Mécanismes cellulaires et moléculaires courants de l'obésité et de la toxicomanie (2011)

Nature Reviews Neuroscience 12, 638-651 (Novembre 2011) | est ce que je: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  A propos de l'auteure

Les propriétés hédoniques des aliments peuvent stimuler le comportement alimentaire même lorsque les besoins en énergie ont été satisfaits, contribuant ainsi à la prise de poids et à l'obésité. De même, les effets hédoniques des drogues d'abus peuvent motiver leur consommation excessive, aboutissant à une dépendance. Des substrats cérébraux courants régulent les propriétés hédoniques des aliments appétissants et des drogues provoquant une dépendance, et des rapports récents suggèrent que la consommation excessive d'aliments ou de drogues abusives induit des réponses neuroadaptives similaires dans les circuits de récompense cérébrale. Ici, nous passons en revue les preuves suggérant que l'obésité et la toxicomanie peuvent partager des mécanismes communs au niveau moléculaire, cellulaire et au niveau des systèmes.

L’une des principales fonctions du cerveau en période de bilan énergétique négatif consiste à redéfinir les priorités en matière de comportement afin d’acheter et de consommer de la nourriture, reconstituant ainsi les réserves d’énergie épuisées par les dépenses caloriques. On en sait beaucoup sur les circuits hypothalamiques et cérébraux postérieurs contrôlant l'homéostasie énergétique et les régulateurs hormonaux de la faim et de la satiété, tels que la leptine, la ghréline (également connue sous le nom d'hormone de régulation de l'appétit) et l'insuline, sur ces circuits (Fig. 1). En plus de ces systèmes d'énergie homéostatiques, les systèmes de récompense jouent également un rôle clé dans la régulation du comportement alimentaire. En particulier, les systèmes de récompense cérébrale contrôlent l’apprentissage des propriétés hédoniques des aliments, orientent l’attention et les efforts en vue d’obtenir des récompenses alimentaires et régulent la valeur incitative des stimulants alimentaires ou environnementaux qui prédisent la disponibilité des récompenses alimentaires. Les régulateurs hormonaux de l'homéostasie énergétique peuvent également agir sur les circuits de récompense du cerveau, notamment sur le système dopaminergique mésoaccumbens1, augmenter ou diminuer la valeur incitative des aliments en fonction des besoins énergétiques. Cependant, la stimulation électrique ou chimique des zones du cerveau qui régulent la récompense alimentaire peut déclencher une hyperphagie excessive, même chez les animaux récemment nourris chez lesquels des signaux de satiété homéostatiques ont été déclenchés.2, 3. Cela suggère que l'obtention des effets agréables de la nourriture est une force de motivation puissante qui peut outrepasser les signaux de satiété homéostatiques et, en accord avec cela, les repas qui consistent en une nourriture au goût agréable sont généralement consommés avec une fréquence et une taille de portion plus grandes que ceux consistant en une nourriture moins agréable au goût. aliments4. Comme un seul repas de portions plus grandes peut entraîner une augmentation de la consommation de nourriture sur plusieurs jours5, une telle suralimentation hédonique est susceptible de contribuer de manière importante à la prise de poids et au développement de l'obésité.

Figure 1 | Vue d'ensemble des circuits d'alimentation homéostatiques.

Figure 1: Vue d'ensemble des circuits d'alimentation homéostatiques. Malheureusement, nous ne pouvons pas fournir de texte alternatif accessible pour cela. Si vous avez besoin d'aide pour accéder à cette image ou pour obtenir une description, veuillez contacter npg@nature.coma | Les régulateurs hormonaux de la faim, de la satiété et de l'adiposité sont libérés de la périphérie. Celles-ci incluent la leptine et d'autres adipokines, ainsi que des cytokines inflammatoires du tissu adipeux. L'insuline et le polypeptide pancréatique (PP) sont sécrétés par le pancréas. En outre, la ghréline (également appelée hormone de régulation de l'appétit), le peptide pancréatique YY3-36 (PYY3-36), le peptide de type glucagon 1 (GLP1, un produit de clivage du glucagon) et la cholécystokinine (CCK) sont libérés du tractus gastro-intestinal. Ces régulateurs hormonaux du bilan énergétique agissent sur les sites cérébraux postérieurs et hypothalamiques pour influer sur la faim et la satiété. b | Les signaux hormonaux des viscères qui régulent le bilan énergétique et l'entrée du nerf vagal liée à la distension de l'estomac après l'ingestion d'un repas modifient l'activité neuronale dans le noyau du tractus solitaire (NTS). Le NTS relaie les informations relatives au bilan énergétique aux circuits d'alimentation homéostatiques de l'hypothalamus. c| Dans le noyau arqué de l'hypothalamus médiobasal, des neurones dits de premier ordre contenant un peptide apparenté à l'agouti (AgRP) et le neuropeptide Y (NPY) sont activés par des signaux orexigènes et inhibent les neurones dits de second ordre exprimant la mélanocortine 4. récepteur (MC4R), et cela inhibe toniquement le comportement alimentaire. Inversement, les signaux anorexigènes activent les neurones de premier ordre contenant le transcrit régulé par la cocaïne et l'amphétamine (CART) et la proopiomélanocortine (POMC), ce qui stimule la libération de l'hormone stimulant les mélanocytes α (αMSH), un produit de clivage de la POMC. Cela entraîne l'activation des neurones MC4R et l'inhibition du comportement alimentaire.


Comme les circuits cérébraux courants régulent les propriétés hédoniques des aliments appétissants et des drogues abusives, et qu’il existe des similitudes phénoménologiques frappantes entre la suralimentation dans l’obésité et la consommation excessive de drogues dans la toxicomanie, il n’est peut-être pas surprenant que ces troubles aient été proposés en commun. mécanismes neurobiologiques1. Néanmoins, il est important de souligner qu'il y a beaucoup de débats en cours sur l'idée que la nourriture peut créer une `` dépendance '' au même sens que les drogues d'abus.6, 7. Ici, nous fournissons un aperçu des systèmes cérébraux qui traitent les informations liées aux propriétés hédoniques et à la valeur incitative des aliments appétissants, et discutons de la façon dont les drogues addictives peuvent `` détourner '' ces systèmes. En outre, nous mettons en évidence les mécanismes cellulaires et moléculaires communs dans ces circuits qui peuvent contribuer à la fois à l'obésité et à la toxicomanie.

Systèmes cérébraux codant l'appétence des aliments

Les facteurs génétiques jouent un rôle majeur dans la régulation de la vulnérabilité à l'obésité, et les niveaux d'adiposité se sont révélés être un trait hautement héréditaire (Boîte postale 1). Dans de nombreux cas, les gènes associés à un poids corporel excessif contribuent à l'obésité en augmentant la préférence pour des aliments au goût agréable. Il est bien établi que les aliments savoureux, riches en sucres raffinés et lipidiques, peuvent provoquer hyperphagie. Les aliments riches en matières grasses palatables favorisent les repas de plus grande taille, moins de satiété postprandiale et un plus grand apport calorique que les régimes riches en glucides mais faibles en gras8. Par conséquent, la saveur perçue des aliments contribue de manière importante à la surconsommation et à la prise de poids. Les caractéristiques sensorielles des aliments, notamment leur goût, leur odeur, leur texture et leur apparence, jouent un rôle clé dans la détermination de leur saveur. Les informations sensorielles dérivées de l'ingestion d'aliments au goût agréable sont intégrées aux cortex gustatifs primaire et secondaire (Fig. 2). Neurones chimiosensoriels de la cavité buccale impliqués dans un projet de détection des agents de dégustation du noyau du tractus solitaire (NTS) dans le tronc cérébral9. Le SNRC se projette à son tour sur le thalamus gustatif (noyau thalamique ventroposteromedial (VPM))10, qui innerve le cortex gustatif primaire (PGC) dans l'insula et l'opercule10. Comme son nom l'indique, la PGC participe activement au traitement des informations relatives au goût des aliments et à leur valorisation hédonique.11. Afférents du projet PGC à une région du cortex orbitofrontal caudolatéral (OFC) appelée cortex gustatif secondaire (SGC). Outre le goût, d'autres modalités de saisie sensorielle liées à l'appétence des aliments (par exemple, odeur, vue et texture) convergent également vers les PGC et SGC.10. Les projets PGC et SGC concernant le striatum, en particulier le noyau accumbens (NAc), modifiant ainsi l'activité neuronale dans les circuits striatohypothalamiques et striatopallidaux liés à l'alimentation1. Ces circuits d’alimentation striatale sont à leur tour influencés par des apports dopaminergiques mésolimbiques et nigrostriataux.1. Il est bien établi que le striatum régule la consommation d’aliments savoureux et de drogues d’abus.1, 12. Comme décrit en détail ci-dessous, des preuves récentes suggèrent que d'autres composants des circuits cérébraux impliqués dans le traitement de l'appétence des aliments - en particulier les SNRC, l'insula et l'OFC - régulent également la consommation de drogues entraînant une dépendance.

