Système de récepteurs CRF – CRF1 dans les noyaux central et basolatéral de l'amygdale induit de manière différentielle la consommation excessive d'aliments savourables (2013)

Neuropsychopharmacology. 2013 Nov; 38 (12): 2456 – 2466.

Publié en ligne 2013 Jul 10. Pré-publié en ligne 2013 Jun 10. est ce que je: 10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

Attilio Iemolo,¹ Angelo Blasio,¹ Stephen A St Cyr,¹ Fanny Jiang,¹ Kenner C Rice,² Valentina Sabino,¹ et Pietro Cottone^1,^*

Abstract

Les aliments très appétents et les régimes amaigrissants sont les principaux facteurs contribuant au développement de l’alimentation compulsive dans l’obésité et les troubles de l’alimentation. Nous avons précédemment démontré que l’accès intermittent à des aliments appétents donne le facteur 1 (CRF) libérant de la corticotropine₁) les comportements antagonistes réversibles des récepteurs, qui comprennent une consommation excessive de nourriture au goût agréable, une hypophagie normale et un comportement de type anxiété. Cependant, les zones cérébrales à l'origine de ces effets sont encore inconnues. Des rats Wistar mâles ont été soit nourris de manière continue pendant 7 jours / semaine (Chow Chow groupe), ou nourris de façon intermittente par 5 jours / semaine, suivis d’un régime sucré au goût agréable 2 jours / semaine (Chow / Palatable groupe). Après une alternance chronique de régime, les effets de micro-infusion du CRF₁ l'antagoniste du récepteur R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / face) situé dans le noyau central de l'amygdale (CeA), le noyau basolatéral de l'amygdale (BlA) ou le noyau de la strie terminale (BNST) ont été évalués en surabsorption excessive de la diète au goût agréable, de l’hypophagie à Chow et du comportement anxieux En outre, l'immunocoloration du CRF a été évaluée dans le cerveau de rats soumis à un régime. Intra-CeA R121919 a bloqué la prise de nourriture excessive au goût agréable et le comportement anxieux de Chow / Palatable rats, sans affecter l'hypophagie de Chow. À l’inverse, intra-BlA R121919 a réduit l’hypophagie de Chow chez Chow / Palatable rats, sans affecter la consommation excessive de nourriture au goût agréable ni le comportement anxieux. Le traitement intra-BNST n'a eu aucun effet. Les traitements n'ont pas modifié le comportement de Chow Chow les rats. L’immunohistochimie a révélé une augmentation du nombre de cellules positives au CRF dans CeA, mais pas dans BlA ni BNST, de Chow / Palatable rats, pendant le sevrage et l'accès renouvelé au régime appétent, par rapport aux témoins. Ces résultats fournissent des preuves fonctionnelles que le CRF – CRF₁ Le système récepteur de CeA et de BlA joue un rôle différentiel dans la médiation des comportements mésadaptés résultant du cycle du régime alimentaire appétissant.

Mots clés: facteur de libération de la corticotropine, BNST, dépendance, anxiété, hypophagie, rat

INTRODUCTION

Les aliments très appétents (par exemple, les aliments riches en sucres et / ou en graisses) seraient un facteur majeur contribuant à l’émergence de l’alimentation compulsive dans certaines formes d’obésité et de troubles de l’alimentation (Corwin, 2006; Yach et al2006). Il existe de nombreuses analogies entre la toxicomanie et la consommation excessive d’aliments très appétissants, notamment la perte de contrôle de la drogue / de la nourriture, l’incapacité de cesser de consommer / de trop manger malgré les conséquences négatives, la détresse et la dysphorie lorsqu’on tente de s’abstenir de la drogue / de la nourriture (Parylak et al2011; Volkow et O'Brien, 2007). Il a été proposé que ces symptômes communs résultent de dysfonctionnements des circuits cérébraux, qui se chevauchent dans la toxicomanie et l’alimentation compulsive.

Facteur libérant de la corticotropine de type 1 (CRF)₁) les antagonistes des récepteurs ont été proposés comme nouvelles cibles thérapeutiques pour les troubles de dépendance en raison de leur capacité à réduire les effets motivationnels du sevrage (Logrip et al2011). La CRF est un médiateur essentiel des réactions endocriniennes, sympathiques et comportementales au stress (Bakshi et Kalin, 2000; Vale et al1981). La CRF dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus contrôle la réponse hypothalamo-hypophyso-surrénalienne (HPA) au stress, alors que ses effets comportementaux sont indépendants de la HPA et induits par des régions cérébrales extrahypothalamiques (Koob et Heinrichs, 1999). Le CRF – CRF extrahypothalamique₁ le système récepteur est recruté en fonction de toutes les drogues connues d'abus via des cycles d'intoxication / sevrage, et cette hyperactivation est considérée comme un élément commun favorisant une consommation excessive de drogue par un mécanisme renforcé (c'est-à-dire une consommation compulsive de produit résultant de la suppression du sevrage). état émotionnel négatif induit; Heilig et Koob, 2007; Koob, 2010; Shalev et al2010).

Bien que les similitudes entre les drogues et les aliments aient été largement étudiées en ce qui concerne leurs propriétés de renforcement positives (c’est-à-dire un apport alimentaire excessif produit en obtenant un effet agréable; Avoine et al2012; Blasio et al, 2013b; Corwin et Grigson, 2009; Cottone et al2012; Hagan et al2003), l'hypothèse selon laquelle un apport alimentaire excessif peut résulter d'une forme d'``automédication '' pour soulager l'état émotionnel négatif associé au sevrage des aliments très appétissants est relativement peu étudiée (Balle, 2005; Cottone et al, 2009a; Shalev et al2010).

Nous avons précédemment montré que le retrait d'un accès chronique et intermittent à des aliments très appétents provoque le recrutement du système de CRF extrahypothalamique et l'émergence de CRF₁ comportements mésadaptés dépendant du récepteur, qui comprennent une consommation excessive de nourriture lors d'un nouvel accès au régime très appétissant, une hypophagie du régime Chow par ailleurs acceptable et un comportement analogue à celui de l'anxiété pendant l'abstinence (Cottone et al, 2009a).

Cependant, des preuves fonctionnelles directes concernant la région du cerveau responsable du CRC₁ Les adaptations comportementales dépendantes du récepteur induites par un cycle de régime appétissant font défaut. Cette étude visait donc à déterminer si l’antagonisme spécifique au site du CRF₁ récepteurs dans le noyau central de l’amygdale (CeA), le noyau basolatéral de l’amygdale (BlA) ou le noyau du lit de la stria terminalis (BNST) pouvaient bloquer l’ingestion excessive d’aliments très appétissants, l’hypophagie induite par le retrait de Chow, et comportement semblable à l'anxiété. En outre, cette étude visait à déterminer si l’expression du CRF chez CeA, BlA et BNST était augmentée chez les rats soumis à un régime alimentaire par rapport aux témoins, en utilisant l’immunohistochimie. Bien que nous ayons déjà montré que le retrait d'aliments au goût agréable est associé à une expression accrue du CRF dans la CeA, on ignore actuellement comment la BlA et la BNST sont affectées par le cycle de l'alimentation.

