La dysfonction des ganglions de la base contribue à l'inactivité physique dans l'obésité (2016)

Disponible en ligne 29 2016 Décembre

• Danielle M. Ami^{1, 9},
• Kavya Devarakonda^{1, 9},
• Timothy J. O'Neal^{1, 9},
• Miguel Skirzewski⁵,
• Ioannis Papazoglou¹,
• Alanna R. Kaplan²,
• Jeih-San Liow⁴,
• Juen Guo¹,
• Sushil G. Rane¹,
• Marcelo Rubinstein^{6, 7, 8},
• Veronica A. Alvarez²,
• Kevin D. Hall¹,
• Alexxai V. Kravitz^{1, 3, 10,}

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http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Avantages

• L’obésité est associée à l’inactivité physique

• Les souris obèses ont une liaison D2R moins striatale, ce qui peut expliquer leur inactivité.

• restaurer G_i la signalisation dans iMSN sauve les niveaux d'activité physique des souris obèses

• L'inactivité physique est davantage une conséquence qu'une cause de gain de poids

Résumé

L'obésité est associée à l'inactivité physique, qui exacerbe les conséquences du gain de poids sur la santé. Cependant, les mécanismes qui médient cette association sont inconnus. Nous avons émis l’hypothèse que les déficits de signalisation de la dopamine contribuent à l’inactivité physique face à l’obésité. Pour étudier cela, nous avons quantifié de multiples aspects de la signalisation de la dopamine chez des souris maigres et obèses. Nous avons constaté que la liaison du récepteur de type D2 (D2R) au striatum, mais non la liaison au récepteur de type D1 ou les taux de dopamine, était réduite chez les souris obèses. Supprimer génétiquement les D2R des neurones épineux striataux moyens était suffisant pour réduire l’activité motrice chez les souris maigres, alors que la restauration du gène G_i la signalisation dans ces neurones a augmenté l'activité chez les souris obèses. Étonnamment, bien que les souris ayant un faible taux de D2R soient moins actives, elles ne sont pas plus vulnérables à la prise de poids induite par un régime que les souris témoins. Nous concluons que les déficits de la signalisation striatale D2R contribuent à l'inactivité physique dans l'obésité, mais que l'inactivité est davantage une conséquence qu'une cause de l'obésité.

Résumé graphique

Options de la figure

Mots clés

• obésité;
• la dopamine;
• activité physique;
• exercice;
• D2;
• le striatum;
• obèse;
• perte de poids

Introduction

L’obésité est associée à l’inactivité physique (Brownson et coll., 2005 et Ekkekakis et al., 2016), qui aggrave les effets néfastes sur la santé du diabète de type II et des maladies cardiovasculaires (de Rezende et al., 2014 et Sharma et coll., 2015). Les mécanismes qui sous-tendent cette association ne sont pas connus, un fait reflété dans le manque d'interventions efficaces pour modifier les niveaux d'activité physique chez les populations souffrant d'obésité (Ekkekakis et al., 2016). Fait intéressant, l’obésité a été associée à des altérations de la signalisation de la dopamine striatale (DA), ce qui a conduit à des hypothèses de dysfonctionnement de la récompense dansBlum et coll., 2011, Kenny, 2011 et Volkow et Wise, 2005). Bien que la DA striatale soit fortement liée au débit moteur, peu d'études ont été menées sur la manière dont les altérations dopaminergiques induites par un régime alimentaire pourraient contribuer à l'inactivité physique. Nous émettons l’hypothèse que la signalisation du DA striatal est altérée dans l’obésité et que cela contribue à l’inactivité physique. Comprendre les causes biologiques de l'inactivité physique peut conduire à des interventions efficaces pour augmenter l'activité, et donc améliorer la santé, chez les personnes obèses.

Striatal DA est un acteur essentiel du contrôle moteur. Ceci est évident dans les troubles moteurs tels que la maladie de Parkinson, caractérisée par la mort des neurones dopaminergiques dans le cerveau moyen et la perte de DA striatale qui en résulte (Hornykiewicz, 2010). Les deux populations de neurones de projection striatale modulés par la DA sont appelées neurones épineux moyens de la voie directe et indirecte (dMSN et iMSN) (Alexander et Crutcher, 1990, DeLong, 1990 et Gerfen et coll., 1990). les dMSN expriment le G_scouplé au récepteur D1 (D1R) et s’applique au segment substantia nigra et au segment interne du globus pallidus, alors que les iMSN expriment le_iD2R couplé et projet au segment externe du globus pallidus (GPe) (Gerfen et coll., 1990, Le Moine et Bloch, 1995 et Levey et coll., 1993). L’élimination génétique des D2R des iMSN, ou la stimulation optogénétique des iMSN, est suffisante pour réduire les mouvements (Kravitz et coll., 2010 et Lemos et al., 2016). Sur la base de liens entre le dysfonctionnement D2R et l’obésité, nous avons émis l’hypothèse que les animaux obèses ont altéré la production d’iMSN, entraînant une inactivité physique.

Ici, nous avons examiné plusieurs aspects de la signalisation DA chez des souris obèses maigres et induites par un régime. La liaison à D2R était réduite chez les souris obèses, alors que les taux de liaison à D1R et de DA extracellulaire demeuraient inchangés. Les souris obèses ont également présenté des perturbations dans la mise à feu striatale et ont eu une mobilité réduite. L'élimination génétique des D2R de iMSN a réduit l'activité chez les souris maigres, alors que la restauration de G_i la signalisation dans iMSN a augmenté l'activité chez les souris obèses. Ces résultats établissent que la signalisation D2R dans les iMSN peut moduler de manière bidirectionnelle l’activité physique. Nous avons ensuite demandé si les souris avec une signalisation D2R faible étaient plus vulnérables à la prise de poids avec un régime riche en graisses, en raison de leur faible activité. Pour ce faire, nous avons examiné le gain de poids en ce qui concerne la variation naturelle de la liaison de D2R chez les souris, ainsi que chez les souris présentant une élimination génétique des D2R striataux. Bien que les souris ayant de faibles niveaux de D2R aient un niveau d'activité physique faible, elles ont pris du poids au même rythme que les souris ayant des D2R intactes. Cela va à l’encontre d’une forte relation de cause à effet entre activité physique et prise de poids. Nous concluons que les altérations de la signalisation D2R contribuent à l'inactivité physique dans l'obésité, mais que l'inactivité ne conduit pas nécessairement à un gain de poids.