Figure 2 | Les circuits neuronaux contrôlant la consommation d’aliments et de drogues palatables.

Figure 2: Circuits neuronaux contrôlant la consommation d’aliments et de drogues au goût agréable. Malheureusement, nous ne pouvons pas fournir de texte alternatif accessible pour cela. Si vous avez besoin d'aide pour accéder à cette image ou pour obtenir une description, veuillez contacter npg@nature.comLa palatabilité des aliments est liée à leur toucher et à leur température. Elle est principalement traitée par des mécanorécepteurs de la cavité buccale se projetant dans le thalamus gustatif. La texture contribue également à la palatabilité et peut jouer un rôle important dans la détection de la teneur en graisse des aliments. Le goût joue un rôle clé dans la palatabilité des aliments, avec des chimiorécepteurs qui détectent les substances gustatives sur la langue faisant saillie vers le nucleus tractus solitarius (NTS). L'odeur des aliments est traitée par le bulbe olfactif (OB) et le cortex pyramidal. L'apparence des aliments au goût agréable est traitée par les cortex visuels (V1, V2 et V4), puis par le cortex visuel temporel intérieur (VCI). Les informations relatives à l'appétence des aliments provenant de ces différentes modalités d'entrée sensorielle convergent vers l'amygdale, le cortex insulaire et le cortex orbitofrontal (OFC), puis les circuits d'alimentation dans le striatum et l'hypothalamus latéral (LH). Les propriétés sensorielles des drogues d'abus peuvent activer les mêmes systèmes cérébraux que les aliments appétissants. De plus, les drogues abusives pénètrent dans le système nerveux central et agissent directement dans ces systèmes cérébraux. Les sites d’action de la plupart des principales classes de drogues addictives sur le neurocircuitoriel contrôlant la palatabilité des aliments sont indiqués (indiqués par des flèches en pointillés). En outre, le NTS joue un rôle de premier plan dans la réglementation de la récompense des opiacés et dans le développement de la dépendance.


Nucleus tractus solitarius dans la récompense alimentaire et médicamenteuse

Les neurones producteurs de neurotransmetteurs de catécholamines constituent une classe majeure du NTS qui intervient dans la régulation du comportement alimentaire (Fig. 3). Le NTS reçoit des informations des neurones chimiosensoriels de la cavité buccale qui traitent le goût des aliments, et les projections ascendantes transmettent ces informations aux sites du cerveau thalamiques. De plus, les neurones catécholamines du système NTS sont activés par des afférences du tractus gastro-intestinal qui signalent l'ingestion de repas ou une distension gastrique, ainsi que par des signaux de satiété en circulation tels que la cholécystokinine (CCK).13. Le SNRC transmet ces informations viscérales aux centres d'alimentation homéostatiques de l'hypothalamus. Curieusement, des rats ou des souris qui suivent un régime riche en graisses ou des souris génétiquement prédisposées à développer une obésité montrent une diminution de la réactivité des neurones catécholamines NTS à l'ingestion de lipides14 15. Ceci suggère que l'hyperphagie associée à la consommation d'aliments savoureux et riches en graisse pourrait être liée aux réponses adaptatives dans le SNRC, entraînant une diminution de la sensibilité aux hormones intestinales signalant la satiété.

Figure 3 | Le nucleus tractus solitarius dans la consommation d'aliments et de drogues.

Figure 3: Le nucleus tractus solitarius dans la consommation d'aliments et de drogues. Malheureusement, nous ne pouvons pas fournir de texte alternatif accessible pour cela. Si vous avez besoin d'aide pour accéder à cette image ou pour obtenir une description, veuillez contacter npg@nature.comLe nucleus tractus solitarius (NTS) reçoit les données du tractus gastro-intestinal du nerf vagal et, à son tour, se projette dans les régions cérébrales, cérébrales, thalamiques, hypothalamiques, limbiques et corticales impliquées dans le traitement de l'appétibilité des aliments, des aspects hédoniques des aliments et des abus. et les effets du stress sur la consommation d'aliments et de drogues. Le NTS exprime différentes populations de neurones impliqués dans la régulation de la consommation alimentaire et de médicaments, y compris les neurones catécholaminergiques qui expriment l’enzyme tyrosine hydroxylase (TH).+), ceux qui expriment la proopiomélanocortine (POMC) et ceux qui expriment le peptide de type glucagon 1 (GLP1, un produit de clivage du glucagon). BNST, noyau du lit de la strie terminale.


En plus des centres d’alimentation thalamiques et hypothalamiques, les neurones catécholaminergiques du SNRC - en particulier ceux situés dans la région A2 du SNT qui produisent de la noradrénaline - se projettent également dans des régions du cerveau densément limbiques impliquées dans le traitement du stress et des récompenses, y compris dans la région de la coquille NAc, au centre le noyau de l'amygdale (CeA) et le noyau de la stria terminalis (BNST)16 (Fig. 3). Ces mêmes régions du cerveau, regroupées dans un groupe plus vaste et contigu de structures cérébrales fonctionnelles, structurelles et chimiques apparentées, appelées amygdale élargie, jouent un rôle clé dans la régulation des propriétés de renforcement aiguë des drogues d'abus et dans le développement de la toxicomanie lors d'une exposition chronique aux médicaments.17 (voir Boîte postale 2 pour une discussion sur le rôle du stress dans l’obésité et la dépendance). Curieusement, la nicotine appliquée sur la langue des rats excite les neurones gustatifs du SNRC et diminue simultanément leur réactivité à un large éventail de substances gustatives.18. Ceci suggère que les actions de la nicotine et d'autres drogues d'abus sur les systèmes sensoriels périphériques convergent sur les neurones NTS19 20, ou les actions directes de ces drogues au sein du SNRC, pourraient contribuer à leur potentiel d’abus. Conformément à cette possibilité, les propriétés enrichissantes de la morphine sont complètement éliminées chez des souris knock-out de dopamine β-hydroxylase (DBH), qui ne peuvent pas synthétiser de la noradrénaline.21. Cependant, la ré-expression de DBH induite par le virus dans le NTS des souris knock-out a rétabli leur sensibilité à la récompense de la morphine21. Outre la récompense des médicaments, le NTS joue également un rôle important dans le développement de la toxicomanie et des conséquences aversives du sevrage des médicaments. L’activité NTS est augmentée chez les rats en sevrage aux opiacés, ce qui entraîne une transmission plus élevée de la noradrénaline dans l’amygdale allongée.22, qui contribue à l'expression d'aspects aversifs du sevrage22. Activation persistante du NTS pendant les périodes de abstinence prolongée de drogue chez les rats dépendants améliore également la sensibilité aux propriétés de motivation des drogues entraînant une dépendance et augmente la vulnérabilité au rétablissement induit par le stress des comportements de recherche de drogue (c'est-à-dire une rechute)16. La sensibilité accrue à la récompense du médicament chez les rats subissant des périodes d'abstinence prolongée est associée à une diminution de la sensibilité à la récompense alimentaire23. De ce fait, des modifications à long terme de la fonction du SNRC peuvent contribuer à l’amélioration des propriétés de motivation des drogues entraînant une dépendance et à la diminution de la valeur des aliments et d’autres ressources naturelles. renforçateurs qui sont évidents chez les toxicomanes23.