Matériels et méthodes

Sujets

Rats Wistar mâles (n= 140, dont les rats 33 pour les expériences CeA, les rats 46 pour les expériences BlA, les rats 39 pour les expériences BNST et les rats 22 pour l'expérience d'immunohistochimie; Tableau supplémentaire 1), pesant les jours 180 – 230 g et 41 – 47 à l’arrivée (Charles River, Wilmington, MA, États-Unis), étaient logés dans des cages en plastique recouvertes de fil métallique (27 × 48 × 20 cm) sur une lampe de recul 12-h cycle (lumières éteintes à 1100 heures), dans un vivarium d'humidité (60%) et de température contrôlée (22 ° C) approuvé par AAALAC. Les rats avaient ad libitum accès à des aliments à base de maïs (régime Harlan Teklad LM-485 7012; glucides 65% kcal, 13% lipides, 21% protéines, énergie métabolisable 310 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, IN, USA) et eau, sauf indication contraire . Les procédures utilisées dans cette étude étaient conformes au Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire du National Institutes of Health (numéro de publication du NIH, 85-23, 1996 révisé) et aux principes de soin des animaux de laboratoire, et ont été approuvées par le Boston University Medical Campus Institutional. Comité de soin et d'utilisation des animaux.

Médicaments

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropyl-pyrazolo [2,3-a] pyrimidin-7-amine, NBI 30775) a été synthétisée de la manière décrite dans Chen et al (2004). R121919 est un CRF puissant, non peptidique, à haute affinité.₁ antagoniste du récepteur (K_i= 2 – 5 nM), qui montre une activité plus faible, multipliée par 1000, au niveau du CRF₂ récepteur, protéine de liaison au CRF, ou autres types de récepteurs 70 (Grigoriadis et al2000). R121919 a été solubilisé en utilisant un mélange 18: 1: 1 de solution saline: éthanol: crémophor.

Tests comportementaux

Accès à la diète au goût agréable ad libitum

L'accès à la ad libitum L’alternance de plats au goût agréable a été réalisée comme décrit précédemment (Cottone et al2008, 2009, 2009b; Iemolo et al2012). En bref, après l’acclimatation, les rats ont été divisés en deux groupes appariés pour la prise alimentaire, le poids corporel et l’efficacité alimentaire des jours précédents 3 – 4. Un groupe a ensuite reçu ad libitum accès à un régime Chow (Chow) pendant 7 jours par semaine (Chow Chow(groupe témoin de cette étude) alors qu’un deuxième groupe bénéficiait d’un accès gratuit à la nourriture pendant 5 jours par semaine, suivi de 2 jours de traitement. ad libitum à un régime hautement sucré, aromatisé au chocolat et riche en saccharose (Palatable; Chow / Palatable groupe). Tous les tests comportementaux ont été effectués chez des rats qui avaient subi un régime alimentaire pendant au moins 7 semaines. Le régime `` chow '' était le chow à base de maïs décrit ci-dessus de Harlan, tandis que le régime au goût agréable était un régime nutritionnellement complet, aromatisé au chocolat, riche en saccharose (50% kcal), à base d'AIN-76A qui est comparable en macronutriments. proportions et densité énergétique du régime alimentaire (formule 5TUL à saveur de chocolat: 66.7% kcal de glucides, 12.7% de matières grasses, 20.6% de protéines, énergie métabolisable 344 kcal / 100 g (Test Diet, Richmond, IN, USA) formulé avec une précision de 45 mg granulés alimentaires pour augmenter sa préférence). Par souci de brièveté, les 5 premiers jours (nourriture uniquement) et les 2 derniers jours (nourriture ou goût agréable selon le groupe expérimental) de chaque semaine sont appelés dans toutes les expériences C et P phases. Une alimentation appétente a été fournie dans des doseurs GPF20 'J'(Ancare, Bellmore, NY, USA). Les régimes n'étaient jamais disponibles simultanément.

Expériences de prise de nourriture

Les rats ont reçu de la nourriture pré-pesée dans leurs cages domestiques au début du cycle d'obscurité. Les traitements ont été administrés à des rats soumis à un cycle d’alimentation pendant au moins 7 semaines après le rétablissement de l’alimentation au goût agréable (C→P phase), ou au régime Chow (P→C phase). R121919 était micro-infusé bilatéralement dans le CeA, le BlA ou le BNST (temps de prétraitement 0, 0.5 et 1.5, 0.5 μl / côté, 30-min) en utilisant des modèles de carré latin randomisés.

Test boîte à lumière-obscurité

Les rats ont été testés pour 10 min dans une boîte rectangulaire claire / sombre (50 × 100 × 35 cm) dans laquelle le compartiment à lumière aversive (50 × 70 × 35 cm) était éclairé par une lumière 60 lux. Le côté obscur (50 × 30 × 35 cm) avait une couverture opaque et un lux0 lux de lumière. Les deux compartiments étaient reliés par une porte ouverte qui permettait aux sujets de se déplacer librement entre eux. Les tests ont eu lieu après au moins 7 semaines d’alternance, 5 – 9 h après le passage du régime appétissant au régime chow (P→C phase); Ce point temporel garantit l’apparition de comportements analogues à ceux de l’anxiété induits par le fait Chow / Palatable les rats (Cottone et al, 2009a, 2009b). Les rats ont été maintenus dans l'antichambre silencieuse et sombre pendant au moins 2 h avant les tests. Le bruit blanc était présent tout au long de l'habituation et des tests. Le jour du test, les rats ont reçu une micro-perfusion bilatérale avec R121919 dans les limites CeA, BlA ou BNST (0, 0.5 et 1.5, µg / côté, 0.5, µl / côté) 30 min avant d'être placées dans le compartiment sombre devant la porte. et le comportement a été enregistré sur vidéo pour la notation ultérieure. Les traitements ont été administrés selon un modèle inter-sujet. Le temps passé dans le compartiment ouvert a été mesuré en tant qu'indice d'un comportement analogue à celui de l'anxiété. L'appareil a été nettoyé à l'eau et séché après chaque sujet.

Chirurgies intracrâniennes, procédure de microinfusion et placement de canule

Chirurgies intracrâniennes

Des rats ont été implantés stéréotaxiquement avec des canules bilatérales intracrâniennes, comme décrit précédemment (Cottone et al2007; Iemolo et al2012; Sabino et al2007). En bref, des canules de guidage en acier inoxydable (calibre 24, Plastics One, Roanoke, VA, USA) ont été abaissées bilatéralement de 2.0 mm au-dessus du CeA, du BlA ou du BNST. Quatre vis de bijoutier en acier inoxydable ont été fixées au crâne du rat autour de la canule. De la résine chargée de restauration dentaire (Henry Schein, Melville, NY, USA) et du ciment acrylique ont été appliqués, formant un piédestal ancrant fermement la canule. Les coordonnées de la canule de bregma utilisées pour le CeA étaient: AP +0.2, ML ± 4.2, DV −7 (à partir du crâne) avec la barre incisive fixée à 5.0 mm au-dessus de la ligne interaurale, selon l'atlas de Pellegrino (1979). Les coordonnées de la canule utilisées pour le BlA étaient: AP −2.64, ML ± 4.8, DV −6.5 (du crâne) à crâne plat, selon Paxinos et Watson (2007)). Les coordonnées de la canule utilisées pour le BNST étaient: AP −0.6, ML ± 3.5, DV −4.8 (du crâne) avec crâne plat et angle d’inclinaison de 14 °. Un stylet factice en acier inoxydable (Plastics One) maintenait la perméabilité de la canule. Après la chirurgie, les rats ont eu droit à une période de récupération de 7, au cours de laquelle ils ont été manipulés quotidiennement.

