Déficits de neurotransmission de la dopamine mésolimbique dans l'obésité alimentaire de rat (2009)

Commentaires: une étude révèle que la suralimentation de la «nourriture de cafétéria» à l'obésité entraîne une diminution des niveaux de dopamine et une réponse de dopamine émoussée à la nourriture normale des rats. Cependant, les rats avaient toujours une réponse de récompense à la nourriture de la cafétéria. L'une des nombreuses études montrant des changements cérébraux similaires à ceux des toxicomanes. La surconsommation de versions supra normales de récompenses naturelles peut entraîner une dépendance.

Neuroscience. 2009 Apr 10; 159 (4): 1193-9. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007. Epub 2009 Février 11.

BM Geiger,a M. Haburcak,a NM Avena,b,c MC Moyer,c BG Hoebel,c et EN Pothosa,*

La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Neuroscience

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Abstract

L'augmentation de l'apport calorique dans l'obésité alimentaire pourrait être dictée par des mécanismes centraux qui régulent le comportement en quête de récompense. Le système dopaminergique mésolimbique, et le noyau accumbens en particulier, est à la base de la récompense alimentaire et médicamenteuse. Nous avons examiné si l'obésité alimentaire chez le rat est liée aux changements de la neurotransmission dopaminergique dans cette région. Les rats Sprague-Dawley ont été soumis à un régime alimentaire de type cafétéria pour induire l'obésité ou à un régime de laboratoire pour maintenir un gain de poids normal. Les niveaux de dopamine extracellulaires ont été mesurés par in vivo microdialyse. La libération de dopamine électriquement évoquée a été mesurée ex vivo dans des coupes coronales du noyau accumbens et du striatum dorsal en utilisant une ampérométrie en temps réel sur fibre de carbone. En 15 semaines, les rats nourris au régime de cafétéria sont devenus obèses (augmentation> 20% du poids corporel) et ont présenté des niveaux de dopamine accumbens extracellulaires inférieurs à ceux des rats de poids normal (0.007 ± 0.001 vs 0.023 ± 0.002 pmol / échantillon; P<0.05). La libération de dopamine dans le noyau accumbens de rats obèses a été stimulée par une provocation à la cafétéria, mais elle est restée insensible à un repas de laboratoire. Administration de d-amphétamine (1.5 mg / kg ip) a également révélé une réponse atténuée à la dopamine chez le rat obèse. Des expériences mesurant ex vivo le signal de dopamine évoqué électriquement dans des tranches de noyau accumbens ont montré une réponse beaucoup plus faible chez les animaux obèses (12 vs. 25 × 106 molécules de dopamine par stimulation, P<0.05). Les résultats démontrent que les déficits de neurotransmission de la dopamine mésolimbique sont liés à l'obésité alimentaire. La diminution de la libération de dopamine peut amener les animaux obèses à compenser en mangeant des aliments «réconfortants» au goût agréable, un stimulus qui libère de la dopamine lorsque la nourriture du laboratoire échoue.

Mots clés: noyau accumbens, striatum, alimentation, poids corporel, amphétamine, hyperphagie

L'augmentation rapide de l'obésité alimentaire dans les sociétés industrialisées indique que des voies de signalisation non homéostatiques permettant un apport énergétique positif chronique peuvent en être responsables. Une question cruciale est de savoir pourquoi les animaux de laboratoire et les humains continuent à manger des aliments savoureux, riches en énergie, au point de devenir obèses. D'un point de vue évolutif, il faut s'attendre à ce que le cerveau développe un système permettant de réagir aux avantages naturels, tels que la nourriture. Ces mécanismes centraux sont conservés d’une espèce à l’autre afin de garantir leur survie (Kelley et Berridge, 2002) et pourrait interagir avec ou moduler les circuits régulant le poids corporel. Par conséquent, la disponibilité d'aliments savoureux au goût enrichissant peut entraîner une augmentation de l'apport calorique et une prise de poids que les mécanismes basés sur l'homéostasie, principalement issus de l'hypothalamus, peuvent ne pas surmonter. Cette possibilité peut expliquer, au moins en partie, les proportions épidémiques d'obésité alimentaire.