Un aperçu commence à émerger des événements de signalisation moléculaire dans le SNRC qui contribuent à l'obésité et à la toxicomanie. Par exemple, le nerf vague transmet des informations liées à la distension gastrique au SNRC.24et l'activation du nerf vagal supprime l'apport alimentaire chez le rat25 et les humains26. Des études d'imagerie cérébrale chez l'homme ont montré qu'un dispositif implantable qui déclenche une expansion de l'estomac en réponse à une stimulation du nerf vague augmente le métabolisme dans les zones du cerveau impliquées dans la récompense et la saveur des aliments, y compris l'OFC, le striatum et l'hippocampe.27. Curieusement, la chirurgie bariatrique chez les personnes en surpoids peut augmenter la consommation d'alcool28. Ces résultats corroborent l'idée selon laquelle le NTS influe sur l'activité dans les circuits de récompense du cerveau et régule ainsi la consommation d'aliments et de médicaments. Chez le rat, une stimulation répétée du nerf vagal augmente l’expression du facteur de transcription ΔFOSB dans le NTS.29. De même, l'apparition d'une dépendance aux opiacés chez le rat est également associée à une augmentation de l'expression de ΔFOSB dans le NTS.30. ΔFOSB est une variante d’épissage du produit du gène FOSB complet31 et est connu pour s'accumuler dans le striatum et dans d'autres zones cérébrales associées à la récompense chez des rats et des souris lors d'une exposition chronique à diverses classes de substances provoquant une dépendance, et persiste longtemps après la fin de l'exposition. De plus, ΔFOSB augmente les propriétés de motivation des drogues addictives, probablement en provoquant des modifications structurelles et fonctionnelles des circuits de récompense qui augmentent leur réactivité aux drogues et aux stimuli associés aux drogues.32. Il est donc possible que la signalisation ΔFOSB dans le SNRC contribue au développement de l'obésité. En outre, l’accumulation de ΔFOSB dans le NTS pourrait expliquer l’augmentation simultanée de la sensibilité à la récompense du médicament et de la diminution de la sensibilité à la récompense de la nourriture, décrite ci-dessus, chez les animaux soumis à une abstinence prolongée de l’exposition chronique au médicament.

Neuropeptides de Nucleus tractus solitarius dans un médicament. En plus des neurones catécholaminergiques du NTS, des populations neuronales distinctes produisent des neuropeptides tels que la proopiomélanocortine (POMC) ou le peptide de type glucagon 1 (GLP1, un produit de clivage du glucagon). De manière similaire aux neurones contenant de la noradrénaline, les neurones POMC du système NTS sont activés par des afférences vagales du tractus gastro-intestinal et des signaux de satiété en circulation, et contribuent à limiter la consommation de nourriture.33. Améliorer la transmission de POMC dans le NTS peut entraîner une perte de poids et une protection contre l'obésité induite par l'alimentation34. Curieusement, la perfusion d’opiacés dans le NTS, connue pour augmenter l’apport alimentaire, inhibe les neurones POMC.33, suggérant que ces cellules pourraient jouer un rôle dans la récompense et la dépendance aux opiacés. GLP1 est principalement synthétisé par les cellules L intestinales et sert à abaisser le taux de glucose dans le sang et à stimuler la sécrétion d'insuline.35. GLP1 est également produit par un petit nombre de neurones du SNRC qui inhibent la prise de nourriture36, en particulier en réponse à une distension gastrique37, stress et maladie38. Une perturbation de la production de GLP1 dans les récepteurs du NTS ou de GLP1 dans le cerveau entraîne une hyperphagie chez le rat38, suggérant que la suralimentation peut induire des déficits dans la signalisation du récepteur central GLP1 qui contribue à l'obésité. L'activation des récepteurs GLP1 dans le NTS réduit probablement l'apport alimentaire grâce à un mécanisme impliquant l'inhibition simultanée de la protéine kinase activée par la protéine kinase C (PKC) (AMPK) et la stimulation des cascades de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK)39. Jusqu'ici, les rôles des récepteurs GLP1 dans le cerveau, ainsi que de l'AMPK et de la MAPK dans le SNRC, dans la régulation de la récompense et de la dépendance au médicament n'ont pas été étudiés.

Cortex insulaire dans l'obésité et la toxicomanie

L'insula et l'opercule encodent et stockent principalement des informations relatives à la valence (appétitive ou nocive) et à la magnitude des propriétés hédoniques des aliments au goût agréable.1, 10 (Fig. 2). En plus de son rôle dans la mémoire gustative, l’insula peut également réguler l’expérience des pulsions et des envies conscientes.40. Les humains ou les rongeurs ayant accès à des aliments savoureux présentent une nette diminution de leur consommation lorsque des aliments moins savoureux que prévu sont disponibles, phénomène appelé contraste négatif.41 42. Ce changement de préférence vers la nourriture la plus hédonique disponible et le rejet des options moins agréables au goût peuvent jouer un rôle clé dans le développement de l'obésité en contribuant à la surconsommation persistante d'aliments denses et gourmands en énergie41 42. Il est important de noter que les lésions de l’insula abolissent les effets de contraste négatifs associés au régime alimentaire.43. De même, une lésion du thalamus gustatif, innervée par le SNRC et projetant à son tour sur l'insula, supprime également le contraste négatif associé au régime alimentaire.44. Les sujets humains obèses présentent une force de connectivité fonctionnelle diminuée dans le cortex insulaire dans des conditions de repos45, reflétant peut-être un contrôle réduit sur l’activation insulaire. Conformément à cette interprétation, les individus obèses présentent une activation insulaire accrue en réponse à une nourriture savoureuse46. De plus, les jeunes adultes à risque de développer une obésité (les deux parents avaient un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 27) ont montré une activation accrue de l'insula et de l'opercule en réponse à des récompenses monétaires ou alimentaires par rapport aux adolescents qui ont un faible risque de développer obésité (les deux parents avec un indice de masse corporelle <25)47. Ceci suggère que la réactivité innée de l'insula, qui peut contribuer à augmenter la sensibilité au goût des aliments au goût agréable et à la modification des préférences alimentaires pour ces aliments, augmente la vulnérabilité à l'obésité.1.

En plus de son rôle dans la mémoire gustative et dans les préférences alimentaires, l'insula joue également un rôle clé dans la toxicomanie. Il existe une forte corrélation entre le besoin de cigarette induit par l’abstinence chez les fumeurs et l’activation du cortex insulaire.48. Plus particulièrement, les lésions de l'insula causées par des accidents vasculaires cérébraux chez les fumeurs peuvent entraîner une perturbation de la dépendance au tabac, caractérisée par la cessation spontanée du tabagisme et une faible envie de fumer par la suite.49. Chez le rat, l'inactivation chimique de l'insula ou la perturbation de la signalisation dans cette structure du récepteur de l'hypocrétine de type 1 (également appelé récepteur de l'orexine de type 1) réduit le comportement d'auto-administration de nicotine par voie intraveineuse50 et comportement de recherche d'amphétamine51. Dans les neurones insulaires, traitement à la cocaïne52 ou exposition à des signaux environnementaux qui prédisent la disponibilité d'aliments au goût agréable53 augmenter l'expression du gène précoce immédiat et de la protéine de réponse de croissance précoce 1 du régulateur de transcription (également connu sous le nom de facteur de transcription ZIF268), qui joue un rôle clé dans la plasticité neuronale et la formation de la mémoire à long terme. Cela suggère que les aliments et les drogues d'abus au goût agréable peuvent induire des réponses adaptatives similaires dans le cortex insulaire. Les souris autorisées à consommer des aliments très appétissants présentent une augmentation marquée de la signalisation MAPK dans le cortex insulaire54. De plus, cette augmentation de la signalisation MAPK insulaire, peut-être à la suite de l'activation des récepteurs NMDA et métabotropique du glutamate 555, contrôle l'induction d'une mémoire gustative à long terme56. On sait peu de choses sur les effets de l'abus de drogues sur la signalisation MAPK dans l'insula et sur son implication dans les comportements de recherche de drogue.

Cortex orbitofrontal dans l'obésité et la dépendance

Contrairement à l'insula, qui code des informations relatives à la valeur et à l'ampleur des propriétés hédoniques des aliments, l'OFC semble actualiser en permanence les informations relatives à la valeur de motivation relative des aliments appétissants, sur la base d'informations provenant de circuits métaboliques ou hédoniques dans le cerveau.57. En tant que tel, l'OFC joue probablement un rôle clé dans le développement de la satiété sensorielle pendant les repas, en fonction de la valeur incitative réduite d'un produit alimentaire donné, indépendamment de l'évolution de la perception de sa saveur.57. Dans une étude récente, des volontaires à qui on a demandé d'imaginer à plusieurs reprises de manger un type particulier de nourriture souhaitable (chocolat ou fromage) ont par la suite consommé beaucoup moins de cette nourriture quand elle était réellement disponible par rapport aux quantités consommées par les individus qui imaginaient manger moins de la nourriture. , ceux qui envisageaient de manger un autre type de nourriture au goût agréable ou ceux qui n'envisageaient pas la nourriture du tout58. La diminution de la consommation de nourriture n’était pas liée aux changements de la valeur hédonique subjective, les participants le souhaitaient simplement moins (c’est-à-dire qu’ils éprouvaient une satiété sensorielle après une consommation imaginaire)58. Ces résultats montrent avec quelle facilité la valeur incitative des aliments peut être dissociée de ses propriétés hédoniques absolues.58, et ils montrent l’importance des centres cérébraux corticaux d’ordre supérieur impliqués dans les représentations mentales pour attribuer la valeur motivationnelle relative d’un aliment donné. Considérant le rôle clé du CFO dans l'attribution de valeur à la nourriture59, ces constatations et les conclusions connexes suggèrent que la perturbation de la fonction OFC pourrait entraîner une attribution inappropriée de la valeur d’incitation à la nourriture, entraînant un gain de poids60. Conformément à cette possibilité, l'obésité chez l'homme est associée à des déficits marqués du métabolisme de l'OFC60. En outre, la démence fronto-temporale entraînant une atrophie de l'OFC et de l'insula déclenche l'émergence chez l'homme de la suralimentation d'une nourriture savoureuse61. Récemment, il a été démontré que l’activation des récepteurs opioïdes mu dans l’OFC induit une hyperphagie chez le rat62. Ceci suggère que la transmission locale des récepteurs aux opioïdes dans le CFO62, qui pourrait influencer l’activité des circuits d’alimentation en aval dans le striatum (voir ci-dessous), contrôle le comportement alimentaire.