Résultats

L'obésité induite par le régime était associée à l'inactivité physique

Des souris mâles C57BL6 / J (3 à 4 mois) ont été nourries soit avec une nourriture standard (maigre, n = 8), soit avec un régime riche en graisses (obèse, n = 8) pendant 18 semaines (Figure S1UNE). À partir de la semaine 2 et persistant jusqu'à la semaine 18, les souris obèses avaient un poids corporel et une masse grasse significativement plus élevés que les souris maigres (p <0.0001; Chiffres 1Un et S1B) La masse maigre n’a pas été altérée de manière significative (Figure S1C). Nous avons mesuré les niveaux d'activité dans un champ ouvert toutes les 2 semaines pendant 18 semaines (Ethovision; Noldus Information Technologies). Les souris obèses avaient une activité plus faible que les souris maigres à partir de la semaine 4 et persistant jusqu'à la semaine 18 (p <0.0001; Chiffres 1B et 1C). À la semaine 18, les souris obèses passaient moins de temps à bouger (p = 0.005), avaient moins de mouvements (p = 0.0003) et avaient des vitesses plus lentes en se déplaçant (p = 0.0002; Figure 1D) par rapport aux souris maigres. L’élevage et le toilettage n’ont pas été altérés de manière significative (Figure 1RÉ). Les souris obèses ont également couru moins que les souris maigres lorsqu'elles ont accès aux roues de roulement de la cage domestique (p = 0.0005; Figure 1E). Nous avons vérifié si les déficits de mouvement étaient en corrélation avec la prise de poids dans le groupe des obèses. Bien que le gain de poids soit en corrélation avec l’apport calorique d’un régime riche en graisses (Figure 1F), il n'était pas en corrélation avec les niveaux de mouvement en champ ouvert ni avec l'énergie dépensée pendant la période de régime riche en graisses (Chiffres 1G et 1H). Fait intéressant, ces mêmes corrélations ont été observées lorsque nous avons examiné la consommation de nourriture au cours de la première semaine de l’expérience (Chiffres 1I – 1K), indiquant que les niveaux initiaux de consommation d'un régime alimentaire riche en graisses (mais non en mouvements ou en dépenses d'énergie) étaient prédictifs d'une prise de poids ultérieure.

Figure 1. 

Régime chronique riche en graisses conduit à l'inactivité physique

(A) Les souris nourries avec un régime riche en graisses pesaient plus que les souris nourries au chow standard à partir de la semaine 2 et jusqu'à la semaine 18 (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B et C) (B) Exemple de tracé de trace d'activité en champ ouvert montrant que (C) les souris obèses ont une activité physique réduite par rapport aux souris maigres commençant à la semaine 4 et se poursuivant jusqu'à la semaine 18 (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Après 18 semaines de régime riche en graisses, les souris obèses avaient diminué le temps passé à bouger (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), diminution de la fréquence de mouvement (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003) et diminution de la vitesse pendant le déplacement (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) par rapport aux témoins maigres. Les souris obèses ont également montré une tendance à une diminution de l'élevage (p = 0.07).

(E) Lorsqu'elles ont accès à une roue dans la cage de la maison, les souris obèses ont moins de tours de roue par rapport aux souris maigres (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F – H) Le gain de poids total a formé une corrélation significative avec l'apport énergétique (F) au cours de l'expérience (r = 0.74, p = 0.04), mais pas avec la dépense énergétique (G) (r = 0.52, p = 0.19) ni (H) vitesse en champ libre (r = 0.19, p = 0.65).

(I – K) Le gain de poids total formait une corrélation significative avec (I) l'apport énergétique moyen au cours de la première semaine (r = 0.88, p = 0.004), mais pas avec (J) la dépense énergétique (r = −0.19, p = 0.66) , ni (K) vitesse en champ libre (r = 0.36, p = 0.38).

Analyses statistiques. (A et C) ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles suivie d'un test t post-hoc avec un taux de fausse découverte de Benjamini-Hochberg; (D et E) test t de Student non apparié; (F – H) régression linéaire; ^*p <0.05, ^**p <0.01, ^***p <0.0001 par rapport à maigre. (I – K) régression linéaire; ^***p <0.001 par rapport aux souris maigres.

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L'obésité était associée à des réductions de la liaison à la dopamine D2R

Pour identifier les mécanismes sous-jacents à l'inactivité physique, nous avons quantifié de multiples aspects de la signalisation par DA chez des souris maigres et obèses. Conformément aux rapports antérieurs chez les rongeurs, la liaison au récepteur de type D2R (par autoradiographie avec ³La H-spipérone, désormais appelée liaison D2R) était plus faible chez les souris obèses par rapport aux souris maigres (p <0.0001; Chiffres 2A et 2B), un résultat significatif dans les trois subdivisions striatales (dorsomédiale: p = 0.004; dorsolatérale: p <0.0001; ventrale: p <0.001; Figures S2A et S2B). Cependant, la liaison D2R n'était pas corrélée avec la graisse corporelle dans le groupe maigre ou obèse (p> 0.55 pour les deux; Figure 2C), suggérant que, bien que la fixation de D2R et le stockage des graisses soient tous deux modifiés par un régime alimentaire chronique riche en graisses, ces variables pourraient ne pas être liées de manière causale les unes aux autres.

Figure 2. 

Liaison D2R à la dopamine striatale avec facultés affaiblies pour régime

(A) Images de la liaison striatale D2R telle que mesurée via ³Autoradiographie H-spiperone.

(B) La liaison Striatal D2R a été réduite chez les souris obèses par rapport aux souris maigres (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) La liaison Striatal D2R n'était pas corrélée avec le pourcentage de graisse corporelle chez les souris maigres (p = 0.95) ou obèses (p = 0.56).

(D – F) (D) Liaison Striatal D1R (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) teneur totale en dopamine (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41) et (F) densité de la tyrosine hydroxylase (TH) (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) n'étaient pas différents entre les groupes de régime.

Analyses statistiques. Moyenne avec des souris individuelles; n = 8 à 19 souris / groupe; Test t de Student (B et D – F) ou régression linéaire (C); ^*p <0.01.

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Nous avons tenté d'identifier le mécanisme sous-jacent à la réduction de la liaison à D2R induite par l'obésité. Pour ce faire, nous avons recherché des différences de Drd2 ARNm (via hybridation in situ) et l'a trouvé inchangé dans les trois subdivisions striatales (dorsomédiale: p = 0.92; dorsolatérale: p = 0.90; ventrale: p = 0.34; Figure S2C). Nous avons effectué des transferts de type western pour quantifier les niveaux totaux de protéines D2R et n'avons noté aucun changement dans les bandes de 50 ou 70 kDa, censées représenter différents états de glycosylation du D2R (p> 0.95, Figures S2D et S2E) (Johnson et Kenny, 2010). Enfin, nous avons évalué les marqueurs de dysfonctionnement métabolique chez des souris maigres et obèses afin de déterminer s’ils pouvaient être liés à la diminution des D2R constatée précédemment (Dunn et coll., 2012). Les souris obèses avaient un taux de cholestérol à jeun plus élevé (p <0.0001), de leptine (p <0.0001), de glucose (p = 0.0002), d'insuline (p = 0.001) et d'évaluation du modèle homéostatique basé sur la résistance (HOMA-IR) (p <0.001) , mais pas les triglycérides ou les acides gras libres (Figures S1D – S1J). Cependant, aucun de ces facteurs n'était en corrélation avec la liaison à D2R chez des souris obèses (données non présentées).

Liaison de type D1R (par autoradiographie avec ³H-SCH23390, désormais appelée liaison D1R) ne différait pas entre les souris obèses et maigres (p = 0.20; Figure 2RÉ). Il n'y avait également aucune différence dans la teneur en DA striatale, mesurée par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) de poinçons de tissu striatal (p = 0.41; Figure 2E), ou immunomarquage tyrosine hydroxylase (p = 0.64; Figure 2F). À la lumière de plusieurs rapports faisant état de différences de DA basale chez des souris obèses (Carlin et coll., 2013, Davis et coll., 2008, Vucetic et coll., 2012 et Wang et coll., 2014), nous avons approfondi ce point en utilisant la microdialyse sans flux net (nouvelles souris, n = 6 par groupe). Nous n'avons à nouveau observé aucune différence de DA extracellulaire (p = 0.99) ou de l'un de ses deux métabolites, l'acide 3,4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC) (p = 0.85) et l'acide homovanillique (HVA) (p = 0.68, Figure S3), avec cette méthode, indiquant que l'obésité n'était pas associée à une réduction du tonus DA extracellulaire dans ces expériences.