Parmi les systèmes neuronaux prédominants, on trouve les voies de la dopamine mésolimbiques, où l’action de la dopamine, en particulier dans les extrémités du noyau accumbens, est connue pour jouer le rôle de médiateur dans les mécanismes de renforcement. L’activation de ce système inclut l’élévation des niveaux de dopamine et des modifications du chiffre d'affaires de la dopamine après des comportements naturellement gratifiants, comme l'alimentationHernandez et Hoebel, 1988; Radhakishun et al., 1988). De plus, on sait que la dopamine dans le noyau accumbens (et le striatum dorsal adjacent) augmente avec l'exposition aux stimuli associés à l'alimentation et à l'activité motrice liée à l'obtention d'aliments (Mogenson et Wu, 1982; Bradberry et al., 1991; Salamone et al., 1991). Il est donc raisonnable de s'attendre à ce que l'obésité alimentaire puisse être liée à la capacité de libération de dopamine mésolimbique d'un aliment savoureux et de haute énergie.

Dans cette étude, nous avons examiné si l'exposition chronique (semaines 15) de rats à un régime alimentaire de haute qualité et agréable au goût de cafétéria entraîne des modifications du noyau accumbens dopamine. Ce régime très agréable au goût permet de provoquer l'obésité alimentaire chez le rat et est le plus pertinent pour le développement de l'obésité chez l'homme (Sclafani et Springer, 1976). En outre, le régime alimentaire de la cafétéria nous a permis de faire la distinction entre les préférences riches en graisses et celles riches en glucides et de déterminer si ces préférences ont un impact sur la libération de dopamine mésolimbique. Nous avons constaté que les rats Sprague-Dawley prenaient la majorité de leur apport calorique quotidien à partir de sources riches en glucides et développaient une obésité induite par le régime alimentaire. En outre, ils ont mis en évidence une libération basale de la dopamine basale dans le noyau accumbens et une réponse atténuée de la dopamine à un repas de base ou à une administration systémique de d-amphétamine.

PROCÉDURES EXPÉRIMENTALES

Animaux

Des rats femelles albinos Sprague – Dawley (Taconic, Hudson, NY, USA) ont été appariés pour obtenir un poids vif de 300 g chacun à l'âge de 3 mois. Les animaux femelles ont été choisis parce que, contrairement aux rats mâles, le poids corporel des femelles nourries aux tests de laboratoire est relativement stable dans le temps. Les animaux ont été logés individuellement dans la même pièce sous un cycle lumière inverse / obscurité 12-h (lumières allumées: 6 pm, lumières éteintes: 6 am). Dans ces conditions, nous n’avons observé aucun impact de la phase du cycle estreux sur la libération de dopamine mésolimbique (Geiger et al., 2008). Tous les animaux ont été utilisés conformément aux directives publiées par le National Institutes of Health (NIH) des États-Unis et le Comité pour la protection et l'utilisation des animaux (IACUC) de l'Université Tufts et du centre médical Tufts. Tous les efforts ont été déployés pour limiter le nombre d'animaux utilisés afin de minimiser l'utilisation et la souffrance des animaux.

Composition de régime de cafétéria

Les animaux ont été divisés en deux groupes: le groupe DIO de la cafétéria (également décrit ci-dessous comme le groupe obèse alimentaire) et le groupe de laboratoire nourri au chow (groupe de poids normal). Tous les groupes ont été nourris ad libitum. Le régime alimentaire de la cafétéria comprenait des composants riches en matières grasses, tels que le Crisco (33% shortening végétal, 67% Purina en poudre), le salami, le fromage cheddar et le beurre de cacahuète; et des composants riches en glucides tels que le lait concentré sucré (marque Magnolia mélangée à de l'eau, 1: 1), des biscuits aux pépites de chocolat, du chocolat au lait, des bananes, des guimauves et une solution de 32% saccharose. Ce régime très agréable au goût s’est révélé très efficace pour induire l’obésité alimentaire chez le rat et imiter le développement de l’obésité chez l’être humain (Sclafani et Springer, 1976). Chacune des composantes était disponible à tout moment et changée quatre fois par semaine. Le groupe DIO de la cafétéria, en plus de la nourriture au goût agréable, a également reçu ad libitum accès à la nourriture de laboratoire Purina. Pour identifier les préférences alimentaires, la consommation de chacun des composants du régime alimentaire de la cafétéria a été mesurée sur deux périodes 48-h au cours de la onzième semaine du régime. Les poids corporels ont été enregistrés une fois par semaine.