L’OFC peut également jouer un rôle clé dans l’attribution d’une valeur de motivation à la cocaïne et à d’autres drogues. L'inactivation chimique de l'OFC rend les rats insensibles aux modifications de la valeur de renforcement relative de différentes doses unitaires de cocaïne disponibles pour une auto-administration par voie intraveineuse63. Les lésions de l'OFC bloquent également la capacité des signaux environnementaux couplés à une drogue qui permettent de prédire la disponibilité d'aliments au goût agréable ou de drogue pour stimuler les comportements à la recherche de comportements64 65, peut-être en perturbant l’attribution de la saillance aux signaux couplés aliments / drogues66. Des antécédents de comportement d’auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse chez le rat, ou une exposition répétée à l’amphétamine, induisent des altérations structurelles et fonctionnelles de la CFO chez le rat, corrélées à un déficit de la performance cognitive dépendante de la CFC.67 68. Sur la base de ces constatations et de conclusions similaires, il a été proposé que le remodelage du CFO induit par un médicament puisse contribuer à la transition d'une consommation de drogue contrôlée à une consommation non contrôlée dans le domaine de la toxicomanie.67 69. Les mécanismes moléculaires sous-jacents qui contribuent au dysfonctionnement de l'OFC commencent à émerger. Chez le rat, la consommation volontaire de cocaïne ou d’alcool augmente l’expression du facteur de transcription ΔFOSB dans l’OFC.70. Cette augmentation de l’expression de ΔFOSB dans l’OFC accentue l’augmentation du comportement de type impulsif observée lors du sevrage de l’auto-administration chronique de cocaïne.71. Alors que l’on pense que l’augmentation du choix impulsif augmente la vulnérabilité à la dépendance, l’augmentation du ΔFOSB induite par le médicament dans l’OFC peut être à l’origine du développement de la dépendance. Il sera donc important de déterminer si la surconsommation d'aliments au goût agréable augmente de manière similaire l'expression de ΔFOSB dans l'OFC et si cela influence la vulnérabilité à l'obésité.

Système mésostriatal dans l'obésité et la dépendance

Les informations relatives aux propriétés sensorielles des aliments appétents, qui sont traités dans l'OFC et d'autres structures corticales, sont transmises aux circuits liés à l'alimentation dans le striatum, en particulier aux `` points chauds hédoniques '' dans la région de la coquille de la NAc. Les points chauds hédoniques dans les accumbens projettent et contrôlent l'activité des sites cérébraux hypothalamiques et pallidaux latéraux. Ces systèmes striatohypothalamiques et striatopallidaux, qui sont régulés localement par la signalisation des opioïdes et des endocannabinoïdes ainsi que par la transmission de la dopamine résultant des intrants mésoaccumbens et nigrostriataux, contrôlent la réactivité aux stimuli environnementaux qui prédisent la disponibilité et l'appétence des aliments, abordent les comportements et attribuent une valeur incitative aux aliments au goût agréable.1.

Outre les propriétés sensorielles des aliments au goût agréable, le striatum joue également un rôle important dans la réponse aux effets post-ingestion du métabolisme des aliments.72. Plus précisément, la libération de macronutriments à partir d'aliments riches en énergie peut activer les voies de signalisation métaboliques dans les viscères et ainsi stimuler les entrées de dopamine dans les circuits d'alimentation du striatum, indépendamment des propriétés sensorielles de l'aliment.73 74. Le membre fonctionnel 5 (TRPM5) de la sous-famille de canaux potentiels des récepteurs transitoires fonctionnels est nécessaire à la détection des agents de saveur sucrés, amers et aminés (umami)75. Aveugle au goût Trpm5 souris knock-out ne montrent pas une préférence pour le saccharose sur l'eau lorsque brièvement présenté avec un choix entre les deux solutions73 74, confirmant leur incapacité à détecter les solutions sucrées. Cependant, lorsque le Trpm5 Les souris knock-out ont été autorisées à plusieurs reprises à accéder à des dilutions d’eau ou de saccharose à différents endroits de l’environnement de test, et donc capables d’associer les effets post-ingestion de l’eau ou du saccharose à leur comportement alimentaire, elles ont manifesté une nette préférence pour les solutions de saccharose. Surtout, le Trpm5 les souris knock-out n'ont pas développé de préférence pour le sucralose, édulcorant non calorique, dans les mêmes conditions d'essai, ce qui démontre que les effets caloriques post-ingestion du saccharose étaient responsables de la préférence accrue pour le saccharose chez les souris knock-out73 74. Le saccharose a augmenté les niveaux de dopamine dans le NAc et le striatum dorsal du Trpm5 souris73 74, suggérant que les signaux métaboliques non gustatifs chez les souris knock-out étaient suffisants pour stimuler les neurones dopaminergiques du cerveau moyen qui conduisent à la préférence pour des solutions caloriquement denses. Curieusement, Trpm5 Les canaux de la langue régulent également les réponses du goût à la nicotine et à l'alcool et contribuent à leur consommation volontaire76 77. Cela suggère que, outre leurs actions directes dans le cerveau, des informations sensorielles liées à des drogues dont l'inhalation ou la consommation orale est absorbée contribuent à leur consommation.

Événements de signalisation en aval des récepteurs de la dopamine. Les aliments ou drogues d'abus palatables et les signaux environnementaux qui prédisent leur délivrance augmentent la transmission de dopamine dans le striatum, influençant ainsi les circuits striatohypothalamiques et striatopallidaux contrôlant les propriétés hédoniques et incitatives des aliments et des drogues maltraitées1. Les rôles de la transmission striatale de la dopamine dans l'obésité, y compris les contributions d'altérations constitutives et induites par le régime alimentaire de la fonction des récepteurs de la dopamine, ont été examinés en détail ailleurs1, 12 78. Ici, l'accent sera mis sur les nouvelles preuves suggérant que les drogues d'abus et les aliments au goût agréable convergent vers des cascades de signalisation intracellulaires communes dans le striatum et dans les neurones à dopamine du cerveau moyen qui se projettent dans le striatum, contribuant ainsi à la toxicomanie et à l'obésité (Fig. 4). La cocaïne et d’autres drogues toxicomanes augmentent l’expression de ΔFOSB dans tout le striatum, en particulier dans le récepteur de la dopamine D1 et les neurones épineux moyens exprimant la dynorphine. voie directe79. De plus, l'accumulation progressive de ΔFOSB dans le striatum en réponse à la consommation de drogue augmente leurs propriétés de motivation, ce qui contribuerait au développement de la toxicomanie.80. Fait intéressant, les souris qui avaient été exposées à un régime riche en graisses au début du développement postnatal (jours postnatals 21 – 28) pendant la semaine 1 avaient une préférence accrue pour l'apport en graisses alimentaires à l'âge adulte.81, et cette préférence accrue pour les aliments caloriquement denses était associée à des modifications des transducteurs moléculaires intracellulaires de la signalisation des récepteurs de la dopamine81. En particulier, les taux de ΔFOSB ont augmenté dans le NAc de ces souris81. De même, une expression accrue de ΔFOSB dans le striatum a été détectée chez des souris adultes autorisées à manger des régimes appétissants riches en graisse ou en saccharose82 83 84, et cet effet a été associé à une motivation accrue à consommer des régimes appétissants. De plus, les souris ayant un accès limité à la nourriture, et qui étaient donc affamées et très motivées pour consommer de la nourriture, présentaient également une expression accrue de ΔFOSB dans le striatal85.

Figure 4 | Les cascades de signalisation intracellulaire dans la voie dopaminergique du striatum et des mésoaccumbens régulent la prise alimentaire et la consommation de drogues.