Le tir striatal lié au mouvement a été interrompu chez des souris obèses

Nous avons effectué une électrophysiologie in vivo pour examiner comment la réduction de la liaison striatale D2R pourrait modifier la production neuronale striatale et contribuer ainsi à la réduction du mouvement. Nous avons enregistré à partir du striatum dorsomédial de souris maigres et obèses (n = 3 souris par groupe, histologie en Figure 3F). Bien que les souris obèses se déplacent moins globalement, la vitesse des mouvements exécutés ne diffère pas entre ces groupes (p = 0.55; Figure 3A), nous permettant de comparer les tirs liés au mouvement entre souris maigres et obèses. Les taux de pics basaux multi-unités ne différaient pas entre les souris maigres et obèses (maigres, 2.1 ± 0.4 Hz; obèses, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Cependant, la prévalence des unités activées par le mouvement (Figure 3B) était nettement plus faible chez les souris obèses (p <0.0001; Figure 3C). Cela ne dépendait pas de notre définition statistique des unités «activées par le mouvement», car nous avons également observé une réduction des pics autour des mouvements dans la réponse moyenne de toutes les unités enregistrées chez les souris obèses par rapport aux souris maigres (interaction par ANOVA, p <0.0002; Chiffres 3D et 3E). Nous concluons que le taux de pics total dans le striatum ne diffère pas, mais l'organisation des pics autour du mouvement a été perturbée chez les souris obèses.

Figure 3. 

Des coups de feu liés au mouvement dans le Striatum ont été perturbés chez des souris obèses

(A) Les mouvements ont une vitesse similaire chez les souris maigres et obèses.

(B) Exemples de déclenchements activés par le mouvement et non réactifs dans les neurones striataux.

(C) La prévalence des neurones activés par le mouvement était plus faible chez les souris obèses (p = 0.002).

(D) Tir moyen lié aux mouvements de tous les neurones enregistrés.

(E) La mise à feu liée au mouvement était significativement plus basse après une exposition au régime (interaction régime × mouvement, F_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Schéma (adapté de Franklin et Paxinos, 1997) illustrant le placement du réseau d'électrodes chez des souris d'enregistrement maigres et obèses (n = 3 chacune).

Analyses statistiques. (C) test exact de Fisher. (D et E) ANOVA à mesures répétées dans les deux sens.

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Inhibition des niveaux d'activité restitués par la sortie iMSN chez les souris obèses

Pour tester si la réduction de la production d'iMSN pouvait augmenter le mouvement chez les souris obèses, nous avons utilisé une stratégie dépendante de Cre-recombinase (Cre) pour exprimer un inhibiteur G_irécepteur synthétiseur couplé à des récepteurs opioïdes kappa modifiés, couplé exclusivement à des médicaments de synthèse (KOR-DREADD) dans des iMSN de souris obèses (Figure 4UNE). Bien que la souris Cre (A2A-Cre), récepteur de l'adénosine 2A, ait été préalablement validée avec une immunomarquage pour démontrer que l'expression de Cre est spécifique aux iMSN striataux (Cui et coll., 2013 et Lemos et al., 2016), nous avons effectué une validation supplémentaire de cette lignée avec une double hybridation in situ fluorescente. Presque tous les neurones (98.7% ± 0.6% des 1,301 neurones comptés) exprimaient les deux Cre et Drd2 ARNm, alors que très peu (1.3% ± 0.6%) ont exprimé soit Cre or Drd2 ARNm, mais pas les deux, confirmant que la ligne A2A-Cre cible fidèlement les iMSN ( Figure S4).

Figure 4. 

Inhibition médiée par DREADD de l'activité physique rétablie par iMSN chez des souris obèses

(A) Photographie de l’expression KOR-DREADD et schéma (adapté de Franklin et Paxinos, 1997) illustrant les sites d’injection virale de toutes les souris KOR-DREADD chez les souris A2A-Cre; l'opacité indique le nombre de souris exprimant le virus dans un endroit donné.

(B) Les souris obèses bougeaient plus lorsqu’on leur injectait SalB par rapport au DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C – G) Après l'administration de SalB, les souris obèses ont présenté des modifications non significatives de la fréquence (C) des mouvements, de la durée moyenne des mouvements (D) et de la vitesse de déplacement (E) par rapport à l'administration du DMSO. L'administration de (F) Sal-B a augmenté la fréquence d'élevage (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), mais (G) n'a pas modifié de manière significative la fréquence du toilettage.

(H) Les souris maigres se déplaçaient plus lorsqu’on leur injectait SalB par rapport au DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB n'a pas affecté le mouvement chez les souris de type sauvage qui n'exprimaient pas le KOR-DREADD (p = 0.77).

Analyses statistiques. (B – I) Tests t de Student appariés; moyenne avec des souris individuelles; n = 6 à 10 souris / groupe.

Options de la figure

Les injections de l'agoniste KOR-DREADD salvinorine-B (SalB) ont augmenté la distance parcourue par les souris obèses exprimant le KOR-DREADD (p = 0.02; Figure 4B). SalB a également augmenté la fréquence d'élevage (p = 0.02; Figure 4F) et a entraîné une tendance à l'augmentation de la fréquence (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), mais pas la durée ni la vitesse du mouvement (Chiffres 4C – 4E). Les injections de SalB ont également augmenté le mouvement chez les souris maigres (p = 0.01; Figure 4H), mais pas chez les souris de type sauvage qui n'exprimaient pas le KOR-DREADD (p = 0.73; Figure 4JE). Nous concluons que la réduction de la production d'iMSN est suffisante pour augmenter les niveaux de mouvement des animaux maigres et obèses.

Les faibles niveaux de D2R ne prédisposent pas les animaux à un gain de poids futur

Enfin, nous avons examiné si des différences préexistantes dans la signalisation D2R pourraient prédisposer des souris individuelles à l'obésité induite par un régime alimentaire. Pour répondre à cette question, nous avons réalisé une tomographie par émission de micro-positrons (micro-PET) avec ¹⁸F-fallypride pour déterminer la disponibilité initiale du D2R avant une exposition à un régime alimentaire riche en graisses (Figure 5UNE). Nous avons noté un niveau élevé de variance du potentiel de liaison à D2R chez les souris, comme d'autres l'ont montré (Constantinescu et al., 2011). Les différences individuelles dans la disponibilité du D2R étaient positivement corrélées avec le mouvement en champ libre (p = 0.045; Figure 5B), compatible avec le rôle des D2R dans le mouvement. Après la numérisation micro-PET, les animaux ont été maintenus sur un régime riche en graisses pendant 18 semaines, pour tester si les souris avec un faible D2Rs seraient plus vulnérables à la prise de poids induite par l'alimentation. Étonnamment, nous avons trouvé une tendance vers un positif relation entre la disponibilité initiale du D2R et le gain de poids dans cette expérience (p = 0.10; Figure 5C) Bien que cette corrélation ne soit pas significative, elle va à l’encontre de l’hypothèse selon laquelle une faible disponibilité de D2R ou une faible inactivité physique rend les animaux plus vulnérables au gain de poids. Cela concordait également avec nos constatations selon lesquelles ni l’activité de base en plein champ, ni celle en plein champ au cours de toute l’expérience, n’étaient corrélées au gain de poids (Chiffres 1F – 1K).

Figure 5. 

La liaison D2R basale ne prédit pas le gain de poids futur

(A) Exemple de courbes de disponibilité de micro-PET D2R dans le striatum et le cervelet en utilisant ¹⁸F-Fallypride.