Chirurgie stéréotaxique

La chirurgie stéréotaxique a été réalisée pendant la semaine 7 de l’étude (n= Rats DIO 24 de la cafétéria, n= Rats de laboratoire 32). Les animaux ont été anesthésiés avec de la kétamine (60 mg / kg ip) et de la xylazine (10 mg / kg ip) pour l’implantation de canules bilatérales de microdialyse en acier inoxydable 10 mm de calibre 21, destinées à la région de la coque du noyau postérieur d’accumbens. Les coordonnées stéréotaxiques étaient 10 mm antérieures au zéro interaural, 1.2 mm latérales au sinus midsagittal et 4 mm ventrales à la surface du crâne. La fibre de dialyse sonde a prolongé un autre 4 mm ventral pour atteindre le site cible (Paxinos et Watson, 2007). Après la chirurgie, tous les animaux ont été replacés dans leur cage et ont poursuivi leur régime alimentaire.

Microdialyse et chromatographie en phase liquide à haute performance avec détection électrochimique (HPLC-EC)

La microdialyse a été réalisée pendant la semaine 14 de l’étude pour permettre une récupération adéquate après la chirurgie. Pour chaque session de microdialyse, les animaux ont été placés individuellement dans des cages de microdialyse et les sondes ont été placées dans les canules de microdialyse 12 – 15h avant la collecte du premier échantillon. Le site d'implantation (gauche contre droite) était contrebalancé. Les sondes de microdialyse étaient de type concentrique, fabriquées localement et ont montré une récupération en 10 des substances neurochimiques dans in vitro tests comme décrit précédemment (Hernandez et al., 1986). Les sondes ont été perfusées avec une solution de Ringer (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 1.4 mM Na2HPO4, 0.3 mM NaN2PO4) à un débit de 1 ° µl / min. Le dialysat a été recueilli dans des flacons de 40 µl contenant 5 µl de conservateur (0.1 M HCl et 100 ° µM EDTA) afin de ralentir l’oxydation des monoamines. La collecte des échantillons a commencé au milieu du cycle d'obscurité et tous les aliments ont été retirés 3 h avant l'échantillonnage pour tous les animaux. Les échantillons ont été prélevés à des intervalles de 30 / min minimum pour au moins 2 h par rapport à la valeur initiale, suivis d'une injection systémique de d-amphétamine (1.5 mg / kg ip; Sigma, St. Louis, MO, USA). 25 µl de dialysat a été injecté dans un système ampérométrique Antec HPLC-EC (GBC, Inc., Boston, MA, États-Unis) avec une colonne Rainin de 10 cm et un tampon de phase mobile au phosphate, qui sépare et détecte la dopamine, et les métabolites de la dopamine, l'acide dihydroxyphénylacétique (DOPAC) et l'acide homovanillique (HVA). Les pics résultants ont ensuite été mesurés et enregistrés. Le placement de la sonde de microdialyse dans le site cible a été vérifié à la fin de l'expérience par un examen histologique du tractus de sonde après la fixation du cerveau avec du paraformaldéhyde.

Pour les animaux présentés avec un défi-repas de laboratoire ou de repas à la diète diète-cafétéria 30-min au lieu de d-amphétamine, tous les groupes étaient privés de nourriture pendant 12 h avant l'expérience de microdialyse pour assurer une motivation adéquate à manger.