Procédure de microinfusion

Le médicament a été micro-perfusé dans le cerveau de rats comme décrit précédemment (Blasio et al, 2013b; Dore et al2013). Pour la microinfusion intracrânienne, le stylet factice a été retiré de la canule guide et a été remplacé par un injecteur en acier inoxydable de calibre 31 dépassant de 2 mm au-delà de la pointe de la canule guide; l'injecteur a été connecté via une tubulure PE 20 à une microseringue Hamilton (Hamilton, Reno, Nevada) entraînée par une pompe à micro-perfusion à seringues multiples (KD Scientific / Biological Instruments, Holliston, MA, États-Unis). Les microinfusions ont été réalisées dans un volume de 0.5, en volume, distribué sur 2 min; les injecteurs ont été laissés en place pendant une minute supplémentaire pour 1 afin de minimiser le reflux.

Placement de la canule

Le placement des canules a été vérifié à la fin de tous les tests (voir Figure 1). Les sujets ont été anesthésiés (isoflurane, 2 – 3% dans l'oxygène) et perfusés transcardialement avec du 4% paraformaldéhyde (PFA) glacé dans de l'eau (pH 7.4) et micro-perfusés avec du violet de Cresyl (0.5 µl / côté). Les cerveaux ont ensuite été fixés pendant une nuit dans 4% PFA et équilibrés dans 30% saccharose dans PFA. Des coupes coronales de 40, um ont été recueillies à l'aide d'un cryostat (Thermo Scientific HM-525) et les placements ont été vérifiés au microscope. Quarante sujets (14 pour CeA, 16 pour BlA et 10 pour BNST) ont été exclus de l'analyse en raison d'un placement incorrect de la canule. Les données de placements incorrects ont été analysées pour aider à interpréter la spécificité des effets du site.

Dessin de tranches de cerveau de rats coronaux. Les points représentent les sites d'injection dans le noyau central de l'amygdale (CeA) (a), le noyau basolatéral de l'amygdale (BlA) (b) et le noyau du lit de la strie terminale (BNST) (c) inclus dans l'analyse des données. ...

Immunohistochimie CRF

Procédure comportementale, perfusions et immunohistochimie

Les rats (n= 22) ont été soumis à un cycle diététique pendant 7 semaines, anesthésiés et perfusés 2 – 4 h après avoir été passés du régime au goût agréable au régime à la nourriture chow (P→C phase) ou du régime de chow au régime de goût (C→P phase). Les rats ont été anesthésiés puis perfusés transcardialement avec une solution saline + nitrite de sodium 2% (p / v) (pH = 7.4) en premier, puis avec 4% paraformaldéhyde tamponné dans du Borax (pH = 9.5). Les rats ont ensuite été décapités et les cerveaux immédiatement recueillis, placés dans ∼20 ml de 4% PFA et conservés dans une solution de 30% saccharose dans une solution de 4% PFA à 4 ° C jusqu'à saturation.

Pour la visualisation CRF, les cerveaux ont été coupés en coupes coronales de 40 μm à l'aide d'un cryostat et ensuite stockés dans un cryoprotecteur à -20 ° C. Chaque sixième section (à 240 μm de distance) de l'ensemble de CeA, BlA et BNST a été choisie de manière aléatoire systématique et traitée pour l'immunocytochimie. Les coupes flottantes ont été lavées dans une solution saline tampon phosphate de potassium (KPBS). Après le lavage initial, les coupes ont été incubées dans une solution de peroxyde d'hydrogène à 0.3% KPBS pendant 30 min pour bloquer les peroxydases endogènes. Les coupes ont ensuite été lavées à nouveau et placées dans une solution de blocage (3% de sérum de chèvre normal, 0.25% de Triton X100 et 0.1% d'albumine de sérum bovin) pendant 2 h. Les sections ont ensuite été transférées dans un anticorps primaire (dilution 1: 100, anti-CRF (sc-10718), Santa Cruz Biotechnology) dans une solution de blocage et incubées pendant 72 h à 4 ° C. Après un lavage supplémentaire, les coupes ont été incubées dans l'anticorps secondaire (dilution 1: 1000, Biotinylated Anti-Rabbit (BA-1000) Vector Laboratories, Burlingame, Californie) dans une solution de blocage pendant 2 h à température ambiante. Les coupes ont été lavées puis incubées dans une solution ABC de peroxydase de raifort d'avidine-biotine (Vector Laboratories) dans une solution de blocage pendant 1 h. Les sections ont ensuite été incubées en utilisant un kit de substrat de diaminobenzidine (Vector Laboratories) selon les instructions du fabricant et une fois la réaction terminée, les sections ont été rincées dans du KPBS, montées sur des lames et laissées sécher pendant une nuit. Le jour suivant, les lames ont été déshydratées en utilisant des concentrations d'alcool graduées et recouvertes d'une lamelle en utilisant un support DPX (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, USA).

Quantification des corps de cellules CRF +

La quantification des corps cellulaires de CRF + a été réalisée conformément à l'approche de stéréologie non biaisée. La série de sections a été analysée pour chaque lot de coloration. Les sections ont été analysées à l'aide d'un microscope Olympus BX-51 Olympus (Center Valley, États-Unis) équipé d'une caméra vidéo en direct Rotiga 2000R (QImaging, Surrey, Colombie-Britannique, Canada), d'une platine motorisée MAC6000 XYZ à trois axes (Ludl Electronics, Hawthorne, NY, USA) et un poste de travail personnel. Toutes les numérations cellulaires ont été effectuées sur des lames codées par un enquêteur aveugle aux conditions de traitement. Chaque région a été délimitée virtuellement sur l'image numérisée de chaque section choisie au hasard en utilisant le module de flux de travail du fractionneur optique du logiciel Stereo Investigator (MicroBrightField, Williston, Vermont, États-Unis). Tous les contours ont été dessinés à faible grossissement à l'aide d'un objectif Olympus PlanApo N 2X à ouverture numérique 0.08 et comptés à l'aide d'un objectif Olympus UPlanFL N 40X à ouverture numérique 0.75. Le cadre de la grille et le cadre de comptage ont été définis sur 275 × 160 μm. Une zone de garde de 2 µm et une hauteur de dissecteur de 20 µm ont été utilisées. Les coupes congelées étaient initialement coupées à une épaisseur nominale de 40 µm. L'immunocoloration et le montage entraînent une modification de l'épaisseur de la coupe, mesurée à chaque site de comptage. Le logiciel a calculé une épaisseur de coupe moyenne qui a été utilisée pour estimer le volume total de la région échantillon et le nombre total de cellules CRF +.