(B et C) (B) Potentiel de liaison corrélé avec le mouvement basal en champ ouvert (r = 0.56, p = 0.045), et (C) tendait vers une relation positive avec le gain de poids induit par un régime riche en graisses (r = 0.50, p = 0.10, n = 12 à 14 souris).

(D) autoradiographie D2R représentative chez des souris avec D2R intact (en haut) et iMSN-Drd2-KO souris (en bas).

(E et F) (E) iMSN-Drd2-KO souris avait une activité physique réduite dans un champ ouvert (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) et (F) sur les roues de roulement de la cage domestique (p = 0.01, n = 5 à 19 souris / groupe).

(G) iMSN-Drd2-KO souris et Drd2témoins de litterte floxed ont pris des quantités similaires de poids avec un régime riche en graisses (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6 à 10 souris / groupe).

(H – J) (H) Il n'y avait pas de différence significative dans l'apport énergétique normalisé (p = 0.60), (I) la dépense énergétique (p = 0.47) ou (J) RER (p = 0.17) entre iMSN-D2R-KO contrôles des souris et des compagnons de portée.

Analyses statistiques. (B et C) régression linéaire; (E, F et H – J) test t de Student non apparié; (G) ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles, ^*p <0.05.

Options de la figure

Afin d’explorer plus avant la relation entre les différences d’activités préexistantes et le gain de poids, nous avons tiré parti d’un modèle de souris génétique permettant de supprimer Drd2 gène de iMSNs (iMSN-Drd2-KO) mais expression préservée dans d'autres types de cellules ( Dobbs et coll., 2016 et Lemos et al., 2016). Comme indiqué précédemment, iMSN-Drd2Les souris -KO se déplaçaient moins que les témoins de la portée dans un champ ouvert (p = 0.02; Figure 5E) et sur les roues de roulement de la cage d'origine (p = 0.01; Figure 5F). Conformément aux expériences ci-dessus, iMSN-Drd2Les souris -KO n'ont pas pris plus de poids que leurs témoins de portée quand elles étaient soumises à un régime riche en graisses (p = 0.23; Figure 5G). Afin d’examiner de plus près leur utilisation de l’énergie, nous avons effectué des expériences de calorimétrie indirecte pour comparer le iMSN-Drd2Souris -KO à la portée des contrôles. Nous n'avons pas détecté de différences significatives dans l'apport énergétique (p = 0.60), la dépense énergétique (p = 0.47) ou le taux d'échange respiratoire (RER) (rapport du CO₂ production à O₂ consommation [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) entre les souris iMSN-Drd2-KO et leurs témoins de portée, indiquant que les réductions de mouvement des souris IMSN-Drd2-KO ne se sont pas traduites par des changements dans l'utilisation de l'énergie (Chiffres 5H – 5J). Enfin, nous avons exploré dans quelle mesure de plus petites réductions de D2R striatal (telles que celles observées chez nos souris obèses) pourraient réguler les mouvements et la prise de poids. Pour ce faire, nous avons utilisé une lignée de souris entraînant une diminution de 30% –40% du striatal. Drd2 ARNm (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos et al., 2016). Ces souris ont également présenté un mouvement réduit, démontrant qu'un renversement partiel du D2R est suffisant pour produire des déficits moteurs (p = 0.04; Figure S5UNE). Semblable aux souris iMSN-Drd2-KO, les souris iMSN-Drd2-het n'étaient pas plus sensibles au gain de poids induit par un régime riche en graisses (p = 0.89; Figure S5B) Nous concluons que les modifications dans les D2R striataux sont suffisantes pour modifier le mouvement, mais pas l’équilibre calorique ou le poids corporel chez la souris.

a lieu

L'obésité est associée à l'inactivité physique, qui contribue souvent à la prise de poids. De plus, on suppose que l’augmentation de l’adiposité contribue à la baisse du niveau d’activité chez les personnes obèses (Ekkekakis et Lind, 2006 et Westerterp, 1999), bien que cette idée soit difficile à tester directement. Fait intéressant, les personnes qui perdent du poids par leur régime alimentaire (de Boer et al., 1986, de Groot et al., 1989, Martin et coll., 2007 et Redman et coll., 2009) ou chirurgie bariatrique (Berglind et al., 2015, Berglind et al., 2016, Bond et coll., 2010 et Ramirez-Marrero et al., 2014) n'augmentez pas leur niveau d'activité, en plaidant contre le poids de l'adiposité provoquant leur inactivité. Ici, nous avons étudié l’hypothèse selon laquelle l’obésité induite par un régime alimentaire causerait une inactivité physique via un déficit de transmission du DA dans le striatum. Conformément aux travaux antérieurs, nous avons constaté que le régime alimentaire chronique riche en graisses diminuait la liaison striatale à D2R (Hajnal et coll., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 et van de Giessen et al., 2013). Nous avons également observé un déficit de mise à feu motrice de neurones striataux chez des souris obèses. Inhiber les iMSN avec un G_iactivité DREADD découplée chez des souris obèses, démontrant que les souris présentant un excès d'adiposité peuvent se déplacer normalement lorsque la sortie des ganglions de la base est restaurée. De manière surprenante, cependant, ni les mesures D2R de base, ni l’activité physique ne sont corrélées au gain de poids, un point que nous avons observé lors de multiples expériences. Ceci contraste avec une étude chez le rat, qui peut refléter des différences d'espèce ou expérimentales (Michaelides et coll., 2012). Nous concluons que la réduction des D2R et l'inactivité physique ultérieure sont des conséquences de l'obésité, mais ne sont pas nécessairement liées de manière causale à un gain de poids supplémentaire chez les souris.

Un lien entre la signalisation D2R altérée et l’obésité a été identifié pour la première fois chez l’homme et a été initialement répliqué par d’autres (de Weijer et al., 2011, Kessler et coll., 2014, Volkow et coll., 2008 et Wang et coll., 2001). Cependant, des travaux plus récents ont remis en question cette découverte (Caravaggio et al., 2015, Cosgrove et al., 2015, Dunn et coll., 2012, Guo et coll., 2014, Karlsson et coll., 2015, Karlsson et coll., 2016, Steele et coll., 2010 et Tuominen et coll., 2015). Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour comprendre les divergences observées entre les études cliniques, elles peuvent refléter des complexités inhérentes aux études cliniques et à l'imagerie par PET. Par exemple, le raclopride, le radio-ligand utilisé dans de nombreuses études, peut être remplacé par de la DA endogène et la liaison peut donc être influencée par les différences de tonalité de la base DA (Horstmann et coll., 2015). De plus, la relation entre les niveaux de D2R et l’obésité peut être non linéaire, de sorte que les modifications de D2R peuvent se produire différemment chez les patients présentant des niveaux différents d’obésité (Horstmann et coll., 2015). Enfin, des facteurs tels que la durée du sommeil (Wiers et coll., 2016) et la consommation de caféine (Volkow et coll., 2015) peuvent également affecter la liaison à D2R et ne sont ni rapportés ni contrôlés dans la plupart des études cliniques. Ces sources de variance peuvent être atténuées par des études chez l'animal, qui brossent un tableau cohérent des réductions d'ARNm de D2R (Mathes et coll., 2010 et Zhang et coll., 2015), protéine (Adams et coll., 2015 et Johnson et Kenny, 2010), et la liaison au récepteur (Hajnal et coll., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 et van de Giessen et al., 2013) chez les rongeurs obèses. Notre travail prolonge ce corpus de littérature en signalant que d'autres aspects de la signalisation par DA restent inchangés chez les souris obèses, même celles présentant des réductions de D2R. En outre, compte tenu de notre réduction observée de la liaison de D2R à ³H-spipérone, mais aucun changement dans la protéine D2R totale ou Drd2 Nous pensons que les altérations du D2R peuvent impliquer des modifications post-traductionnelles telles que l’internalisation des récepteurs. Bien que nos données suggèrent que la réduction de la liaison à D2R est suffisante pour réduire l'activité physique liée à l'obésité, l'activité physique est influencée par de nombreux facteurs, notamment la génétique et l'environnement. ( Bauman et al., 2012). Nous pensons qu'il est peu probable que les D2R soient le seul changement neurologique associé à une inactivité physique liée à l'obésité. Par exemple, des changements dans les hormones circulantes telles que la ghréline, la leptine et l’insuline agissent sur les neurones dopaminergiques et peuvent influencer l’activité (Murray et coll., 2014). Enfin, bien que nous n'ayons pas observé de changements dans les D1R, nous ne pouvons pas exclure des changements dans l'activation neuronale de neurones à voie directe pouvant également influencer l'activité physique.