Figure 4: Cascades de signalisation intracellulaire dans la voie dopaminergique du striatum et du mésoaccumbène qui régulent la prise alimentaire et la consommation de drogues. Malheureusement, nous ne pouvons pas fournir de texte alternatif accessible pour cela. Si vous avez besoin d'aide pour accéder à cette image ou pour obtenir une description, veuillez contacter npg@nature.comLes récepteurs de la leptine, de l'insuline et du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (TRKB) sont exprimés sur les neurones dopaminergiques de l'aire du tegmental ventral (VTA), où ils régulent la phosphinositide 3-kinase (PI3K) –serine / thréonine kinase AKT – cible mammalienne de la rapamycine mTOR) cascade de signalisation. La leptine peut également réguler la voie de signalisation JAK – STAT (transducteur de signal Janus et activateur de la transcription). La signalisation par la leptine, l'insuline et le BDNF est nécessaire pour maintenir l'homéostasie de la dopamine, probablement par le biais d'actions impliquant la cascade de signalisation PI3K. Des drogues comme la cocaïne peuvent également potentialiser la signalisation PI3K – AKT – mTOR dans les neurones à dopamine du cerveau moyen. Les récepteurs de l'insuline sont probablement également exprimés de manière présynaptique aux extrémités de la dopamine dans le noyau accumbens, et de manière postsynaptique aux neurones épineux moyens, qui expriment respectivement les récepteurs D1 ou D2 de la dopamine, respectivement appelés neurones à voie directe et indirecte. Les récepteurs de l'insuline dans les accumbens favorisent la libération de dopamine et renforcent l'activité du transporteur de dopamine (DAT), et jouent donc un rôle important dans l'homéostasie de la dopamine accumbal. Cette action contribue probablement aux actions de l'insuline liées à la satiété et à sa capacité à diminuer la consommation de nourriture au goût agréable. Inversement, toutes les principales drogues d’abus stimulent la libération de dopamine dans l’accumbens, une action considérée comme essentielle pour leurs propriétés motivationnelles. La signalisation de la dopamine dans l'accumbens module l'activité de ΔFOSB, de la protéine de liaison à l'élément sensible à l'AMP cyclique (CREB), de la protéine phosphatase 1, de la sous-unité de régulation 1B (DARPP32) et de la cycline dépendante de la cycline, et d'une influence ralentie les propriétés de motivation des aliments et des drogues provoquant une dépendance. Les neuropeptides produits dans l'hypothalamus latéral (LH) peuvent également moduler l'activité de la VTA dopamine et des neurones du striatum. Les neurones LH qui produisent de l’hypocrétine (également appelée orexine) se projettent dans la VTA et régulent les neurones VTA de la dopamine ainsi que leur réactivité aux aliments appétissants et aux drogues provoquant une dépendance. Les neurones LH qui produisent de l’hormone concentrant la mélanine (MCH) s’appliquent aux accumbens et contrôlent les propriétés de motivation des aliments et des drogues provoquant une dépendance, ainsi que la réactivité des neurones à épineuse moyenne, par le biais des récepteurs de MCH exprimés dans ce domaine. Les principaux sites d’action de la plupart des principales classes de drogues addictives sont indiqués (encadrés en rouge). IRS, substrat du récepteur de l'insuline; HCRTR5, récepteur de l'hypocrétine de type 5; S1K, protéine ribosomale S1 kinase β6.


La surexpression transgénique de ΔFOSB dans le striatum, en particulier dans les neurones de la voie directe, a entraîné des réponses plus importantes pour les récompenses alimentaires sous horaires fixes et progressifs renforcement, suggérant que ΔFOSB augmente les propriétés de motivation des aliments86. Ces résultats sont étonnamment similaires aux réponses améliorées à la cocaïne dans le cadre de calendriers de renforcement de rapport fixes et progressifs induits par la surexpression striatale de ΔFOSB87. La consommation d'un régime riche en matières grasses au goût agréable peut normaliser bon nombre des déficits en cascades de signalisation associées au récepteur de la dopamine dans le striatum de souris surexprimant ΔFOSB88. Ces déficits comprennent des diminutions de la protéine CREB, facteur de transcription cyclique, facteur de transcription, de la protéine phosphatase 1, sous-unité régulatrice 1B (DARPP32) et du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF).88. En outre, les marqueurs de la production et de la libération de dopamine, en particulier la tyrosine hydroxylase, enzyme limitant la vitesse de production de la dopamine, et la protéine transporteur de la dopamine (DAT) étaient diminués dans l'aire du tegmental ventral (VTA) - axe de rotation du ΔFOSB- souris surexprimant88, suggérant que les souris surexprimant ΔFOSB ont une production réduite de dopamine dans les systèmes cérébraux et une diminution de la libération de dopamine dans le striatum. L'accès à un régime alimentaire riche en graisses pendant les semaines 6 a permis d'améliorer les preuves de perturbation de la transmission de la dopamine striatale chez les souris surexprimant ΔFOSB88. Ceci suggère que la nourriture au goût agréable peut avoir une valeur motivationnelle accrue chez ces souris car elle peut normaliser les déficits de signalisation de la dopamine. Pris ensemble, ces données suggèrent fortement que la signalisation striatale ΔFOSB contrôle les propriétés de motivation des aliments et des drogues. Cependant, il est important de noter que le gain de poids est similaire chez les souris de type sauvage et les souris surexprimant ΔFOSB ayant accès à des aliments standard ou à un régime alimentaire riche en graisses.88. Il est donc possible que l'utilisation de calories ou d'autres aspects du métabolisme soit augmentée chez les souris à surexpression de ΔFOSB afin de compenser leur motivation accrue à rechercher de la nourriture, une possibilité qui n'a pas encore été testée.

D'autres composants de la signalisation des récepteurs de la dopamine dans le striatum régulent également les propriétés motivationnelles des drogues d'abus et de l'alimentation. Par exemple, l’expression de la kinase 5 (CDK5) cycline-dépendante dans le striatum est régulée par ΔFOSB et la cocaïne.89 90. La perturbation pharmacologique ou génétique de la signalisation de CDK5 dans le striatum augmente la récompense de la cocaïne chez la souris91 92. Cela suggère que l'augmentation induite par le médicament de l'expression de CDK5 dans le striatum pourrait constituer une réponse adaptative dans les circuits de récompense du cerveau pour contrer les effets de la cocaïne et ainsi protéger de la dépendance.93. La perturbation de la signalisation CDK5 dans le cerveau augmente également les propriétés de motivation de la nourriture92, suggérant à nouveau que des mécanismes biochimiques courants dans le striatum régulent les propriétés motivationnelles des drogues et des aliments provoquant une dépendance. Enfin, l'activation de la signalisation du récepteur de la dopamine D1 dans le striatum est connue pour provoquer la déphosphorylation de DARPP32 au niveau du résidu de sérine 97. Le remplacement de la sérine 97 par une alanine, empêchant ainsi la régulation de DARPP32 par la phosphorylation via ce site, entraîne une diminution importante de la sensibilité aux propriétés de motivation de la cocaïne et des récompenses alimentaires94. Prises ensemble, ces observations fournissent des preuves convaincantes que des cascades de signalisation similaires activées par la dopamine dans le striatum contrôlent les propriétés motivationnelles des drogues d'abus et de la nourriture, et que la perturbation de ces cascades peut contribuer au développement de l'obésité ou de la dépendance.