Analyses statistiques

Étudiants t-tests ont été utilisés pour analyser des facteurs à deux niveaux. Des ANOVA ont été réalisées pour analyser des facteurs comportant plus de deux niveaux. Suite à l’effet omnibus significatif des ANOVA (p<0.05), LSD de Fisher post hoc des tests de comparaison ont été utilisés. Le test de Dunnett a été utilisé pour déterminer si l'apport normalisé de R121919 Chow / Palatable rats à véhicule traité Chow Chowniveaux nourris Les progiciels / logiciels graphiques utilisés étaient Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Logiciels Systat, Chicago, IL, États-Unis), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, Californie, États-Unis), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, États-Unis) et PASW Statistiques 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA).

RÉSULTATS

Effets de la microinfusion de R121919 dans la CeA

Consommation excessive d'aliments savoureux

Déterminer si le CRF₁ Les récepteurs de la CeA induisent une ingestion excessive d’aliments palatables chez les rats soumis à un régime, nous avons micro-perfusé le site spécifiquement le CRF sélectif.₁ antagoniste des récepteurs R121919 dans cette zone du cerveau et a mesuré la prise de nourriture au début de P phase. Comme représenté sur la Figure 2a, la consommation d'aliments appétissants au goût, traités au véhicule Chow / Palatable les rats étaient deux fois plus élevés que ceux du groupe témoin témoin Chow Chow les rats. Antagonisme du CeA CRF₁ les récepteurs ont complètement bloqué cette consommation excessive de nourriture Chow / Palatable rats, sans affecter la consommation de nourriture chez les rats témoins (Chow Chow, F (2, 20) = 0.72, NS; Chow / Palatable, F (2, 14) = 5.02, p Post hoc La comparaison a révélé que la dose la plus élevée de R121919 (1.5 en µg / côté) réduisait de manière significative la consommation de nourriture au goût par rapport au véhicule en Chow / Palatable les rats. Entrée de Chow / Palatable Les rats ayant reçu la microinfusion de 1.5 en µg / dose secondaire ne différaient pas significativement de la prise de Chow Chow les rats. Confirmer la spécificité des effets pour le CRF₁ récepteurs de la CeA, aucun effet n’a été observé sur la consommation de nourriture chez les sujets dont les canules étaient mal placées (Chow / Palatable, F (2, 2) = 4.32, NS).

Effets de la microinfusion du facteur 1 (CRF), libérant sélectif de la corticotropine₁) antagoniste des récepteurs R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / côté) situé dans le noyau central de l’amygdale (CeA) en cas de consommation excessive d’aliments appétissants, d’hypophagie de ...

Hypophagie du régime régulier de Chow

Déterminer si le CRF₁ Les récepteurs de la CeA médient l’hypophagie du régime de Chow chez les rats soumis à un régime, nous avons micro-injecté R121919 dans cette zone du cerveau et avons mesuré la prise de nourriture au début du traitement. C phase. Comme représenté sur la Figure 2b, la prise en charge du véhicule Chow / Palatable rats était ∼1 / 3 de l'absorption de traitement par le véhicule Chow Chow rats (hypophagie). Le traitement par R121919 n'a pas eu d'effet sur l'hypophagie de la réserve régulière Chow / Palatable les rats (Chow / Palatable, F (2, 12) = 0.14, NS). Confirmant les résultats obtenus en P la microinfusion de R121919 dans la CeA n’a pas eu d’effet sur la consommation de nourriture dans le groupe contrôle Chow Chow les rats (Chow Chow, F (2, 20) = 0.01, NS).

Comportement anxieux provoquant un sevrage aigu

Déterminer si CeA CRF₁ Les récepteurs médient l’état émotionnel négatif induit par le retrait de la nourriture au goût agréable chez le rat cyclé, nous avons microinfusé le site spécifiquement R121919 dans cette zone du cerveau et avons mesuré le comportement de type anxiété à l’aide du test 5 h C phase. Comme représenté sur la Figure 2c, les rats qui ont été soustraits de manière chronique à un accès chronique et intermittent à un régime très agréable au goût ont montré une diminution significative du temps passé dans le compartiment clair de la boîte claire / sombre. Microinfusion de 1.5 μg / côté de R121919 dans la CeA, la dose qui a efficacement réduit la consommation excessive d’aliments appétissants, a complètement bloqué les comportements anxieux en augmentant le temps passé dans la zone claire de la boîte Chow / Palatable rats, sans affecter le comportement dans Chow Chow rats (DOSE: F (1, 24) = 4.40, p<0.05). Confirmer la spécificité des effets pour le CRF₁ récepteurs dans la CeA, aucun effet n’a été observé dans la prise alimentaire chez les sujets dont la canule était mal placée (DOSE: F (2, 2) = 4.32, NS).

Effets de la microinfusion de R121919 dans le BlA

Consommation excessive d'aliments savoureux

Pour déterminer si BlA CRF₁ Les récepteurs inhibent la consommation excessive d’aliments agréables au palais chez les rats soumis à un régime, nous avons micro-injecté le site spécifiquement R121919 dans cette zone du cerveau et avons mesuré la prise de nourriture au début de P phase. Contrairement à ce qui a été observé après l’administration de R1219191 dans la CeA, comme indiqué dans Figure 3a microinfusion bilatérale du CRF sélectif₁ l’antagoniste des récepteurs de la protéine BlA n’a pas eu d’effet significatif sur la consommation de nourriture au goût Chow / Palatable les rats (Chow / Palatable, F (2, 26) = 1.56, NS). De même, la consommation régulière de chow dans Chow Chow la microinfusion par R121919 n'a pas affecté les rats (Chow Chow, F (2, 18) = 0.52, NS).

Effets de la microinfusion du facteur 1 (CRF), libérant sélectif de la corticotropine₁) antagoniste des récepteurs R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / côté) situé dans le noyau basolatéral de l’amygdale (BlA) lors de la consommation excessive de nourriture au goût agréable, de l’hypophagie de ...

Hypophagie du régime régulier de Chow

Déterminer si le CRF₁ Les récepteurs de la protéine BlA médient l’hypophagie de l’alimentation des rats cyclés, nous avons micro-injecté R121919 dans cette zone cérébrale et avons mesuré la prise de nourriture au début de la grossesse. C phase. Comme représenté sur la Figure 3b, une augmentation significative de la consommation régulière de nourriture a été observée après la micro-perfusion de CRF₁ antagoniste du récepteur dans le BlA de Chow / Palatable les rats (Chow / Palatable, F (2, 26) = 4.46, p<0.05). En effet, la dose la plus élevée (1.5 μg) de R121919 microinfusé dans le BlA pendant C 221.1 ± 33.1 (M ± SEM) en pourcentage par rapport au traitement avec véhicule Chow Chow les rats. R121919 a atténué, mais n'a pas complètement bloqué, l'hypophagie induite par le retrait à la plus forte dose injectée. Confirmer les données obtenues en P la microinfusion R121919 n’a pas eu d’effet négatif sur la consommation régulière de Chow Chow les rats (Chow Chow, F (2, 20) = 0.25, NS). Confirmer la spécificité des effets pour le CRF₁ récepteurs BlA, aucun effet n’a été observé sur la consommation de nourriture chez les sujets dont les canules étaient mal placées (Chow / Palatable, F (2, 8) = 0.50, NS).