Il est difficile de savoir si la variation de la disponibilité de D2R prédispose les individus à prendre du poids. Les humains avec le Drd2 Les allèles Taq1A ont une disponibilité réduite de D2R et un risque accru d'obésité ( Blum et coll., 1996, Carpenter et coll., 2013, Noble et coll., 1991, Stice et coll., 2008 et Thompson et coll., 1997). De plus, les souris présentant une suppression globale des D2R ont plus facilement pris du poids avec un régime riche en graisses, ce qui a été attribué à une inactivité physique (Beeler et coll., 2015). En revanche, la variation individuelle (naturelle ou génétiquement modifiée) du D2R striatal était en corrélation avec les niveaux d'activité dans notre étude, mais ni en corrélation avec le gain de poids. Une distinction importante dans notre étude est que notre modèle génétique a retiré les D2R uniquement des iMSN. En outre, des mesures minutieuses de la consommation alimentaire et de la dépense énergétique ont révélé que la manipulation des D2R sur ces neurones n’altère pas le bilan énergétique. Ainsi, les études qui démontrent des liens entre la fonction globale de D2R et le bilan énergétique peuvent observer les effets des D2R sur d’autres types de cellules. Nos expériences corroborent la conclusion selon laquelle l’inactivité physique est une conséquence de l’obésité mais ne suffit pas, en soi, à provoquer des changements de poids.

Malgré les preuves croissantes que l’activité physique est associée à des améliorations de la santé cardiovasculaire et à une diminution du risque de contracter plusieurs autres maladies chroniques, l’activité physique reste faible chez les personnes obèses (Ekkekakis et al., 2016). L'absence d'interventions efficaces pour augmenter les niveaux d'activité physique se traduit par un manque de compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à l'inactivité physique chez les personnes obèses. Ici, nous associons l'inactivité physique aux modifications de la fonction des noyaux gris centraux, ce qui fournit une explication biologique au manque d'activité physique des personnes obèses.

Procédures expérimentales

Sujets et régimes

Dans toutes les études, les souris ont été logées individuellement dans des conditions standard (cycle lumière / obscurité de 12 heures, 21–22 ° C), avec un accès ad libitum à la nourriture et à l'eau. Les souris ont reçu un régime alimentaire standard (régime alimentaire pour rongeurs 5001; 3.00 kcal / g avec 29% d'énergie dérivée des protéines, 13% des lipides et 56% des glucides; LabDiet) ou un régime riche en matières grasses (D12492; 5.24 kcal / g avec 20% d'énergie dérivée de protéines, 60% de matières grasses et 20% de glucides; régimes de recherche). Toutes les procédures ont été effectuées conformément aux directives du Comité de protection et d'utilisation des animaux de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales.

Knockout conditionnel transgénique iMSN-Drd2-Les souris KO ont été générées en croisant des souris exprimant Cre dirigées par des éléments régulateurs du gène du récepteur de l'adénosine 2A (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) avec des souris portant des virus conditionnels Drd2 allèles nuls B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello et coll., 2011).

Composition corporelle et calcul des dépenses énergétiques

La composition corporelle a été mesurée toutes les deux semaines en utilisant ¹Spectroscopie RMN-H (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). La dépense énergétique a été déterminée à l'aide d'un calcul de bilan énergétique (Guo et coll., 2009 et Ravussin et coll., 2013):

Dépenses en énergie = Énergie métabolisable en consommation - (masse absorbante + masse sèche).

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Activité en plein champ

Des tests en plein champ ont été menés dans des cages PhenoTyper (30 × 30 cm; Noldus IT), et le logiciel d'analyse vidéo EthoVision (Version 11; Noldus IT) a été utilisé pour suivre les souris tout au long des tests.

Accueil Cage Wheel Running

La course des roues a été mesurée en plaçant des roues de roulement sans fil à profil bas (Med Associates) dans les cages à domicile des souris pendant 72 heures toutes les 3 semaines (expériences sur l'obésité induite par le régime alimentaire) ou en continu (iMSN-Drd2-KO expériences).

Mesures de sang

Du sang de veine oculaire provenant d'animaux sacrifiés a été utilisé pour l'analyse des métabolites sériques et des hormones après un jeûne 4-h.

Autoradiographie des récepteurs de dopamine

Les hémisections droites ont été cryosectionnées au niveau du striata (-0.22, 0.14, 0.62 et 1.18 mm de bregma, couvrant toute l'étendue du striatum) en sections de 12 mm. Les lames ont été décongelées et pré-incubées dans un tampon de dosage (HEPES 20 mM, NaCl 154 mM et 0.1% d'albumine de sérum bovin [BSA]; pH 7.4) pendant 20 minutes à 37 ° C. La liaison de D1R a été évaluée en incubant des lames dans un tampon de dosage contenant 1.5 nM de SCH-23390 marqué au tritium (Perkin-Elmer) et 100 nM de kétansérine pendant 60 min à 37 ° C. La liaison au D2R a été évaluée en incubant des lames avec 600 pM de spipérone marquée au tritium (Perkin-Elmer) et 100 nM de cétansérine pendant 100 min à 37 ° C. Après incubation avec le radioligand approprié, les lames ont été lavées deux fois pendant 10 min à 4 ° C dans du tampon de lavage (Tris-HCl 10 mM, NaCl 154 mM), puis trempées dans l'eau (0 ° C) et laissées sécher pendant une nuit. Les lames ont ensuite été exposées à des plaques d'imagerie au phosphore pendant 7 (liaison D1R) ou 11 jours (liaison D2R) et développées en utilisant un phosphoimager (Cyclone; Perkin-Elmer). Pour l'analyse, les domaines d'intérêt ont été définis et analysés à l'aide du logiciel d'analyse d'images Optiquant (Perkin-Elmer).

Western Blot

Les Western blots ont été incubés avec des anticorps anti-D2DR de souris (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) ou avec des anticorps anti-GAPDH de souris (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233), puis avec des IgG de chèvre anti-souris. HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Le signal de chimioluminescence a été généré en utilisant des réactifs de détection Western Blot améliorés par chimiluminescence (Bio-Rad) et visualisé avec le système d'imagerie Chemidoc (Bio-Rad).