Électrophysiologie en tranches

Les cerveaux de rats ont été rapidement placés dans du liquide céphalorachidien artificiel oxygéné refroidi sur glace (aCSF) sur un vibratome Leica VT1000S (Leica Microsystems, Wetzlar, Allemagne), et découpés en tranches coronales 300 µm. Le bain en tranches contenait du aCSF (124, NaCl, 2.0, KCl, 1.25, kM2PO4, 2.0 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl211 mM glucose, pH = 7.3). Après 1, les tranches d'aCSF ont été transférées dans la chambre d'enregistrement avec une perfusion d'aCSF oxygénée réglée sur 1 ml / min à 37 ° C. Des électrodes en fibre de carbone, de diamètre 5 µm, avec une surface fraîchement coupée, ont été placées dans la coque du noyau accumbens ou dans le striatum dorsal ~ 50 µm dans la coupe, l'électrode de référence (fil Ag / AgCl) étant insérée dans le bain de aCSF et l'ensemble de tension à + 700 mV (Axopatch 200 B, Axon Instruments Inc., Union City, Californie, États-Unis). L'électrode de stimulation bipolaire torsadée (diamètre de fil 0.005 dans: MS 303 / 3, Plastics One, Inc., Roanoke, VA, États-Unis) a été placée dans 100 – 200 µm de l'électrode en fibre de carbone. Un stimulus de courant monophasique constant de 2 ms à + 500 µA a été délivré par un isolateur de stimulus Isoflex (AMPI, Inc., Jérusalem, Israël) déclenché par un stimulateur à courant constant (modèle S88; Grass Technologies, West Warwick, RI, États-Unis). . La réponse de l'électrode ampérométrique (changement de référence) a été contrôlée et quantifiée par le logiciel Superscope (GW Instruments, Inc., Somerville, MA, États-Unis). Les électrodes ont été étalonnées avant et après utilisation avec des voltamogrammes à soustraction de fond (cinq ondes appliquées et moyennées, 300 V / s, -400 à + 1000 mV, dans un support d'enregistrement avec de la dopamine 10 µM). Les pics ampérométriques ont été identifiés comme des événements supérieurs à 3.5 × le bruit efficace de la ligne de base. La largeur de l'événement était la durée entre (a) l'interception de la ligne de base de l'inclinaison maximale entre la ligne de base et le premier point qui dépassait la valeur limite et (b) le premier point de données suivant l'amplitude maximale qui enregistrait une valeur de ≤0 pA. L'amplitude maximale (imax) de l'événement était la valeur la plus élevée de l'événement. Déterminer le nombre total de molécules (N) libérés, la charge totale de l'événement entre les intercepts de base a été déterminée et le nombre de molécules estimé par la relation N= Q /nF, où Q est la charge, n le nombre d'électrons donnés par molécule, et F est la constante de Faraday (96,485 C par équivalent). Les estimations reposaient sur l'hypothèse de deux électrons donnés par molécule oxydée de dopamine (Ciolkowski et al., 1994).

Micropunches tissulaires

Cafétéria DIO ou rats de laboratoire nourris au chow (n= 11 / groupe) ont été euthanasiés comme dans l'expérience précédente et les poinçons 1 en mm de diamètre du striatum dorsal et du noyau accumbens ont été prélevés dans des tranches de cerveau de 300 µm. Les poinçons ont ensuite été exposés à une solution de 40 mM KCl pendant 3 min pour stimuler la libération de dopamine. Les niveaux de dopamine extracellulaires ont ensuite été mesurés en utilisant le procédé HPLC décrit ci-dessus.

L'analyse des données

Une analyse de variance (groupe × temps) avec mesures répétées et une analyse post-hoc de Fisher, selon le cas, ont été utilisées pour l'analyse des données de microdialyse. Une analyse de variance à une voie a été utilisée pour tous les autres tests. Pour les expériences sur les tranches, les résultats de cinq stimulations différentes sur la même tranche ont été moyennés par tranche avant l'analyse ANOVA. Les résultats sont exprimés en moyenne ± erreur standard de la moyenne (SEM).