Neuropeptide et signalisation hormonale

Outre les événements de signalisation en aval liés à l'activation des récepteurs de la dopamine, les aliments et les drogues d'abus appétissants peuvent déclencher la neuroplasticité dans les circuits d'alimentation striataux par le biais de régulateurs hormonaux et neuropeptidiques du bilan énergétique. Deux neuropeptides majeurs produits dans l'hypothalamus latéral et connus pour moduler les circuits d'alimentation striatale et l'entrée de dopamine dans ces voies sont l'hormone à concentration de mélanine (MCH) et l'hypocrétine (également appelée orexine). MCH et l'hypocrétine sont produits dans l'hypothalamus latéral95 - une région du cerveau impliquée dans la régulation du comportement alimentaire et du traitement des récompenses - et une augmentation de la signalisation de la MCH ou de l'hypocrétine stimule le comportement alimentaire96 97. Fait intéressant, l'ablation génétique de neurones à hypocrétine dans l'hypothalamus latéral entraîne une suralimentation, une prise de poids et l'obésité chez la souris.98, suggérant que la transmission de l'hypocrétine joue un rôle complexe dans la régulation de la prise alimentaire et de la prise de poids. Les récepteurs MCH sont exprimés dans le NAc, l'activation de ces récepteurs stimulant le comportement alimentaire99 et inhibant le déclenchement neuronal NAc100. Ces effets sont susceptibles d’impliquer une diminution de l’activité de l’adénylyl cyclase et, par voie de conséquence, une réduction de l’activité de CREB, ainsi qu’une expression réduite en surface de la sous-unité 1 (GluR1) du récepteur de l’AMPA-glutamate.100. La perturbation de la signalisation du récepteur MCH dans le NAc bloque les effets de récompense stimulants et conditionnés de la cocaïne chez la souris101. En outre, l'ablation de la signalisation du récepteur MCH dans le NAc diminue également l'auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse et bloque un comportement semblable à celui d'une récidive101. Les neurones contenant de l'hypocrétine se projettent de l'hypothalamus latéral à la VTA, où le récepteur de l'hypocrétine de type 1 (HCRTR1; également connu sous le nom de récepteur de l'orexine de type 1) joue un rôle clé dans la régulation de la transmission de la dopamine mésolimbique et les propriétés valorisantes de divers médicaments servant d'abus et de nourriture, probablement par la régulation de cascades de signalisation dépendantes de la PKC102 103 104. En résumé, les neuropeptides liés à l'alimentation, tels que la MCH et l'hypocrétine, jouent un rôle clé dans le contrôle de la prise de nourriture et de la consommation de drogues en modifiant l'activité du système de récompense, et contribuent probablement au développement de l'obésité et de la dépendance.

Signalisation de la leptine dans la région tégumentale ventrale. Outre les neuropeptides hypothalamiques, les régulateurs hormonaux de l'appétit produits dans les viscères peuvent moduler la fonction de récompense du cerveau. Par exemple, la ghréline, produite dans l’estomac et le pancréas, peut augmenter l’appétit et la consommation de nourriture. La ghréline agit en partie en stimulant la transmission de la dopamine dans le cerveau moyen et en augmentant ainsi la motivation pour consommer de la nourriture ou des drogues105. La leptine est un autre régulateur hormonal majeur de l'équilibre énergétique qui module l'activité de récompense du cerveau. Une carence en leptine congénitale entraîne une activation accrue du striatum en réponse à des images d'aliments106, et la thérapie de remplacement de la leptine atténue l'activation striatale de la propension déclarée à aimer de la nourriture chez ces personnes106. La leptine peut moduler les réponses striatales aux aliments en contrôlant les voies de la dopamine mésolimbique. Les récepteurs de la leptine sont exprimés sur les neurones à dopamine du cerveau moyen107 108 109, et la perfusion de leptine dans la VTA inhibe l'activité des neurones dopaminergiques109, diminue l'apport alimentaire109 110 111 et induit une diminution généralisée de la sensibilité à la récompense chez le rat111. Inversement, l'inactivation des récepteurs de la leptine dans la VTA chez le rat augmente la préférence pour une nourriture au goût agréable.109 et améliore les propriétés de motivation de la nourriture112. Dans les circuits hypothalamiques, la cascade JAK – STAT (transducteur de signal et activateur de transcription Janus) est une voie majeure par laquelle la leptine signale sa anorexigène les effets113. La perfusion de leptine dans la VTA, à des doses diminuant le comportement alimentaire, active la cascade JAK-STAT109 110et l'inhibition de la signalisation JAK – STAT dans la VTA atténuent les effets anorexigènes de la leptine110. Il a été démontré que le traitement chronique à la cocaïne potentialise la signalisation JAK – STAT dans le VTA114. Il a donc été suggéré que l’amplification induite par la cocaïne de la signalisation JAK-STAT dans la VTA pourrait contribuer aux adaptations durables des circuits de récompense du cerveau sous-jacents à la dépendance à la cocaïne. En outre, en agissant comme une leptine, il est possible que l’augmentation de la signalisation JAK – STAT induite par la cocaïne dans la VTA contribue aux propriétés anorexigènes de la drogue.

Signalisation de l'insuline dans la région du tegmental ventral. L’insuline est un autre régulateur hormonal du bilan énergétique qui peut influer sur la prise alimentaire en modulant les circuits d’alimentation striatale et l’entrée de dopamine dans le cerveau moyen sur ces circuits. L'insuline active le récepteur de l'insuline et une cascade de signalisation impliquant l'activation médiée par le substrat de l'insuline (IRS) de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K). PI3K active ensuite la tyrosine-protéine kinase BTK (également appelée ATK), qui active ensuite la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) et son protéine ribosomale effectrice en aval, S6 kinase β1 (S6K1). Les récepteurs à l'insuline sont exprimés dans le striatum115 et sur les neurones à dopamine du cerveau moyen107. La perfusion d'insuline dans la VTA diminue la consommation de nourriture chez le rat111 116et inversement, la suppression sélective des récepteurs de l'insuline dans les neurones à dopamine du cerveau moyen chez la souris entraîne une hyperphagie et un gain de poids accru par rapport aux souris témoins117. Ces effets sont liés à une perte de signalisation PI3K stimulée par l'insuline dans les neurones à dopamine117. Les rats diabétiques ont considérablement diminué les niveaux de dopamine dans les sites cérébraux du cerveau moyen et du striatum et sont moins sensibles aux propriétés enrichissantes de la méthamphétamine que les rats témoins présentant des taux physiologiques d'insuline118 119, démontrant que la signalisation par l'insuline est nécessaire au maintien de la transmission de la dopamine. Ces données suggèrent que l'activation aiguë des récepteurs de l'insuline dans la VTA peut diminuer l'activité des neurones contenant de la dopamine dans ce site cérébral. Cependant, l'insuline semble agir de manière neurotrophique dans la VTA car une perturbation de la signalisation de l'insuline entraîne des déficits dans la transmission de la dopamine.

La perturbation de l'expression du BDNF dans tout le cerveau antérieur, ou plus particulièrement dans la VTA, entraîne une hyperphagie et un gain de poids chez les souris, en particulier lorsque l'accès à un régime alimentaire riche en matières grasses est autorisé120, similaire aux effets de neutralisation des récepteurs d’insuline dans la VTA. De plus, l'épuisement central du BDNF est associé à un déficit profond de la signalisation de la dopamine dans l'ANc, ce qui suggère que, comme l'insuline, le BDNF est essentiel pour maintenir des niveaux appropriés de signalisation de la dopamine mésolimbique.120. Curieusement, en plus des effets inhibiteurs aigus de la leptine sur les neurones VTA contenant de la dopamine et du comportement alimentaire décrits ci-dessus109 121hyperphagique ob / ob les souris, chez lesquelles la signalisation de la leptine est perturbée, présentent des taux plus faibles de tyrosine hydroxylase dans les neurones à dopamine du cerveau moyen, une enzyme clé de la biosynthèse de la dopamine108. ob / ob les souris ont également réduit la libération évoquée de dopamine dans le NAc108 et diminution des réserves vésiculeuses somatodendritiques de dopamine dans la VTA122. Ces déficiences de la signalisation de la dopamine sont normalisées par un traitement à la leptine exogène.108. Ensemble, ces résultats suggèrent que l'insuline, le BDNF et la leptine, qui peuvent tous être signalés par la cascade PI3K – sérine / thréonine kinase AKT – mTOR, sont nécessaires pour une production de dopamine et une transmission de signal appropriées. Des déficits dans leurs actions perturbent le système dopaminergique mésoaccumbens et augmentent la propension de l'animal à surconsommer des aliments riches en graisses au goût agréable et à développer l'obésité. Contrairement aux propriétés motivationnelles des aliments appétents et au gain de poids chez les souris avec une signalisation perturbée de l'insuline, du BDNF ou de la leptine dans la VTA, ces souris montrent une sensibilité réduite aux effets stimulants motivationnels et psychomoteurs de la cocaïne et de l'amphétamine.108 117. En outre, la perturbation de la cascade de signalisation PI3K – AKT – mTOR dans la VTA, obtenue par l'expression médiée par le virus d'une protéine 2 (IRS2), substrat du récepteur de l'insuline dominant dominant, atténue les propriétés enrichissantes de la cocaïne et de la morphine chez la souris.123 124. Ainsi, il est possible que la perturbation de la signalisation de l'insuline, du BDNF et de la leptine dans la VTA n'augmente pas seulement la propension à devenir obèse, ce qui peut refléter une suralimentation hédonique pour vaincre un état affectif négatif associé à une perturbation de la signalisation de la dopamine dans le cerveau moyen.1, mais diminue également la sensibilité aux propriétés gratifiantes de drogues addictives telles que la cocaïne ou la morphine.