Hybridation in situ

Un kit d'analyse fluorescente multiplex RNAscope a été utilisé pour l'hybridation in situ (Advanced Cell Diagnostics). En bref, les coupes fixées au formol ont été déshydratées dans de l'éthanol suivi d'une exposition à la protéase. Les sections ont ensuite été hybridées avec des sondes oligonucléotidiques RNAscope contre Drd2. Après l'hybridation de la sonde, les lames ont été incubées avec un amplificateur de signal selon les protocoles RNAscope. Les lames ont ensuite été lavées avec du tampon de lavage RNAscope. Enfin, les diapositives ont été montées avec un contre-colorant DAPI.

Chromatographie en phase liquide à haute performance avec détection électrochimique

Les hémisections gauches ont été traitées pour la détection de DA par chromatographie en phase liquide à haute performance en phase inverse avec détection électrochimique (HPLC-EC), comme décrit précédemment (Kilpatrick et coll., 1986).

Immunohistochimie de la tyrosine hydroxylase

Les coupes montées sur lame ont été fixées dans du formol tamponné neutre à 10%, rincées dans du TBS 0.1 M (pH 7.5) et incubées dans une solution d'anticorps primaire contenant 3% de sérum d'âne normal, 0.3% de Triton X-100 et un anticorps de lapin anti-tyrosine hydroxylase (1: 1,000 152; Millipore; MAB23) pendant une nuit à 3 ° C. Le jour suivant, des coupes de tissu ont été rincées dans du TBS et incubées dans une solution d'anticorps secondaire contenant 0.3% de sérum d'âne normal, 100% de Triton X-555 et un anti-lapin de chèvre conjugué à Alexa Fluor 132 (Millipore; AQXNUMXF). Pour chaque souris, deux sections striatales ont été analysées, à l'exception de quatre souris (deux HFD, deux Chow) où une seule section a été analysée en raison de la mauvaise qualité des tissus ou de l'image.

Micro-PET

Des souris ont reçu une injection de ¹⁸F-fallypride avec une activité spécifique de 2.5 ± 0.34 mCi / nmol dans un volume de 130 μL via la veine caudale sous anesthésie à l'isoflurane. Le scan micro-PET a été réalisé pendant 2 heures, au cours desquelles 25 images ont été acquises pour analyse. Les courbes temps-activité pour ¹⁸Le F-fallypride dans les régions d’intérêt (ROI) a été extrait à l’aide du logiciel AFNI (https://afni.nimh.nih.gov/afni) et les paramètres cinétiques ont été ajustés à un modèle à quatre compartiments en utilisant un script MATLAB personnalisé (le cervelet étant utilisé comme tissu de référence) afin de déterminer le potentiel de liaison de D2R (Lammertsma et Hume, 1996).

Électrophysiologie in vivo

Les enregistrements ont été réalisés à partir d'un réseau d'électrodes contenant 32 micro-fils de tungstène revêtus de téflon (diamètre 35 mm) implantés unilatéralement dans le striatum dorsomédial (antérieur / postérieur [A / P]: +0.8; médial / latéral [M / L]: +1.5 ; dorsale / ventrale [D / V]: -2.6 mm par bregma), et traitée avec un logiciel commercial (Offline Sorter et Neuroexplorer; Plexon).

Injection de vecteur viral stéréotaxique

Les souris ont été brièvement anesthésiées par exposition à l'isoflurane. Une fois profondément anesthésiée, une seule incision a été faite le long de la ligne médiane, le crâne a été exposé et une craniotomie bilatérale a été pratiquée (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm par bregma). Le vecteur viral contenant le KOR-DREADD inhibiteur (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL) a été injecté bilatéralement dans le striatum dorsomédial (D / V, -2.8 mm du haut du crâne) et laissé s'exprimer pour 9 semaines avant l'expérimentation.

Microdialyse sans flux et analyse de dopamine

Les mesures de la DA extracellulaire basale, du DOPAC et du HVA dans le striatum dorsal des souris ont été effectuées par une approche de microdialyse sans flux net. Des sondes unilatérales de 2 mm (coupure de la membrane de 18 kDa) ont été implantées stéréotaxiquement 1 semaine après l'implantation de la canule avec perfusion continue de liquide céphalo-rachidien artificiel (aCSF) à 1 μL / min pendant 4 heures avant le prélèvement de l'échantillon (voir Procédures expérimentales supplémentaires). Une expérience sans flux net pour mesurer les niveaux de DA extracellulaire a été réalisée en perfusant au hasard six concentrations différentes de DA (0, 2.5, 5, 10, 20 et 40 nM) dans aCSF à travers la sonde de dialyse. Chaque concentration de DA a été perfusée pendant 30 min, puis 2 échantillons de 10 min collectés dans 2.5 μL de HCl 100 mM plus EDTA 1 mM pour empêcher la dégradation des catécholamines et congelés à -80 ° C. Pour les analyses neurochimiques, un système HPLC isocratique couplé à une détection ampérométrique a été utilisé (HPLC-EC; BASi LC-4C). Seules les souris avec un placement de sonde approprié ont été incluses dans l'analyse (Figure S3E).

Statistique

L'analyse statistique a été réalisée à l'aide de GraphPad Prism (version 6.07; logiciel GraphPad). Sauf indication contraire, des tests t bilatéraux de Student ont été utilisés. Sinon, des tests t appariés bilatéraux, des ANOVA à mesures répétées unidirectionnelles ou des ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles ont été utilisés le cas échéant et comme indiqué. Les ANOVA ont été suivies de tests t pour les comparaisons post hoc. Les résultats ont été considérés comme significatifs à un alpha de p <0.05, ou avec un alpha déterminé par la correction du taux de fausses découvertes (FDR) Bejamini-Hochberg, le cas échéant.

Contributions d'auteur

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH et AVK ont conçu les expériences. DMF, KD, TJO, MS et AVK, ont réalisé et analysé des expériences comportementales. IP a réalisé des expériences de transfert Western. DMF et AVK ont réalisé et analysé des données électrophysiologiques in vivo. DMF, J.-SL, JG et AVK ont réalisé et analysé des expériences de micro-PET. DMF, KD, TJO et AVK ont rédigé le manuscrit. Tous les auteurs ont discuté des résultats et commenté le manuscrit.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par le programme de recherche intra-muros du NIH, l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK). Nous tenons à remercier le noyau du métabolisme de la souris du NIDDK pour l’évaluation des métabolites et des hormones sériques, Andres Buonanno pour son aide à la conception d’expériences de microdialyse de la dopamine, et les Dr Judith Walters, Kristin Dupre et Claire Delaville de l’assistance avec HPLC. analyse du contenu en tissu dopaminergique. Nous tenons également à remercier le Dr Scott Young pour l’utilisation de son matériel de laboratoire et son aide pour les études de liaison. Merci également aux membres du laboratoire AVK, Marc Reitman, et Nick Ryba pour leurs contributions à la conception expérimentale et à une lecture attentive du manuscrit.

Information supplémentaire

Document S1. Procédures expérimentales supplémentaires et figures S1 – S5.

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Bibliographie

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• Cui et coll., 2013
• G. Cui, SB juin, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
• Activation simultanée des voies striatales directes et indirectes lors du lancement de l'action
• Nature, 494 (2013), p. 238 – 242
• CrossRef

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Citer des articles (237)

18.   

• Davis et coll., 2008
• JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
• L'exposition à des niveaux élevés de graisse alimentaire atténue la récompense psychostimulante et le turnover de la dopamine mésolimbique chez le rat
• Comportement Neurosci., 122 (2008), pp. 1257 – 1263
• CrossRef

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Citer des articles (149)

19.   