Comportement anxieux provoquant un sevrage aigu

Pour déterminer si BlA CRF₁ Les récepteurs médient l’état émotionnel négatif induit par le retrait extrême de la nourriture au goût agréable chez le rat cyclé, nous avons micro-infusé le site spécifiquement R121919 dans cette zone du cerveau et avons mesuré le comportement analogue à l’anxiété 5 h dans la C phase. Comme représenté sur la Figure 3c, nourriture au goût agréable Chow / Palatable les rats passaient moins de temps dans le compartiment de la lumière que Chow Chow rats (DIET: F (1, 23) = 84.03, p<0.001). Le R121919, microinfusé dans le BlA, n'a pas affecté de manière significative le temps passé dans la zone claire (DOSE: F (1, 39) = 0.01, NS).

Effets de la microinfusion de R121919 dans le BNST

Consommation excessive d'aliments savoureux

Déterminer si BNST CRF₁ Les récepteurs agissent comme médiateurs dans la consommation excessive d’aliments agréables au palais chez les rats soumis à un régime, R121919 a été spécifiquement micro-perfusé dans cette région du cerveau et la consommation de nourriture a été mesurée au début de la P phase. Comme représenté sur la Figure 4b, microinfusion bilatérale du CRF sélectif₁ antagoniste des récepteurs dans le BNST n’a pas eu d’effet significatif sur la consommation de nourriture au goût Chow / Palatable les rats (Chow / Palatable, F (2, 18) = 0.33, NS). De même, la consommation régulière de chow dans Chow Chow la microinfusion par R121919 n'a pas affecté les rats (Chow Chow, F (2, 20) = 1.03, NS).

Effets de la microinfusion du facteur 1 (CRF), libérant sélectif de la corticotropine₁) antagoniste des récepteurs R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / côté) situé dans le noyau du lit de la stria terminalis (BNST) en cas de consommation excessive de nourriture au goût agréable, d’hypophagie de ...

Hypophagie du régime régulier de Chow

Déterminer si BNST CRF₁ L’hypophagie de l’alimentation chow chez les rats soumis à un cycle est contrôlée par des récepteurs, nous avons micro-injecté R121919 dans cette zone cérébrale et avons mesuré notre consommation de nourriture au début de la grossesse. C phase. Comme représenté sur la Figure 4a, La microinfusion R121919 n’a pas eu d’effet sur la consommation régulière de chow chez Chow Chow les rats (Chow Chow, F (2, 14) = 0.03, NS). De même, le traitement par R121919 n’a pas eu d’effet sur l’hypophagie de la réserve régulière Chow / Palatable les rats (Chow / Palatable, F (2, 20) = 0.27, NS).

Comportement anxieux provoquant un sevrage aigu

Déterminer si BNST CRF₁ Les récepteurs médient l’état émotionnel négatif induit par le retrait extrême de la nourriture au goût agréable chez les rats cyclés, nous avons microinfusé le site spécifiquement R121919 dans cette zone du cerveau et avons mesuré le comportement anxieux 5 h après le passage de P→C phase. Comme représenté sur la Figure 4c, nourriture au goût agréable Chow / Palatable les rats passaient moins de temps dans le compartiment de la lumière que les témoins Chow Chow rats (DIET: F (1, 17) = 17.11, p<0.01). Le R121919, microinfusé bilatéralement à la dose de 1.5 μg / côté dans le BNST n'a pas affecté de manière significative le temps passé dans la zone claire (DOSE: F (1, 33) = 0.47, NS).

Immunohistochimie CRF

Figure 5 illustre des micrographies représentatives de cellules CRF + dans les cellules CeA, BlA et BNST Chow Chow et Chow / Palatable rats, suite à la ad libitum procédure d'alternance de régime agréable au goût. L’analyse de l’immunoréactivité de la CeA par le CRF a révélé qu’une différence significative entre Chow / Palatable et Chow Chow les rats pendant les deux C et par P phase (F (2, 19) = 4.19, p<0.05). Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée soit pour BlA (F (2, 17) = 1.13, NS) ou BNST (F (2, 19) = 1.16, NS).

Micrographies représentatives de l'immunoréactivité du facteur de libération de la corticotropine (CRF) dans le noyau central de l'amygdale (CeA) (a – d), noyau basolatéral de l'amygdale (BlA) (e – h) et noyau du lit de la strie terminale (BNST) ) (i – l) ...

DISCUSSION

Cette étude visait à identifier fonctionnellement le site cérébral responsable de la consommation excessive d'aliments très agréables au goût induite par le CRF chez le rat soumis à un régime alternatif. Nos résultats prouvent que la CEA joue un rôle majeur dans la médiation de la consommation excessive d'aliments très savoureux. En outre, nous démontrons que le système CRF de la BlA, à la différence de la CeA, joue un rôle dans le processus de dévaluation qui intervient lors de la réduction de l’ampleur des récompenses alimentaires.

Nous avons déjà montré que des cycles répétés d'accès à un régime sucré très appétissant et de son sevrage aigu conduisaient à une consommation excessive d'aliments appétissants ainsi qu'à une hypophagie aiguë dépendant du sevrage du régime alimentaire normal et à un comportement anxieuxBlasio et al, 2013a; Cottone et al, 2009a, 2009b). La consommation alimentaire excessive observée ici est supposée être motivée par l'état émotionnel négatif induit par des épisodes répétés de sevrage aigu d'aliments très agréables au goût via un filtre CRF – CRF extrahypothalamique₁ mécanisme à médiation par le système récepteur, qui ressemble au processus de type `` allumage '' sous-jacent aux troubles addictifs (Breese et al2005; Cottone et al, 2009a; Koob, 2008; Parylak et al2011).

Les résultats de cette étude démontrent que le CRF₁ récepteurs de la CeA et de la BlA induisent de manière différentielle des adaptations alimentaires et un comportement de type anxiété chez des rats soumis à un régime alimentaire chronique. Administration du CRF sélectif₁ antagoniste des récepteurs au sein de la CeA a bloqué à la fois le comportement alimentaire excessif et le comportement anxieux chez Chow / Palatable rats, sans affecter l'hypophagie du régime alimentaire normal et sous-accepté. Il est intéressant de noter que l’administration de R121919 dans la protéine BlA a atténué l’hypophagie du régime alimentaire moins appétitif Chow / Palatable rats, sans affecter l'alimentation excessive ni les comportements anxieux. Lorsqu'il a été microinfusé dans le BNST, R121919 n'a eu d'incidence sur aucune des variables mesurées dans Chow / Palatable rats (alimentation excessive du régime très agréable au goût, consommation du régime à base de nourriture régulière et comportement anxieux provoquant un sevrage aigu). Les effets pharmacologiques observés étaient sélectifs pour Chow / Palatable rats parce que R121919, microinfusé dans la CeA, la BlA ou la BNST de Chow Chow les rats témoins n'ont exercé aucun effet. Par conséquent, le CRF – CRF₁ Les récepteurs de la CeA et de la BlA semblent avoir une influence différentielle sur les résultats comportementaux résultant du cycle de régime chronique au goût agréable. D'autre part, le CRF – CRF₁ Le système récepteur du BNST ne semble pas être impliqué dans les adaptations comportementales induites par l’alternance des régimes appétissants.