RÉSULTATS

Les rats obèses alimentaires ont une préférence marquée pour les aliments très appétissants

Les rats DIO de la cafétéria DIO ont manifesté une nette préférence pour le lait sucré (74.4 ± 6.4 g; 241 ± 21 kcal) et la solution 32% saccharose (31.4 ± 4.1 g; 40 ± 5 kcal) (Fig. 1A, B, F(9,127) = 116.9854, P<0.01). De plus, ces animaux ont mangé significativement moins de nourriture Purina (5.66 ± 1.02 g) par rapport aux animaux nourris avec des aliments de laboratoire (54.7 ± 2.3 g; F(1,27) = 419.681, P<0.01). Après 14 semaines de régime à la cafétéria, les rats ont gagné 53.7% de leur poids corporel initial pour un poids final de 444.9 ± 19.0 g. Après la même période, les rats nourris en laboratoire ont atteint un poids final de 344.0 ± 10.8 (Fig. 2A).

Fig. 1 

Préférences de composant de régime de cafétéria chez les rats obèses. La consommation moyenne de composants de régime de cafétéria en grammes (A) et en kcal (B) sur deux périodes 48-h au cours de la semaine. 11 du régime alimentaire indique une préférence pour le lait sucré et une solution de saccharose (moyenne ± SEM; ...
Fig. 2 

Les taux de dopamine dans le noyau accumbens provoqués par la farine de chlore basale, amphétaminique et de laboratoire sont diminués chez les rats obèses alimentaires. (A) Le poids corporel des rats DIO de la cafétéria pendant une période de 14 était significativement supérieur à celui des rats de laboratoire nourris au chow ...

Les rats obèses alimentaires ont une faible teneur en dopamine basale et une libération réduite de dopamine stimulée par l'amphétamine

À la semaine 14 de l'étude, les rats DIO de la cafétéria présentaient des taux de dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens inférieurs, par rapport aux rats de laboratoire nourris au chow (échantillons 0.007 ± 0.001 pmols / 25 µL par rapport aux échantillons 0.023 ± 0.002 pmols / 25 µL; respectivement) Fig. 2B, F(1,19) = 11.205; P<0.01), tel que mesuré par in vivo microdialyse. Les taux de base des métabolites de la dopamine, DOPAC et HVA, se sont également avérés significativement plus faibles chez les rats DIO de la cafétéria. Les taux de DOPAC chez les rats DIO de la cafétéria étaient 3.13 ± 0.42 vs 8.53 ± 0.56 pmol chez des rats de laboratoire nourris au chow (F(1,10) = 14.727, P<0.01). Les niveaux de HVA étaient respectivement de 1.0 ± 0.28 vs 4.28 ± 0.33 pmol (F(1,20) = 6.931, P<0.05). Après l'établissement d'une ligne de base stable de dopamine, les rats ont reçu une injection ip de 1.5 mg / kg d'amphétamine. La libération totale des niveaux de dopamine stimulés était moindre chez les rats DIO de cafétéria que chez les animaux nourris au laboratoire (Fig. 2B, F(9,162) = 2.659, P

Des rats obèses diététiques libèrent de la dopamine dans le noyau accumbens lors de la consommation d'aliments très appétants, et non de simples aliments de laboratoire

Fig. 2D montre que les niveaux de dopamine extracellulaire dans les rats DIO de la cafétéria n’augmentaient pas de manière décelable en réponse à un repas de nourriture de laboratoire. Les animaux ont mangé en moyenne 1.3 ± 0.4 g de nourriture par rapport à 30 min. Cependant, lorsqu'un sous-ensemble de ces animaux (n= 8) a ensuite été nourri à la cafétéria pour 30 min, la dopamine a augmenté 19.3% de 0.027 ± 0.003 à 0.033 ± 0.004 pmols / 25 µL échantillon (F(11,187) = 8.757, P<0.05). Les niveaux de DOPAC ont également augmenté de 17.13% ± 6.14%. En revanche, les niveaux de dopamine chez les animaux nourris au laboratoire ont augmenté de 51.10% ± 17.31% (F(7,119) = 3.902, P<0.05) 1 h après le repas (les animaux ont mangé en moyenne 5.7 ± 0.8 g, nettement plus que les animaux DIO; F(1,33) = 26.459, P<0.01). Cependant, nous ne nous attendons pas à ce que la consommation alimentaire plus faible des animaux DIO soit la cause directe du manque de libération de dopamine chez ces animaux, car une consommation alimentaire aussi faible que 0.6 g a été signalée pour stimuler la libération de dopamine dans le noyau accumbens des rats (Martel et Fantino, 1996). En outre, d’autres études ont montré que les différences de quantité de dopamine libérée ne sont pas nécessairement directement corrélées à la quantité d’aliment présent, mais peuvent également être affectées par d’autres stimuli tels que le niveau de satiété de l’animal, la palatabilité et la nouveauté de l’aliment présenté. (Hoebel et al., 2007). Un régime alimentaire à la cafétéria ne constituait pas un défi pour les animaux de laboratoire nourris au chow, car il était supposé induire des effets de nouveauté susceptibles de fausser toute comparaison avec les animaux de la cafétéria DIO.

