en mg / kg par voie intrapéritonéale, une fois par jour pendant 10) avaient acquis une auto-administration de cocaïne par rapport aux animaux témoins soumis à un prétraitement avec une solution saline.

Dans le paradigme de l'auto-administration, des calendriers à ratio progressif (PR) sont utilisés pour évaluer la motivation à obtenir un médicament. Un calendrier de renforcement des RP est mis en œuvre par une augmentation du nombre de réponses nécessaires pour obtenir l'administration de la perfusion de médicament. Par exemple, Richardson & Roberts ⁴³ a proposé un algorithme pour chaque perfusion successive de cocaïne afin de produire une série de demandes de réponse croissantes qui commenceraient par un rapport de un et s'intensifieraient assez rapidement pour que le rat ne réponde pas à un critère de réponse successif dans les 60 minutes, pendant 5 heures session. La progression du ratio était de 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178… Le dernier ratio complété, qui aboutit au final infusion, est défini comme le point de rupture. Dans le protocole d'auto-administration, le point de rupture dans les calendriers PR reflète la motivation de l'animal à s'auto-administrer le médicament.

Récemment, nous avons utilisé le calendrier PR pour évaluer les élévations possibles du point de rupture pour la fourniture de nicotine intraveineuse chez les animaux pré-exposés à un stress variable. Après la phase d'acquisition et d'entretien, l'auto-administration selon un calendrier PR de renforcement médicamenteux a été évaluée. La progression des exigences de réponse a suivi l'algorithme 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26… Les rats avaient 60 minutes pour réussir chaque exigence de ratio. La perfusion finale administrée a été définie comme le point de rupture. ^36,37 Dans notre étude, les programmes de relations publiques ont révélé une augmentation significative des points de rupture chez les rats pré-exposés au stress par rapport aux témoins, ce qui suggère que l'exposition au stress peut augmenter la motivation pour l'auto-administration de nicotine. Ces données concordent avec d'autres résultats montrant que l'exposition à quatre épisodes de stress dû à la défaite augmente le point de rupture de la cocaïne pendant un programme de relations publiques. ⁴² De même, il a été démontré que les rats exposés à un choc dû au choc au pied avaient augmenté les points de rupture de l'héroïne par rapport au PN par rapport à leurs témoins. ⁴⁴

Le protocole d’auto-administration peut également être utilisé pour mesurer les effets renforçateurs des médicaments dans des conditions d’accès prolongé (généralement 24 heures) dans le cadre d’un programme de renforcement continu, appelé frénésie. Les résultats de notre laboratoire ont montré que le prétraitement à la cocaïne augmentait l'apport en nicotine lors d'une séance de boulimie de 24 d'une heure d'auto-administration intraveineuse de nicotine. ³⁷

Le principal inconvénient des procédures d'auto-administration est qu'elles prennent beaucoup de temps et sont relativement coûteuses par rapport à d'autres méthodes. De plus, les études à long terme utilisant la voie intraveineuse chez les rongeurs sont limitées par la durée des cathéters implantés. ²⁷

Lieu de conditionnement

Dans la procédure de préférence conditionnée, les effets du médicament, qui sont supposés agir principalement comme un stimulus inconditionnel (US), sont associés de manière répétée à un stimulus précédemment neutre. Dans ce processus de nature pavlovienne, le stimulus neutre acquiert la capacité d'agir comme un stimulus conditionné (CS). Par la suite, ce SC pourra susciter un comportement d'approche lorsque le médicament aura des propriétés appétitives. Les méthodes les plus couramment utilisées pour étudier la préférence conditionnée appliquent un stimulus environnemental appelé CS et sont appelées préférence de lieu conditionnée (CPP). L'appareil de test du paradigme du CPP consiste généralement en des boîtes à deux compartiments distincts, séparés par des portes guillotines, qui diffèrent par les dimensions du stimulus. Par exemple, les compartiments peuvent différer en termes de revêtement de sol, de couleur de mur, de motif ou d’indices olfactifs. ⁴⁵ Un troisième compartiment (neutre) qui ne sera pas associé au médicament est également couramment présent dans l'appareil. ⁴⁶