Nos résultats comportementaux et pharmacologiques ont été corroborés par l'observation que l'immunoréactivité du CRF dans la CeA de Chow / Palatable les rats étaient significativement augmentés par rapport à Chow Chow chez les rats témoins, pendant le sevrage et à la suite d'un accès renouvelé au régime très appétissant (Cottone et al, 2009a). Fait intéressant, aucune différence significative dans l'immunoréactivité du CRF entre les groupes n'a été observée au sein de la BlA ou de la BNST. L’immunoréactivité accrue du CRF observée dans la CeA de Chow / Palatable chez le rat correspond à notre découverte précédente selon laquelle le sevrage aigu du régime appétent est associé à une libération accrue de CRF dans la CeA (Cottone et al, 2009a). Cependant, contrairement à ce qui a été montré précédemment, le renouvellement de l'accès au régime appétent n'a pas entraîné de retour de l'expression de la CRF dans la CeA à des niveaux de contrôle. La discordance entre les résultats obtenus ici et l'observation précédente peut être liée aux différents moments de la collecte du cerveau et aux différentes résolutions anatomiques des techniques adoptées pour mesurer l'expression de la CRF. Néanmoins, l’augmentation observée de l’expression de la CRF dans la CEA pendant le sevrage et après un nouvel accès au régime acceptable au goût correspond aux effets sélectifs du blocage du comportement de type anxiété (pendant le sevrage) et de l’alimentation excessive (nouvel accès) Chow / Palatable les rats. L’incohérence apparente entre les deux études peut donc être interprétée collectivement comme suit: lors du sevrage d’aliments au goût agréable, l’expression de CRF augmente dans la CeA des rats soumis à un cycle alimentaire par rapport aux témoins et elle est responsable de l’émergence d’un effet négatif. L'expression de CeA CRF reste modifiée jusqu'aux premières heures d'accès très agréable au goût, induisant une alimentation excessive. Suite à une consommation excessive de nourriture au goût agréable, le CRF revient à son niveau de contrôle (Cottone et al, 2009a).

Les résultats comportementaux, pharmacologiques et moléculaires présentés corroborent l'hypothèse selon laquelle le CRF – CRF₁ Le système récepteur de la CeA joue un rôle important dans la médiation de l'état affectif négatif et de l'absorption excessive d'aliments appétibles au goût chez les rats soumis à un régime, de la même manière que ce qui a été largement démontré pour la dépendance à l'alcool et aux drogues (Koob, 2010). En effet, les rats dépendants à l'éthanol présentent une libération extracellulaire accrue de CRF dans la CeA pendant le sevrage et l'administration d'un antagoniste du récepteur du CRF dans la CeA est capable de bloquer l'auto-administration accrue d'éthanol pendant le sevrage (Funk et al2006; Merlo Pich et al1995). De manière analogue, les animaux dépendants des opiacés présentent une expression accrue du CRF dans la CeA pendant le sevrage (Mai et al2003) et le blocage des récepteurs CRF dans la CeA, mais pas dans la BNST, réduit les signes comportementaux de sevrage (Heinrichs et al1995; McNally et Akil, 2002). Un rôle clé pour CRF – CRF₁ Ce système dans la CeA a également été démontré dans la dépendance à la nicotine. En effet, le sevrage de nicotine précipité par la mécamylamine est associé à une hyperactivation du CRF – CRF₁ système récepteur en CeA (George et al2007), et intra-CeA, mais pas intra-BlA, microinfusion d'un CRF₁ antagoniste des récepteurs réduit les élévations du seuil de récompense du cerveau dépendant du sevrage de la nicotine (Bruijnzeel et al2012). Chez les rats cannabinoïdes dépendants, le sevrage précipité est associé à une élévation marquée de la concentration de CRF extracellulaire dans la CeA (Rodriguez de Fonseca et al1997). Dans l’ensemble, ces preuves corroborent fortement l’hypothèse selon laquelle le CRF – CRF₁ Le système récepteur de la CeA est un médiateur clé de l’affect négatif négatif induit par le retrait, ainsi que de la consommation excessive de drogue et d’alcool pendant la dépendance. Nos résultats élargissent ces connaissances à la consommation excessive d'aliments très appétissants, suggérant la survenue de neuroadaptations analogues.

Les résultats de cette étude montrent que l'hypophagie dépendant du sevrage des aliments du régime alimentaire moins appétitif est atténuée par la microinfusion au sein de la BlA du CRF sélectif.₁ antagoniste des récepteurs, alors que le traitement médicamenteux intra-BlA n’affectait pas une alimentation excessive ni un comportement anxieux. L'implication différentielle du BlA CRF – CRF₁ système récepteur dans les résultats du cycle de l'alimentation suggère que l'hypophagie de Chow pourrait représenter un processus comportemental indépendant du comportement de type anxiété. Ces constatations vont plutôt dans le sens de l'hypothèse selon laquelle la BlA intervient dans les aspects sensoriels et incitatifs d'événements saillants de la motivation. En effet, il existe de nombreuses preuves que BlA est d'une importance cruciale dans la médiation des processus de dévaluation et des réactions aversives à la réduction de la récompense (effet Crespi, contraste négatif successif, dévaluation de la récompense, etc.). Hatfield et al1996; Salinas et al1996; Wellman et al2005), et par conséquent, l'hypophagie résultant du passage du régime alimentaire très agréable au goût au régime alimentaire moins appétitif peut représenter un processus de dévaluation hédonique, plutôt qu'un mécanisme dépendant de l'homéostasie énergétique (c.-à-d. indépendant de l'apport énergétique précédent ou de la prise de poids ; Cottone et al2008, 2009b). Blocus de la CRF₁ On suppose donc que les récepteurs de la BlA réduiraient l'hypophagie du chow (c.-à-d. pour augmenter son apport en chow) en atténuant le processus de dévaluation qui se produit lorsque l'on passe d'un aliment très appétissant à un aliment moins appétissant. L'incohérence apparente entre les résultats moléculaires et comportementaux / pharmacologiques obtenus dans la BlA est également pertinente dans ce contexte. Bien que le CRF₁ L’antagoniste du récepteur a été capable de réduire l’amplitude de l’hypophagie de Chow lorsqu’il a été injecté dans la BlA. Aucune différence significative de l’immunoréactivité du CRF n’a été observée dans cette zone lors de la comparaison de rats soumis à un régime ou à un régime. Cette divergence apparente peut être expliquée en considérant que les processus de dévaluation des récompenses alternatives dépendant de la BlA se produisent physiologiquement et ont une importance évolutive importante dans la sélection des aliments offrant la plus grande valeur de rendement / énergie (Murray et al2011). En tant que tel, on peut soutenir que la médiation de ces processus dans la BlA ne nécessite pas de neuroadaptations dans le système CRF (similaires à celles observées dans la CeA). À l'appui de cette hypothèse, alors qu'une alimentation excessive nécessite le développement d'un cycle alimentaire chronique, l'hypophagie de l'alternative moins privilégiée se produit après le premier passage du régime très appétissant au régime habituel (Cottone et al2008). En outre, il est important de souligner que, sur la base des résultats obtenus en injectant l'antagoniste du récepteur CRF1 dans les protéines BlA et CeA, le CRF₁ L'hypophagie liée aux récepteurs observée ici semble être un processus comportemental différent de l'anhédonie observée lors du sevrage du médicament. Néanmoins, il a été démontré que l'interruption aiguë de l'accès intermittent à une nourriture au goût agréable induisait d'autres réactions de type hypohédonique telles qu'une immobilité accrue dans le test de la nage forcée et une diminution de la réponse dans un schéma de rapport de renforcement progressif (Cottone et al2008; Iemolo et al2012).