• de Boer et al., 1986
• JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
• Adaptation du métabolisme énergétique des femmes en surpoids à un apport énergétique réduit, étudiée avec des calorimètres corps entier
• Un m. J. Clin. Nutr., 44 (1986), pp. 585 – 595
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Citer des articles (57)

20.   

• de Groot et al., 1989
• LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
• Adaptation du métabolisme énergétique des femmes en surpoids à un apport énergétique faible et continu en alternance
• Un m. J. Clin. Nutr., 50 (1989), pp. 1314 – 1323
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Citer des articles (18)

1.      

• de Rezende et al., 2014
• LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. Carmo Luiz
• Comportement sédentaire et résultats pour la santé chez les personnes âgées: une revue systématique
• BMC Santé publique, 14 (2014), p. 333
•  

2.      

• de Weijer et al., 2011
• BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
• Disponibilité des récepteurs D2 / 3 de la dopamine striatale inférieure chez les sujets obèses par rapport aux sujets non obèses
• EJNMMI Res., 1 (2011), p. 37
• CrossRef

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Citer des articles (41)

3.      

• DeLong, 1990
• MR DeLong
• Modèles primitifs des troubles du mouvement d'origine ganglionnaire de la base
• Trends Neurosci., 13 (1990), pp. 281 – 285
• Article

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Citer des articles (2315)

4.      

• Dobbs et coll., 2016
• LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
• La régulation dopaminergique de l'inhibition latérale entre neurones du striatum déclenche l'action stimulante de la cocaïne
• Neuron, 90 (2016), pp. 1100 – 1113
• Article

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5.      

• Dunn et coll., 2012
• JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad.
• Relation entre le potentiel de liaison du récepteur 2 du type dopamine avec les hormones neuroendocriniennes à jeun et la sensibilité à l'insuline dans l'obésité chez l'homme
• Soins du diabète, 35 (2012), pp. 1105 – 1111
• CrossRef

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Citer des articles (48)

6.      

• Ekkekakis et Lind, 2006
• P. Ekkekakis, E. Lind
• L'exercice n'a pas le même sens lorsque vous faites de l'embonpoint: l'impact de l'intensité auto-sélectionnée et imposée sur l'affect et l'effort
• Int. J. Obes., 30 (2006), p. 652 – 660
• CrossRef

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Citer des articles (170)

7.      

• Ekkekakis et al., 2016
• P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
• Le cas mystérieux de la directive de santé publique qui est (presque) totalement ignoré: appel à un programme de recherche sur les causes de l'extrême évitement de l'activité physique dans l'obésité
• Obés. Rev., 17 (2016), p. 313 – 329
• CrossRef

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8.      

• Franklin et Paxinos, 1997
• KBJ Franklin, G. Paxinos
• Le cerveau de souris en coordonnées stéréotaxiques
• Presse académique (1997)
•  

9.      

• Gerfen et coll., 1990
• CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
• Expression génique régulée par les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 des neurones striatonigraux et striatopallidaux
• Science, 250 (1990), p. 1429 – 1432
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Citer des articles (1918)

10.   

• Guo et coll., 2009
• J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
• Obésité persistante induite par l'alimentation chez des souris mâles C57BL / 6 résultant de régimes obésigènes temporaires
• PLoS One, 4 (2009), p. e5370
• CrossRef

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Citer des articles (47)

11.   

• Guo et coll., 2014
• J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
• Modèles de corrélation des récepteurs de type dopamine D2 striataux avec l'obésité humaine et un comportement alimentaire opportuniste
• Mol. Psychiatry, 19 (2014), pp. 1078 – 1084
• CrossRef

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Citer des articles (37)

12.   

• Hajnal et coll., 2008
• A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
• Fonction altérée du récepteur D2 de la dopamine et liaison chez le rat OLETF obèse
• Brain Res. Bull., 75 (2008), p. 70 – 76
• Article

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Citer des articles (24)

13.   

• Hornykiewicz, 2010
• O. Hornykiewicz
• Une brève histoire de la lévodopa
• J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), pp. S249-S252
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Citer des articles (40)

14.   

• Horstmann et coll., 2015
• A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
• Argument en faveur d'une relation non linéaire entre la sévérité de l'obésité humaine et le tonus dopaminergique
• Obés. Rev., 16 (2015), p. 821 – 830
• CrossRef

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Citer des articles (12)

15.   

• Huang et al., 2006
• XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
• Densité de liaison du transporteur de la dopamine et des récepteurs D2 chez les souris sujettes ou résistantes à l'obésité chronique induite par un régime élevé en graisses
• Comportement Brain Res., 175 (2006), pp. 415 – 419
• Article

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Citer des articles (73)

16.   

• Johnson et Kenny, 2010
• PM Johnson, PJ Kenny
• Les récepteurs de la dopamine D2 dans le dysfonctionnement de récompense semblable à une dépendance et dans l'alimentation compulsive chez le rat obèse
• Nat. Neurosci., 13 (2010), pp. 635 – 641
• CrossRef

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Citer des articles (549)

17.   

• Karlsson et coll., 2015
• HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• L’obésité est associée à une diminution de la disponibilité des récepteurs D2 de la dopamine μ-opioïde mais non altérée dans le cerveau.
• J. Neurosci., 35 (2015), pp. 3959-3965
• CrossRef

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Citer des articles (29)

18.   

• Karlsson et coll., 2016
• HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
• La perte de poids après une chirurgie bariatrique normalise les récepteurs opioïdes au cerveau dans l'obésité morbide
• Mol. Psychiatry, 21 (2016), pp. 1057 – 1062
• CrossRef

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Citer des articles (3)

19.   

• Kenny, 2011
• PJ Kenny
• Mécanismes de récompense dans l'obésité: nouvelles perspectives et orientations futures
• Neuron, 69 (2011), pp. 664 – 679
• Article

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Citer des articles (220)

20.   

• Kessler et coll., 2014
• RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li et RL Cowan
• Modifications de la libération de dopamine et des niveaux de récepteurs de la dopamine D2 / 3 lors du développement d'une obésité légère
• Synapse, 68 (2014), pp. 317 – 320
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Citer des articles (18)

1.      

• Kilpatrick et coll., 1986
• IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
• Une méthode d'analyse semi-automatisée des catécholamines, des indoleamines et de certains métabolites importants dans les régions microdisséquées du système nerveux: une technique HPLC isocratique utilisant la détection par coulométrie et la préparation minimale d'échantillons
• J. Neurochem., 46 (1986), pages 1865 à 1876
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Citer des articles (167)

2.      

• Kravitz et coll., 2010
• AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
• Régulation des comportements moteurs parkinsoniens par contrôle optogénétique des circuits des noyaux gris centraux
• Nature, 466 (2010), p. 622 – 626
• CrossRef

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Citer des articles (591)

3.      

• Lammertsma et Hume, 1996
• AA Lammertsma, SP Hume
• Modèle de tissu de référence simplifié pour les études sur les récepteurs PET
• Neuroimage, 4 (1996), pp. 153 – 158
• Article

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Citer des articles (1170)

4.      

• Le Moine et Bloch, 1995
• C. Le Moine, B. Bloch
• Expression du gène du récepteur de la dopamine D1 et D2 dans le striatum de rat: des sondes sensibles d'ARNc démontrent une ségrégation importante des ARNm de D1 et D2 dans des populations neuronales distinctes du striatum dorsal et ventral
• J. Comp. Neurol., 355 (1995), pp. 418-426
• CrossRef

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Citer des articles (382)

5.      