La libération de dopamine stimulée électriquement est atténuée dans les tranches de cerveau coronaire aiguë de rats obèses alimentaires

Fig. 3A présente des traces ampérométriques représentatives de tranches de carottes de noyau accumbens de rats obèses normaux ou diététiques (n= Stimulations 30 dans sept tranches vs stimulations 24 dans cinq tranches respectivement). Les rats DIO de la cafétéria présentaient une plus faible libération de dopamine évoquée électriquement par rapport aux rats de laboratoire nourris au chow (12 × 106± 4 × 106 25 × 106± 6 × 106 molécules; Fig. 3B, F(1,52) = 2.1428, P<0.05). Cette différence dans la libération de dopamine évoquée reflète à la fois une diminution de l'amplitude de l'événement (5.16 ± 1.10 pA chez les rats DIO de la cafétéria contre 7.06 ± 0.80 pA chez les rats nourris en laboratoire; Fig. 3C, F(1,52) = 2.4472, P<0.05) et largeur (2.45 ± 0.73 s chez les rats DIO de la cafétéria vs 4.43 ± 0.70 s chez les rats nourris au laboratoire, Fig. 3D, F(1,52) = 3.851, P

Fig. 3 

Libération évoquée de dopamine à partir du noyau accumbens dans des tranches de cerveau (A) Traces représentatives de tranches aiguës du noyau coronal accumbens chez des animaux nourris au chow (haut; n= Stimulations 30 en sept tranches) et animaux DIO de la cafétéria (en bas; n= Stimulations 24 ...

Fig. 4 montre que les mêmes tendances étaient présentes dans les tranches striatales dorsales des rats obèses alimentaires. Traces représentatives du laboratoire nourri au chow (n= Stimulations 31 en sept tranches) et cafétéria DIO (n= Stimulations 15 en quatre tranches) les groupes sont montrés en Fig. 4A. La libération de dopamine évoquée électriquement du striatum était 0.8 × 106± 0.1 × 106 à la cafétéria DIO rats vs 44 × 106± 11 × 106 molécules (Fig. 4B, F(1,45) = 6.0546, P<0.01) chez les animaux nourris au laboratoire. Encore une fois, cela reflète une diminution à la fois de l'amplitude de l'événement (2.77 ± 0.42 vs 9.20 ± 1.88 pA; F(1,45) = 7.8468, P<0.01) et largeur (0.22 ± 0.03 vs 5.90 ± 0.98 s; F(1,45) = 17.2823, P<= 0.01) dans le groupe DIO cafétéria (Fig. 4C, 4D).

Fig. 4 

Libération évoquée de dopamine du striatum dorsal dans des tranches de cerveau. (A) Traces représentatives de tranches de striatum coronaire dorsal aigu d 'animaux nourris à des aliments pour animaux (Chow) n= Stimulations 31 en sept tranches) et animaux DIO de la cafétéria (en bas; n= Stimulations 15 chez ...