Il convient de mentionner que, bien que Chow / Palatable les rats ont été soumis à un cycle alimentaire chronique, les changements comportementaux et neurochimiques présentés ici se produisent pendant un sevrage aigu, plutôt que chronique, d'un régime appétissant. Il est particulièrement important de souligner cet aspect, car dans la recherche sur la toxicomanie, il existe de profondes différences dans les conséquences comportementales, pharmacologiques et neurochimiques des réactions aiguës. vs abstinence prolongée ont été observées (Heilig et al2010; Koob et Le Moal, 2008). Les études futures seront utiles pour déterminer dans quelle mesure un sevrage prolongé peut influer sur les résultats du cycle de l'alimentation.

Un point de discussion pertinent est de savoir si le comportement de consommation alimentaire excessive que nous observons dans le contexte de ce modèle animal peut être considéré comme «compulsif». Dans la recherche préclinique sur la toxicomanie, le terme `` compulsif '' a été largement utilisé pour décrire une consommation excessive de drogue pendant le sevrage, qui est motivée par un état affectif négatif et est soulagée lors du renouvellement de l'accès au médicament (Ahmed et Koob, 2005; Koob et Le Moal, 2005). Cette acceptation du terme `` compulsif '' est basée sur le cadre conceptuel selon lequel les troubles compulsifs sont caractérisés par l'anxiété et le stress avant de commettre un comportement compulsif, et le soulagement du stress en effectuant le comportement compulsif (Koob, 2009; Koob et Volkow, 2010). Dans le contexte du modèle animal utilisé ici, le comportement alimentaire excessif pourrait être interprété comme une forme de comportement `` compulsif '' étant donné les preuves publiées précédemment que les rats ayant un accès intermittent au régime appétent montrent un état émotionnel négatif pendant le sevrage alimentaire appétent, caractérisé par des comportements anxieux et dépressifs, qui sont soulagés lors du renouvellement de l'accès (Cottone et al, 2009a, 2009b; Iemolo et al2012).

En résumé, les résultats de cette étude fournissent des preuves fonctionnelles essentielles que le CRF – CRF₁ Le système récepteur de la CeA et de la BlA joue un rôle différentiel dans la médiation des comportements mésadaptés résultant d'un accès intermittent à une nourriture savoureuse. Dans le CeA, le CRF – CRF₁ Le système récepteur est un médiateur clé de la consommation excessive d'aliments appétissants et de l'affect négatif dépendant du sevrage, alors que dans le BlA, il médie les réponses aversives des sujets provoquées par la réduction de la récompense.

FINANCEMENT ET DIVULGATION

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

Remerciements

Nous remercions Duncan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kwak pour l'assistance technique et Tamara Zeric pour l'assistance technique et éditoriale. Nous remercions également Elena F Crawford pour ses suggestions utiles liées à l'immunohistochimie du CRF. Cette publication a été rendue possible grâce aux numéros de subvention DA023680, DA030425, MH091945, MH093650 et AA016731, du National Institute on Drug Abuse (NIDA), du National Institute of Mental Health (NIMH) et du National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism ( NIAAA), par le Peter Paul Career Development Professorship (PC) et par le Undergraduate Research Opportunities Program (UROP) de l'Université de Boston. Cette recherche a également été soutenue par les programmes de recherche intra-muros du NIH du National Institute on Drug Abuse, et le National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism, NIH, DHHS. Son contenu relève uniquement de la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles des National Institutes of Health.

Notes

Information supplémentaire accompagne l'article sur le site Web de Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Matériel complémentaire