Un protocole CPP typique comprend trois phases: le préconditionnement, le conditionnement et le post-conditionnement (test). Lors de la phase de pré-conditionnement, chaque animal (rat ou souris) est placé dans le compartiment neutre, les portes de la guillotine étant retirées pour permettre l’accès à l’ensemble de l’appareil pendant les minutes 15 et les jours 3. Le jour 3, l'animal est placé dans l'appareil et le temps passé dans chaque compartiment est enregistré. Pour la phase de conditionnement, les compartiments sont isolés par les portes à guillotine et le même animal reçoit des injections alternées du médicament et de son véhicule. L'injection de drogue est associée à un compartiment spécifique et l'injection de véhicule à l'autre. Immédiatement après chaque injection, l'animal est confiné pendant 30-40 minutes dans le compartiment correspondant. Pour le test de conditionnement, l'animal est placé dans le compartiment neutre avec les portes de la guillotine retirées pour permettre l'accès à l'ensemble de l'appareil. Le temps passé dans chaque compartiment est enregistré en minutes 15 comme décrit pour la phase de préconditionnement; le test est effectué sans drogue. ⁴⁶ Une augmentation du temps passé dans le compartiment, associée à l'effet du médicament, indique le développement du CPP et, par conséquent, de l'effet appétitif du médicament.

Le CPP a été signalé pour tous les médicaments provoquant une dépendance chez l'homme. Cependant, les résultats sont plus robustes pour les opiacés et les psychostimulants. ⁴⁵

Études animales sur le comportement de dépendance

L'utilisation des modèles décrits ci-dessus a considérablement accru notre compréhension des bases neurobiologiques de la prise de drogue. Cependant, l’objectif principal de la recherche sur l’abus de drogues est de se concentrer sur les mécanismes de la dépendance. La toxicomanie ne consiste pas seulement en la prise de drogues, mais également au maintien d'une consommation compulsive de drogues en dépit de conséquences néfastes. La perte de contrôle entraîne une consommation accrue de drogue, une recherche compulsive de drogue et une incapacité à s'abstenir de l'utiliser. Ainsi, au cours des dernières années, de grands efforts ont été déployés pour utiliser la méthode d’auto-administration afin de modéliser des éléments plus spécifiques du comportement de dépendance par opposition à une simple recherche du renforcement des drogues. En particulier, des efforts ont été déployés pour déterminer si les critères du DSM-IV pour le diagnostic de la toxicomanie peuvent être modélisés chez un animal. ²

L’étude historique de Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ est un exemple de cette nouvelle stratégie d'investigation de la toxicomanie. Les auteurs ont utilisé l'auto-administration intraveineuse de cocaïne pour déterminer si des comportements analogues à ceux d'une dépendance pouvaient être observés chez les rongeurs. Ils ont montré que les comportements qui ressemblent à trois des critères de diagnostic essentiels de la toxicomanie (difficulté à arrêter ou limiter la consommation de drogue, motivation extrêmement forte de prendre la drogue, avec des activités axées sur son achat et sa consommation, et une consommation de drogue continue malgré ses conséquences néfastes) peuvent être: modélisé chez des rats entraînés à s'auto-administrer de la cocaïne.

L'escalade de la consommation de drogue est caractéristique de la transition d'une consommation occasionnelle de drogue à une dépendance. Un long accès prolongé (hyperphagie, voir ci-dessus) a été largement utilisé pour démontrer l'augmentation de la consommation de drogues, en particulier de cocaïne et d'éthanol. Les rats qui ont un accès prolongé à l’auto-administration du médicament augmentent progressivement leur consommation au fil des jours, d’une manière qui n’est pas directement liée à la tolérance. Par exemple, les rats ayant un accès prolongé (6 heures / jour) à l'auto-administration de cocaïne ont progressivement augmenté leur consommation de cocaïne au fil des jours, tandis que ceux ayant un accès limité aux médicaments (1 heure / jour) ont maintenu des taux d'autogestion remarquablement stables, même après plusieurs mois d'essais. ^48,49 L'augmentation de la consommation de cocaïne avec un accès prolongé à la drogue auto-administrée a été rapportée dans plusieurs rapports. ^50-52 Les rats présentant une auto-administration accrue de cocaïne ont également montré une motivation accrue pour la drogue, comme en témoigne l'augmentation des points de rupture dans les programmes de relations publiques, ⁵³ qui modélise une autre caractéristique comportementale du comportement addictif.

La consommation compulsive de médicaments malgré des conséquences néfastes a également été modélisée dans des études précliniques. Dans ces études, le comportement de recherche ou de consommation de drogues était associé à un stimulus négatif. Par exemple, Vanderschuren et al. ⁵⁴ ont montré que l'association d'un CS (choc au pied) aversif avec une auto-administration de cocaïne supprimait tout comportement de recherche de drogue chez les rats ayant une expérience limitée en matière d'auto-administration de cocaïne, mais pas chez les rats ayant déjà eu un accès prolongé à la prise de cocaïne.