• Lemos et al., 2016
• JC Lemos, ami DM, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
• La transmission GABA améliorée entraîne la bradykinésie après la perte de la signalisation du récepteur D2 de la dopamine
• Neuron, 90 (2016), pp. 824 – 838
• Article

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6.      

• Levey et coll., 1993
• AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Prix, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
• Localisation des récepteurs de la dopamine D1 et D2 dans le cerveau avec des anticorps spécifiques à un sous-type
• Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis, 90 (1993), p. 8861 – 8865
• CrossRef

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Citer des articles (410)

7.      

• Martin et coll., 2007
• CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD, Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin.
• Effet de la restriction calorique sur le taux métabolique au repos et l'activité physique spontanée
• Obésité (source d’argent), 15 (2007), pp. 2964 – 2973
• CrossRef

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Citer des articles (99)

8.      

• Mathes et coll., 2010
• WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
• Dérégulation dopaminergique chez des souris élevées de manière sélective en raison d'activités physiques excessives ou d'obésité
• Comportement Brain Res., 210 (2010), pp. 155 – 163
• Article

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Citer des articles (48)

9.      

• Michaelides et coll., 2012
• M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
• La TEP permet de prédire le poids futur et la préférence de la cocaïne
• Neuroimage, 59 (2012), pp. 1508 – 1513
• Article

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Citer des articles (24)

10.   

• Murray et coll., 2014
• S. Murray, A. Tulloch, MS Or, NM Avena
• Mécanismes hormonaux et neuronaux de la récompense alimentaire, du comportement alimentaire et de l'obésité
• Nat. Rev. Endocrinol., 10 (2014), p. 540 – 552
• CrossRef

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Citer des articles (36)

11.   

• Narayanaswami et al., 2013
• V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
• Obésité d'origine alimentaire: fonction de transport de la dopamine, impulsivité et motivation
• Int. J. Obes., 37 (2013), p. 1095 – 1103
• CrossRef

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Citer des articles (26)

12.   

• Noble et coll., 1991
• EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
• Association allélique du gène du récepteur de la dopamine D2 aux caractéristiques de liaison au récepteur dans l'alcoolisme
• Cambre. Psychiatrie générale, 48 (1991), pp. 648 – 654
• CrossRef

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Citer des articles (470)

13.   

• Ramirez-Marrero et al., 2014
• FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
• Activité physique autodéclarée et objective lors de pontages post-gastriques chez les adultes obèses et maigres: association à la composition corporelle et à la forme cardiorespiratoire
• J. Phys. Acte. Santé, 11 (2014), pp. 145-151
• CrossRef

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Citer des articles (3)

14.   

• Ravussin et coll., 2013
• Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
• Estimation de la dépense énergétique chez la souris à l'aide d'une technique de bilan énergétique
• Int. J. Obes., 37 (2013), p. 399 – 403
• CrossRef

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Citer des articles (15)

15.   

• Redman et coll., 2009
• LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington Équipe CALERIE
• Compensations métaboliques et comportementales en réponse à la restriction calorique: implications pour le maintien de la perte de poids
• PLoS One, 4 (2009), p. e4377
•  

16.   

• Sharma et coll., 2015
• S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
• L'exercice et le coeur: le bon, le mauvais et le laid
• EUR. Heart J., 36 (2015), p. 1445 – 1453
• CrossRef

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Citer des articles (21)

17.   

• Steele et coll., 2010
• KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
• Altérations des récepteurs centraux à la dopamine avant et après pontage gastrique
• Obés. Surg., 20 (2010), pp. 369 – 374
• CrossRef

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Citer des articles (85)

18.   

• Stice et coll., 2008
• E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
• La relation entre l'obésité et la réponse striatale émoussée à l'alimentation est modérée par l'allèle TaqIA A1
• Science, 322 (2008), p. 449 – 452
• CrossRef

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Citer des articles (412)

19.   

• Thompson et coll., 1997
• J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Court
• Gène du récepteur de la dopamine D2 (DRD2) Polymorphisme de Taq1 A: liaison réduite du récepteur D2 de la dopamine dans le striatum humain associée à l'allèle A1
• Pharmacogenetics, 7 (1997), pp. 479 – 484
• CrossRef

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Citer des articles (398)

20.   

• Tuominen et coll., 2015
• L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa.
• Interaction dopamine-opiacée mésolimbique aberrante dans l'obésité
• Neuroimage, 122 (2015), pp. 80 – 86
• Article

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1.      

• van de Giessen et al., 2012
• E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Les régimes riches en matières grasses libres et sans choix affectent la disponibilité des récepteurs D2 / 3 de la dopamine striatale, leur apport calorique et leur adiposité.
• Obésité (source d’argent), 20 (2012), pp. 1738 – 1740
• CrossRef

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Citer des articles (19)

2.      

• van de Giessen et al., 2013
• E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
• Un rapport lipides / glucides élevé, mais pas un apport énergétique total, induit une disponibilité plus faible des récepteurs D2 / 3 de dopamine striatale dans l'obésité d'origine alimentaire
• Int. J. Obes., 37 (2013), p. 754 – 757
• CrossRef

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Citer des articles (16)

3.      

• Volkow et Wise, 2005
• ND Volkow, RA Wise
• Comment la toxicomanie peut-elle nous aider à comprendre l'obésité?
• Nat. Neurosci., 8 (2005), pp. 555 – 560
• CrossRef

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Citer des articles (584)

4.      

• Volkow et coll., 2008
• ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan.
• Les récepteurs D2 striataux à faible teneur en dopamine sont associés au métabolisme préfrontal chez les sujets obèses: facteurs contributifs possibles
• Neuroimage, 42 (2008), pp. 1537 – 1543
• Article

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Citer des articles (240)

5.      

• Volkow et coll., 2015
• ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
• La caféine augmente la disponibilité des récepteurs D2 / D3 de la dopamine striatale dans le cerveau humain
• Trad. Psychiatry, 5 (2015), p. e549
• CrossRef

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Citer des articles (4)

6.      

• Vucetic et coll., 2012
• Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
• Dérégulation épigénétique du système dopaminergique dans l'obésité d'origine alimentaire
• J. Neurochem., 120 (2012), pages 891 à 898
• Voir l'enregistrement dans Scopus

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Citer des articles (53)

7.      

• Wang et coll., 2001
• GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
• Dopamine cérébrale et obésité
• Lancet, 357 (2001), pp. 354 – 357
• Article

|

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Citer des articles (955)

8.      

• Wang et coll., 2014
• GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow.
• L'IMC module les modifications de la dopamine dépendantes des calories dans l'accumbens de la consommation de glucose
• PLoS One, 9 (2014), p. e101585
• CrossRef

9.      

• Westerterp, 1999
• KR Westerterp
• L'obésité et l'activité physique
• Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 23 (Suppl. 1) (1999), pp. 59 – 64
• Voir l'enregistrement dans Scopus

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Citer des articles (60)

10.   

• Wiers et coll., 2016
• CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
• Une durée de sommeil réduite entraîne une diminution de la disponibilité en récepteurs striataux D2 / D3 chez les consommateurs de cocaïne
• Trad. Psychiatry, 6 (2016), p. e752
• CrossRef

11.   

• Zhang et coll., 2015
• C. Zhang, T. Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
• La stimulation cérébrale profonde de la coque du noyau accumbens induit des effets anti-obésité chez les rats obèses avec altération de la neurotransmission de la dopamine
• Neurosci. Lett., 589 (2015), pp. 1 – 6
• Article

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