Information supplémentaire

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Bibliographie

Ahmed SH, Koob GF. Transition vers la toxicomanie: un modèle de renforcement négatif basé sur une diminution allostatique de la fonction de récompense. Psychopharmacologie (Berl) 2005; 180: 473 – 490. [PubMed]
Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. Modèles animaux de consommation excessive de sucre et de graisse: relation avec la dépendance alimentaire et augmentation du poids corporel. Méthodes Mol Biol. 2012; 829: 351 – 365. [PubMed]
Bakshi VP, Kalin NH. Hormone de libération de la corticotropine et modèles animaux d'anxiété: interactions gène-environnement. Biol Psychiatry. 2000; 48: 1175 – 1198. [PubMed]
Bale TL. Sensibilité au stress: dérégulation des voies de la CRF et développement de la maladie. Horm Behav. 2005; 48: 1 – 10. [PubMed]
Blasio A, Iemolo A, Sabino V, S Petrosino, Steardo L, Rice KC. 2013aRimonabant provoque l’anxiété chez les rats retirés de la nourriture au goût agréable: rôle de l’amygdale centrale Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.153 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P. 2013bOpioïde dans le cortex préfrontal médial intervient dans la frénésie alimentaire. Addict Bioldoi: 10.1111 / adb.12033 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Cadre conceptuel de l'étiologie de l'alcoolisme: une hypothèse de «mise en feu» / stress. Psychopharmacology (Berl) 2005; 178: 367–380. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Bruijnzeel AW, Ford J, Juge Rogers, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M, et al. Le blocage des récepteurs CRF1 dans le noyau central de l'amygdale atténue la dysphorie associée au sevrage de la nicotine chez le rat. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 62 – 68. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Chen C, KM Wilcoxen, CQ Huang, Xie YF, McCarthy JR, Webb TR, et al. Conception de 2,5-diméthyl-3- (6-diméthyl-4-méthylpyridin-3-yl) -7-dipropylaminopyrazolo [1,5-a] pyrimidine (NBI 30775 / R121919) et des relations structure-activité d'une série de potentiels antagonistes actifs du récepteur du facteur de libération de la corticotropine. J Med Chem. 2004; 47: 4787 – 4798. [PubMed]
Corwin RL. Frénésie de rats: un modèle de comportement excessif intermittent. Appétit. 2006; 46: 11 – 15. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Aperçu du symposium - dépendance alimentaire: réalité ou fiction. J Nutr. 2009; 139: 617 – 619. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, TR Nagy, Coscina DV, Zorrilla EP. Microstructure alimentaire chez des rats sensibles ou résistants à l'obésité d'origine alimentaire: effets centraux de l'urocortine 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2: 487 – 504. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB et al. Le recrutement dans le système CRF atténue le côté sombre de la consommation compulsive. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016 – 20020. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, EP Zorrilla. L'accès intermittent à la nourriture préférée réduit l'efficacité de renforcement de la nourriture pour chats chez le rat. Am J Physiol Régul Intégral Comp Physiol. 2008; 295: R1066 – R1076. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, EP Zorrilla. Adaptations consommatrices, liées à l'anxiété et métaboliques chez les rats femelles avec accès alterné aux aliments préférés. Psychoneuroendocrinologie. 2009b; 34: 38 – 49. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. L'antagonisme des récepteurs sigma-1 bloque l'alimentation compulsive. Neuropsychopharmacologie. 2012; 37: 2593 – 2604. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Dore R, Iemolo A, Smith KL, Wang X, Cottone P et Sabino V. 2013CRF atténuent les effets anxiogéniques et anti-enrichissants, mais non anorectiques du PACAP Neuropsychopharmacologydydoi: 10.1038 / npp.2013.113 [Article gratuit PMC] [PubMed] [Croix Ref]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Le facteur de libération de corticotropine dans le noyau central de l'amygdale induit une auto-administration accrue d'éthanol chez des rats retirés, dépendants de l'éthanol. J Neurosci. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
George O, Ghozland S, MR Azar, P Cottone, EP Zorrilla, Parsons LH, et al. L'activation du système CRF-CRF1 intervient dans l'augmentation de l'auto-administration de nicotine induite par le retrait chez des rats dépendants de la nicotine. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198 – 17203. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Grigoriadis DE, Chen C, Wilcoxen K, T Chen, Lorang MT, Bozigion H, et al. In vitro caractérisation de R121919: un nouvel antagoniste des récepteurs du facteur 1 (CRF1) libérant de la corticotropine, non peptidique, destiné au traitement potentiel de la dépression et des troubles liés à l'anxiété. Société des neurosciences. 2000; résumé 807: 4 – 9.
Hagan MM, PC Chandler, PK Wauford, RJ Rybak, Oswald KD. Le rôle de la nourriture au goût agréable et de la faim en tant que facteurs déclencheurs dans un modèle animal de frénésie alimentaire induite par le stress. Int J Eat Disord. 2003; 34: 183 – 197. [PubMed]
Hatfield T, Han JS, Conley M, Gallagher M, Holland P. Les lésions neurotoxiques de l'amygdale basolatérale, mais non centrale, interfèrent avec les effets de conditionnement de second ordre de Pavlovian et de dévaluation du renforçateur. J Neurosci. 1996; 16: 5256 – 5265. [PubMed]
Heilig M, Egli M, Crabbe JC, Becker HC. Retrait aigu, abstinence prolongée et affect négatif dans l'alcoolisme: sont-ils liés? Addict Biol. 2010; 15: 169 – 184. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Un rôle clé pour le facteur de libération de la corticotropine dans la dépendance à l'alcool. Tendances Neurosci. 2007; 30: 399 – 406. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. La suppression du facteur de libération de corticotropine dans l'amygdale atténue les conséquences aversives du sevrage de la morphine. Comportement Pharmacol. 1995; 6: 74 – 80. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, et al. Le retrait de l'accès chronique et intermittent à un aliment très appétant provoque un comportement de type dépressif chez les rats à alimentation compulsive. Comportement Pharmacol. 2012; 23: 593 – 602. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Koob GF. Un rôle pour les systèmes de stress cérébral dans la dépendance. Neurone. 2008; 59: 11 – 34. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Koob GF. Substrats neurobiologiques pour le côté obscur de la compulsivité chez les toxicomanes. Neuropharmacologie. 2009; 56 (Supplément 1: 18 – 31. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Koob GF. Le rôle des peptides CRF et apparentés dans le côté obscur de la dépendance. Brain Res. 2010; 1314: 3 – 14. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Koob GF, Heinrichs SC. Un rôle du facteur de libération de la corticotropine et de l'urocortine dans les réponses comportementales aux facteurs de stress. Brain Res. 1999; 848: 141 – 152. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. La plasticité des circuits neuronaux de récompense et le «côté obscur» de la toxicomanie. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Review. Mécanismes neurobiologiques pour les processus motivationnels de l'adversaire dans la dépendance. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3113 – 3123. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Koob GF, ND de Volkow. Neurocircuitry de la dépendance. Neuropsychopharmacologie. 2010; 35: 217 – 238. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP. Rôle du facteur de libération de la corticotropine dans la toxicomanie: potentiel d'intervention pharmacologique. Drogues du SNC. 2011; 25: 271 – 287. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Maj M, Turchan J, M Smialowska, Przewlocka B. Influence de la morphine et de la cocaïne sur la biosynthèse du CRF dans le noyau central de l'amygdale du rat. Neuropeptides. 2003; 37: 105 – 110. [PubMed]
McNally GP, Akil H. Rôle de l'hormone libérant de la corticotropine dans l'amygdale et le noyau du lit de la stria terminale dans les conséquences comportementales, modulatrices et endocriniennes du sevrage aux opiacés. Neuroscience. 2002; 112: 605 – 617. [PubMed]
Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, et al. Augmentation des taux d'immunoréactivité extracellulaires analogues à un facteur libérant de la corticotropine dans l'amygdale de rats éveillés pendant le stress de contention et le sevrage à l'éthanol, mesurés par microdialyse. J Neurosci. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
Murray E, Wise S, Rhodes S. 2011Que peuvent faire différents cerveaux avec récompense? In Gottfried JA (eds) .Neurobiology of Sensation and Reward, Chapitre 4 CRC Press: Boca Raton, FL, USA [PubMed]
Parylak SL, Koob GF, EP Zorrilla. Le côté sombre de la dépendance alimentaire. Physiol Behav. 2011; 104: 149 – 156. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Paxinos G, Watson C. 2007Le cerveau de rat en coordonnées stéréotaxiques6th edn.Academic Press
Pellegrino A. Un atlas stéréotaxique du cerveau de rat. Plénum: New York; 1979.
Rodriguez de Fonseca F, MR Carrera, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Activation du facteur de libération de corticotropine dans le système limbique pendant le sevrage des cannabinoïdes. Science. 1997; 276: 2050 – 2054. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, un agoniste très puissant des opioïdes mu, affecte de manière biphasique la consommation d'éthanol chez les rats sardois qui préfèrent l'alcool. Psychopharmacologie (Berl) 2007; 192: 537 – 546. [PubMed]
Salinas JA, parent MB et McGaugh JL. Les lésions à l'acide iboténique du complexe basolatéral ou du noyau central de l'amygdale ont un effet différentiel sur la réponse aux réductions de la récompense. Brain Res. 1996; 742: 283 – 293. [PubMed]
Shalev U, Erb S, Shaham Y. Rôle du CRF et d'autres neuropeptides dans la réintégration de la recherche de drogue induite par le stress. Brain Res. 2010; 1314: 15 – 28. [Article gratuit PMC] [PubMed]
Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Caractérisation d'un peptide hypothalamique ovin résidu de 41 qui stimule la sécrétion de corticotropine et de bêta-endorphine. Science. 1981; 213: 1394 – 1397. [PubMed]
Volkow ND, O'Brien CP. Problèmes pour le DSM-V: faut-il inclure l'obésité comme un trouble cérébral? Suis J Psychiatry. 2007; 164: 708–710. [PubMed]
Wellman LL, Gale K, Malkova L. L’inhibition par les médiums de GABAA de l’amygdale basolatérale bloque la dévaluation du rendement chez les macaques. J Neurosci. 2005; 25: 4577 – 4586. [PubMed]
Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Conséquences épidémiologiques et économiques des épidémies mondiales d'obésité et de diabète. Nat Med. 2006; 12: 62 – 66. [PubMed]