Dans les études utilisant l'ingestion de médicaments, en particulier d'éthanol, par voie orale, la consommation d'une solution contenant de la quinine au goût amer est couramment utilisée comme stimulus aversif. ⁵⁵ L'ajout de quinine à une solution d'éthanol qui était disponible auparavant pour les rats pendant les mois 3-4 n'a ​​pas réduit leur consommation d'éthanol malgré le goût amer de la quinine. ⁵⁶ De même, Lesscher et al. ⁵⁷ ont rapporté que les souris sont devenues indifférentes à la quinine après un accès prolongé (semaines 8) à l'éthanol, car elles buvaient des quantités égales d'éthanol dans des flacons avec et sans quinine à une concentration aversive.

La difficulté à s'abstenir de consommer de la drogue est également caractéristique de la toxicomanie; cela peut être étudié chez les animaux de laboratoire en évaluant la recherche de médicament dans le modèle d'auto-administration lorsque le médicament n'est plus délivré en réponse à une pression exercée par un animal sur le levier. Cette résistance à l'extinction du comportement opérant a été observée chez des rats ayant des antécédents d'accès prolongé à l'auto-administration d'héroïne ou de cocaïne. ^47,58

La toxicomanie a les caractéristiques d'un trouble chronique récidivant. En effet, un nombre important de toxicomanes recommencent à se droguer même après une longue période de sevrage; ainsi, un modèle préclinique de rechute est également important dans l'étude des mécanismes de la dépendance. En ce sens, de Wit & Stewart ⁵⁹ ont rapporté que des injections de primo-injecteur de cocaïne non contingentes ou une nouvelle exposition à des signaux appariés à la cocaïne ont rétabli le comportement de pression sur levier après l'extinction de la réponse opérée. Sur la base de ces résultats, ils ont suggéré que leur modèle de réintégration pourrait être utilisé pour étudier les facteurs impliqués dans la rechute de consommation de drogues.

Deux modèles animaux se sont révélés particulièrement utiles pour étudier les rechutes. ⁶⁰ L'une est la réintégration de l'auto-administration. ^61,62 Le deuxième modèle expérimental d'étude de la rechute chez l'animal est la réintégration du CPP. ^46,63,64 Dans ces modèles, les animaux sont d'abord entraînés à acquérir la réponse conditionnée, puis subissent un processus d'extinction de ce comportement. Une fois que le comportement est éteint, des manipulations expérimentales (c'est-à-dire une exposition éventuelle à des stimuli médicamenteux ou non médicamenteux) sont imposées et conduisent à la reprise d'un comportement précédemment renforcé par un médicament. L'apparente similitude de ce résultat et de la rechute a conduit à l'utilisation de cette procédure comme modèle de rechute et d'évaluation de l'état de manque. ⁶⁰

Un aspect pertinent du modèle de réintégration est l'observation selon laquelle les facteurs qui provoquent une rechute et un état de manque chez l'homme pourraient également rétablir la recherche de drogues chez les animaux de laboratoire. Ces facteurs incluent la ré-exposition à la drogue ou aux signaux associés à la drogue et l'exposition à des facteurs de stress. ^65,66

L'exposition à des événements stressants est considérée comme un facteur majeur responsable de la rechute du médicament. ^67,68 Des études précliniques ont montré que le stress peut rétablir l'auto-administration de nicotine, cocaïne, héroïne et éthanol. ^69-71 De même, plusieurs études ont montré que l'exposition au stress induit la réintégration du CPP induit par les opioïdes, l'amphétamine, la cocaïne et la nicotine. ^64,71-74

Il existe des preuves raisonnables à l’appui de la validité apparente du modèle de réintégration, mais ni sa validité prédictive ni son équivalence fonctionnelle n’ont été pleinement établies. ⁶⁰

Remarques finales

Cet examen a résumé certaines procédures couramment utilisées pour évaluer la responsabilité en matière d'abus et de dépendance. Ces modèles animaux sont largement utilisés pour étudier les mécanismes neurobiologiques et moléculaires de la prise de drogue. De plus, les progrès récents dans la modélisation des symptômes de la dépendance dans des études sur des animaux, basés sur les critères du DSM-IV, offrent une opportunité excitante pour l’étude du fond neural et génétique de la toxicomanie. Ces nouvelles approches sont également d’excellents outils pour la recherche d’agents thérapeutiques destinés à améliorer les stratégies d’adaptation du patient dépendant.

Cleopatra S. Planeta est chargée de recherche auprès du Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

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Correspondance: Cléopatre. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brésil. Email: [email protected]

Divulgation Les auteurs ne signalent aucun conflit d'intérêts.