Signalisation de l'insuline dans le striatum. L'insuline augmente l'expression et la fonction du DAT dans le striatum via la voie canonique IRS – PI3K125. De plus, l’insuline potentialise les effets inhibiteurs de la cocaïne sur la libération de dopamine par les tranches striatales, effet bloqué par l’inhibition de PI3K.125. Curieusement, la perfusion directe d’insuline dans le NAc accentue l’émergence d’un comportement impulsif chez les rats traités à la cocaïne.125, telle que mesurée dans une tâche de temps de réaction en série à cinq choix. Des niveaux élevés d'impulsivité dans cette tâche sont connus pour prédire la vulnérabilité à développer des comportements de recherche de cocaïne de type compulsif chez le rat126et les humains ayant des niveaux constitutivement élevés d'impulsivité courent un risque accru de développer une toxicomanie ou de devenir obèses127. Par conséquent, la signalisation de l'insuline localement dans le striatum peut influer sur la vulnérabilité à la dépendance par l'intermédiaire de la cascade IRS – PI3K – AKT – mTOR. L'idée que la cascade de PI3K-AKT-mTOR a un rôle dans la toxicomanie est également corroborée par la découverte que l'inhibition pharmacologique de la signalisation de mTOR par la rapamycine, en particulier dans le NAc, diminue les propriétés motivationnelles de la cocaïne chez le rat et la souris.128. Enfin, la voie PI3K – AKT – mTOR est connue pour jouer un rôle important dans la dépression à long terme (ILD)129, le processus par lequel la force synaptique entre les neurones est durablement diminuée. Striatal LTD dépend également de la signalisation des récepteurs endocannabinoïdes et métabotropiques du glutamate et du canal du récepteur potentiel transitoire, membre de la sous-famille V, 1 (TRPV1), qui sont tous connus pour réguler les propriétés gratifiantes des médicaments addictifs et la motivation de consommer des aliments agréables. Curieusement, le retrait de l’auto-administration de cocaïne peut induire des déficits dans l’induction d’assurance LTD dans le striatum130 et diminution concomitante de l'expression striatale des composants centraux de la cascade de signalisation PI3K – AKT – mTOR131. Ce déficit en LTD se résorbe progressivement pendant de longues périodes d'abstinence du comportement d'auto-administration de cocaïne chez le rat.130. Cependant, l’incapacité à récupérer une ILD striatale après une période d’accès prolongé à la cocaïne est associée à l’émergence de comportements analogues à la dépendance.130. Enfin, les régimes dits occidentaux, riches en sucres raffinés et en matières grasses, présentent une carence en acides gras oméga 3, de sorte que les personnes obèses manquent très souvent de ce nutriment essentiel.132. Le déficit en Omega 3 chez la souris induit un déficit important en ILD dans le striatum132, suggérant que les déficits striataux d'ILD résultant de carences alimentaires pourraient contribuer au développement de la toxicomanie et de l'obésité.

Inflammation dans l'obésité et la toxicomanie

De nouvelles preuves suggèrent que l’induction de l’ALP dépendante de PI3K – AKT – mTOR dans le cerveau est essentiellement dépendante de la caspase 3, une molécule de signalisation impliquée dans l’inflammation et l’apoptose. Plus précisément, l'activation des récepteurs NMDA en réponse à l'activité synaptique augmente les taux de calcium intracellulaire, ce qui active la calcineurine phosphatase dépendante du calcium.133. Ceci à son tour augmente la libération de cytochrome c de la mitochondrie par un mécanisme dépendant des facteurs pro-apoptotiques BCL-XL (antagoniste de la mort cellulaire BCL2), XIAP (protéine 4 contenant la répétition baculovirale IAP) et du régulateur de l'apoptose BAX133 134. Cytochrome c à son tour, active la caspase 3, qui régule ensuite l'expression en surface des sous-unités du récepteur AMPA et induit une LTD par la voie de l'AKT133 134. Fait important, la caspase 3 joue un rôle clé dans la signalisation inflammatoire dans le cerveau, y compris les sites dopaminergiques striataux et du cerveau moyen.135 136, ce qui suggère que les voies inflammatoires dans le cerveau pourraient également contribuer à la toxicomanie et à l'obésité.

Facteur nucléaire-KB signalant l'obésité et la dépendance. L’initiation de cascades de signalisation inflammatoire déclenche l’activation du facteur nucléaire-κB (NF-κB), un facteur de transcription qui augmente la transcription des cytokines proinflammatoires et d’autres gènes impliqués dans les réponses cellulaires aux dommages, à l’infection et au stress (Fig. 5). Les adipocytes produisent un hôte de cytokines inflammatoires et l'obésité est généralement associée à un état d'inflammation chronique dans les tissus périphériques.137. L'inflammation des sites cérébraux impliqués dans la régulation de la prise alimentaire peut jouer un rôle clé dans le développement de l'obésité. Chez les souris autorisées à suivre un régime riche en graisses et en surpoids ob / ob souris, inhibiteur de la sous-unité β de la kinase NF-κB (IKKB) –NF-κB: la signalisation est anormalement élevée dans les neurones de l'hypothalamus médiobasal (MBH)138. De plus, la perturbation génétique de la signalisation IKKB – NF-κB dans le MBH, et plus particulièrement dans les neurones du peptide lié à l’agouti (AgRP) dans ce site (Fig. 1), protège les souris de l'obésité lorsqu'il est autorisé à suivre un régime riche en graisses138, alors que l'activation ectopique de la signalisation IKKB – NF-KB dans MBH déclenche une résistance centrale à l'insuline et à la leptine (principales caractéristiques physiologiques de l'obésité)138. La suppression spécifique au cerveau de MYD88, une protéine adaptatrice importante grâce à laquelle des récepteurs de type péage (composants centraux du système immunitaire inné) active la signalisation du NF-KB, protège également les souris de la prise de poids et du développement de la résistance à la leptine lors d'une alimentation riche en graisses139, soutenant en outre un rôle pour la signalisation inflammatoire dans le cerveau dans l'obésité. En plus de la suralimentation, une signalisation améliorée de NF-KB dans l'hypothalamus, en particulier dans les neurones POMC du MBH, peut déclencher d'autres troubles associés à l'obésité, tels que l'hypertension.140. L'obésité était également associée à une inflammation des sites cérébraux extrahypothalamiques impliqués dans les aspects hédoniques du comportement alimentaire. En utilisant l'IRM, il a été démontré que les sujets humains obèses présentaient une inflammation chronique de l'OFC, un site cérébral important impliqué dans l'attribution d'une valeur incitative aux aliments appétissants (voir ci-dessus).141. Sur la base de cette découverte, il a été suggéré que l'inflammation dans les sites cérébraux corticaux, et peut-être aussi dans les sites limbiques, striataux et du cerveau moyen impliqués dans la régulation de la consommation d'aliments au goût agréable pourrait contribuer au développement de l'obésité.

Figure 5 | La signalisation du facteur nucléaire-κB et sa régulation par SIRT1.

Figure 5: La signalisation du facteur nucléaire-κB et sa régulation par SIRT1. Malheureusement, nous ne pouvons pas fournir de texte alternatif accessible pour cela. Si vous avez besoin d'aide pour accéder à cette image ou pour obtenir une description, veuillez contacter npg@nature.comLes signaux immunitaires, inflammatoires et de stress dans le striatum convergent vers l'inhibiteur de la sous-unité β (IKKB) du facteur nucléaire-κB (NF-κB) kinase. L'activité neuronale déclenchée en réponse à la transmission de cocaïne, de neurotrophines ou de glutamate active également l'IKKB. IKKB phosphoryle ensuite IκB. IκB est le principal facteur inhibiteur qui retient le NF-κB (généralement un complexe dimérique comprenant les sous-unités p65 et p50) dans le cytoplasme et empêche son activation et sa translocation vers le noyau. La phosphorylation de IκB par IKKB conduit à une ubiquitylation et à une protéolyse de IκB, rendant le NF-KB libre de la translocation dans le noyau. IκB peut également être phosphorylé par d'autres kinases impliquées dans la plasticité synaptique, la toxicomanie et le comportement alimentaire, notamment la protéine kinase proto-oncogène RAF (RAF1), la protéine kinase A (PKA) et la caséine kinase 2 (CK2), protéine kinase C (PKC) et protéine kinase de type II dépendant du calcium / calmoduline (CaMKII). Dans le noyau, le NF-KB activé se lie aux éléments de réponse dans les promoteurs de gènes sensibles au NF-KB, tels que les histone désacétylases (HDAC), la protéine de liaison au CREB (CBP) et p300. Le récepteur-γ activé par les proliférateurs des peroxysomes (PPARγ) a des effets anti-inflammatoires par une action inhibitrice sur l'activité de NF-κB, probablement en séquestrant des co-activateurs clés de la transcription tels que p300 et CBP. De même, la sirtuine 1 (SIRT1), désacétylase dépendante du NAD, possède des actions anti-inflammatoires grâce à sa capacité à désacétyler la sous-unité p65 de NF-KB et à inhiber son activité. Ac, acétyle; NEMO, modulateur essentiel NF-KB; Ub, ubiquitin.


La cocaïne et d'autres drogues peuvent également déclencher des réactions inflammatoires dans le cerveau. Chez la souris, la cocaïne active la signalisation du NF-KB dans le NAc142 143, entraînant une augmentation des niveaux de BDNF et une sensibilité accrue à la récompense de la cocaïne142. La signalisation NF-κB induite par la cocaïne a également provoqué un remodelage structurel de la NAc, entraînant une augmentation du nombre d'épines dendritiques sur les neurones de la NAc.142, qui peut être une réponse adaptative qui augmente la vulnérabilité à la dépendance142. Outre la cocaïne, la consommation d'alcool active également la signalisation NF-κB dans le cerveau et il a été suggéré que cela contribue au développement de l'alcoolisme.144.

SIRT1 dans l'obésité et la dépendance. Étant donné l’importance de la signalisation NF-KB dans la prise de poids et la récompense du médicament, il n’est peut-être pas surprenant que les protéines régulant la signalisation NF-KB, telles que la désacétylase sirtuine 1 (SIRT1) dépendante du NAD - soient également impliquées dans l’obésité et la toxicomanie . SIRT1 a des actions anti-inflammatoires, principalement par désacétylation et inhibition de la sous-unité p65 NF-κB145. Variation génétique dans le SIRT1 le gène est associé à des scores inférieurs d'IMC chez l'homme145et l'ablation génétique de SIRT1 dans les neurones POMC hypothalamiques augmentent la vulnérabilité des souris à l'obésité induite par le régime en réduisant les dépenses énergétiques146. La cocaïne augmente l'expression de SIRT1 dans le striatum147 et l'activation de l'activité SIRT1 induite par le resvératrol améliore les propriétés motivationnelles de la cocaïne147. Ces résultats suggèrent que SIRT1 dans l'hypothalamus et le striatum régule la consommation d'aliments et de médicaments, respectivement. Il sera intéressant de déterminer si ces actions sont liées à la signalisation NF-κB et si l'activité de SIRT1 dans le striatum régule également les propriétés hédoniques des aliments au goût agréable.

Nouveaux horizons dans la recherche sur l'obésité et la toxicomanie

De nouvelles observations alléchantes révèlent des aperçus de nouveaux systèmes et processus biologiques pouvant également être impliqués dans l'obésité et la toxicomanie. Par exemple, les rythmes circadiens peuvent influer sur la sensibilité des circuits de récompense cérébrale et ainsi réguler le comportement alimentaire et la consommation de drogues. Les facteurs de transcription CLOCK et BMAL1 sont des composants centraux de l'horloge maîtresse circadienne, située dans le noyau suprachiasmatique (SCN) de l'hypothalamus. Les souris mutantes CLOCK sont obèses148, sont plus sensibles à la récompense de la cocaïne que les souris de type sauvage et montrent une excitabilité accrue des neurones à dopamine du cerveau moyen149. Il sera donc intéressant de déterminer comment les gènes régulés par CLOCK – BMAL influencent la prise alimentaire et la prise de médicaments.

L’édition des ARN est un processus post-transcriptionnel par lequel les résidus d’adénosine sont édités en inosine dans la séquence des transcripts d’ARN mature, ce qui peut entraîner des altérations du code des acides aminés de la protéine traduite.150. L’édition de l’ARN est catalysée par les adénosine désaminases (ADAR) spécifiques de l’ARN double brin, et le transcript le plus connu soumis à la modification de l’ARN dans le cerveau est la sérotonine 2C (5-HT).2C) récepteur151. La perturbation de l'activité d'ADAR2 chez les souris (ADAR2 est connu pour modifier les sous-unités des récepteurs de l'AMPA et du kaïnate-glutamate) entraîne une hyperphagie et l'obésité chez les souris. De plus, le petit ARN nucléolaire HBII 52 contrôle l’édition de 5HT.2C récepteurs152et les microdélétions chromosomiques de HBII 85 contribuent aux caractéristiques du trouble neurodéveloppemental, le syndrome de Prader-Willi153, un symptôme majeur est l'obésité. Les microARN sont également impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle de l'expression génique et un rôle clé pour les microARN dans la régulation des propriétés motivationnelles de la cocaïne chez le rat et la souris émerge154. Ils ont également été fortement impliqués dans l'adipogenèse, le métabolisme du glucose et la signalisation de l'insuline. Cependant, on en sait très peu sur le rôle dans le comportement alimentaire.

Les agonistes du récepteur-γ activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ), tels que la rosiglitazone (Avandia; GlaxoSmithKline plc), sont utilisés en tant qu'agents sensibilisants à l'insuline pour traiter le diabète de type 2. PPARγ régule également l'adipogenèse et l'un des principaux effets secondaires des agonistes de PPARγ est la prise de poids, en particulier en ciblant PPARγ qui est exprimé dans le cerveau.155 156. PPARγ interagit avec les régulateurs connus de la prise de médicaments, y compris NF-κB (Fig. 5), Les agonistes SIRT1, CDK5 et PPARγ diminuent la consommation d’alcool et atténuent les comportements de type rechute157. Par conséquent, il sera important de comprendre les mécanismes précis par lesquels PPARγ et d'autres récepteurs nucléaires d'hormones régulent la consommation d'aliments et de drogues, et de déterminer s'ils agissent sur les mêmes voies de signalisation.

Enfin, les drogues d'abus diminuent la neurogenèse, processus par lequel les nouveaux neurones naissent et mûrissent, dans le cerveau des rongeurs adultes.158. De même, l'apoptose des neurones nouvellement nés dans le bulbe olfactif, un processus susceptible de réguler la mémoire liée aux odeurs, est augmentée chez les souris pendant la période post-prandiale.159. Cela suggère que la neurogenèse dans le bulbe olfactif et peut-être dans d’autres régions du cerveau pourrait contribuer à certains aspects du comportement alimentaire et de l’usage de drogues. Il sera donc important d'étudier les contributions des mécanismes émergents de la neuroplasticité et de la régulation des gènes dans le cerveau aux aspects hédoniques du comportement alimentaire et aux propriétés gratifiantes des drogues entraînant une dépendance.

Résumé

Comme discuté dans cet examen, bon nombre des mêmes systèmes cérébraux régulent la consommation alimentaire et la consommation de drogues, et des réponses adaptatives similaires peuvent être déclenchées dans les systèmes de récompense cérébrale par des drogues d'abus et des aliments appétissants. En conséquence, l’obésité est maintenant souvent conceptualisée comme une forme de comportement de consommation compulsif, un peu comme une toxicomanie. Ainsi, notre compréhension des mécanismes neurobiologiques de la toxicomanie peut fournir un cadre heuristique pour déchiffrer les facteurs de motivation de l’obésité. Enfin, l’accent est mis sur la définition des effets des aliments au goût agréable sur les circuits de récompense du cerveau impliqués dans la toxicomanie. Cependant, il convient également de considérer la relation inverse qui existe entre les circuits d'alimentation homéostatiques de l'hypothalamus et le tronc cérébral dans la régulation de la consommation de drogues entraînant une dépendance. La nicotine et les autres drogues faisant l’abus peuvent stimuler les circuits d’alimentation hypothalamiques et ainsi influencer la prise de poids160. Il est possible que ces circuits d’alimentation hypothalamiques régulent également la récompense des médicaments et contribuent à la perte de contrôle de la consommation de drogues qui caractérise la dépendance.

Bien

Remerciements

L'auteur bénéficie de subventions de l'Institut national américain de lutte contre l'abus des drogues (NIDA). Il s’agit du numéro de manuscrit 21309 du Scripps Research Institute.

Déclaration d'intérêts concurrents

L'auteur ne déclare aucun intérêt financier en concurrence.

Bien

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Bien

Affiliations des auteurs

  1. Laboratoire de neurosciences comportementales et moléculaires, Département de thérapeutique moléculaire et Département de neurosciences, Institut de recherche Scripps en Floride, 130 Scripps Way, Jupiter, Floride, 33458, USA.
    Courriel :  [email protected]

Publié en ligne 20 October 2011