La libération de dopamine stimulée par le potassium dans les microparticules tissulaires est réduite dans le noyau accumbens et dans le striatum de rats obèses alimentaires

Les taux de dopamine extracellulaires après stimulation par KCl ont été mesurés par HPLC-EC et sont présentés Fig. 5. Les taux de dopamine extracellulaires étaient 0.16 ± 0.08 pmol / échantillon dans les micropunches d’accumbens d’obèses obèses (n= Micropunches 10) par rapport à 0.65 ± 0.23 pmol / échantillon dans les micropunches des animaux témoins (n= Micropunches 11; Fig. 5A; F(1,19) = 4.1911, P<0.01). Les niveaux de dopamine extracellulaire étaient de 5.9 ± 1.7 pmol / échantillon dans les micropunches striataux d'obésité (n= Micropunches 8) et rats 11.3 ± 1.9 pmol / échantillon dans le même site que le contrôle (n= Micropunches 11) rats (Fig. 5B; F(1,17) = 7.5064, P

Fig. 5 

Taux de dopamine extracellulaires à partir de microparticules tissulaires stimulées par le potassium Quantité de dopamine libérée par le noyau (A) accumbens (n= Micropunches 11 de chaque groupe) et (B) striatum dorsal (n= Micropunches 8 chez les personnes obèses et n= Micromunches 11 à partir des contrôles) ...

DISCUSSION

Dans cette étude, les rats ont fait de l'embonpoint en raison d'une alimentation à la cafétéria privilégiant les aliments riches en glucides. Dans leur état de surpoids, ils avaient une dopamine extracellulaire basale inférieure ainsi que de la dopamine stimulée par Chow ou par l'amphétamine dans le noyau accumbens. Dans le cadre d’études sur l’utilisation abusive de drogues, les animaux s’emploieront à maintenir les niveaux de dopamine dans le noyau accumbens au-dessus d’un certain niveau (Wise et al., 1995a,b; Ranaldi et al., 1999). Dans la présente étude, la «substance» faisant l'objet d'abus est un aliment au goût agréable. La faible concentration de dopamine extracellulaire dans l'accumbens entraîne donc une consommation accrue d'aliments au goût agréable.

Les rats obèses ont également montré des niveaux atténués de dopamine stimulée électriquement dans des tranches de cerveau et de dopamine stimulée par potassium dans des microparticules tissulaires du noyau accumbens et du striatum dorsal. Un déficit présynaptique central en exocytose de la dopamine est donc évident dans l'obésité alimentaire étant donné qu'il existe une dépression de la libération évoquée de dopamine. in vivo, dans les tranches de cerveau striatal et accumbal aigu et dans les micropunches tissulaires d’obèses alimentaires. Nous avons observé un effet similaire dans un modèle génétique de prédisposition à l'obésité. Dans ce modèle, l’expression de l’ARNm et des protéines des régulateurs de la synthèse de la dopamine et de l’exocytose, notamment la tyrosine hydroxylase et le transporteur de monoamine vésiculaire neuronale (VMAT2), est diminuée dans les neurones dopaminergiques d’animaux sujets à l’obésité (VTA)Geiger et al., 2008). Un autre site potentiel d'altération pré-synaptique est le transporteur de la recapture de la dopamine sur la membrane plasmique, DAT. Les études d'électrophysiologie en coupe nous permettent de distinguer les différences entre la libération de dopamine et la cinétique de réabsorption. La différence de largeur des pointes suggère en principe que les animaux obèses alimentaires peuvent avoir non seulement une libération évoquée moins importante, mais aussi des modifications de la recapture dues aux différences de sites de transporteurs de DAT actifs sur la membrane plasmique. En gras Zucker (fa / fa), une augmentation des taux d’ARNm du transporteur DAT a été rapportée dans la VTA (Figlewicz et al., 1998). La possibilité d'une clairance accrue de la dopamine est compatible avec la diminution du signal évoqué de la dopamine chez les rats DIO dans la présente étude.

Il convient de noter que la capacité de libération de dopamine de l'amphétamine n'a pas été atténuée chez les animaux obèses (en termes de pourcentage de changement par rapport au niveau initial) et que cela peut «conspirer» avec les niveaux absolus inférieurs de dopamine pour inciter les animaux obèses à obtenir des stimulants libérant de la dopamine. L'amphétamine est une base faible qui déplace la dopamine des vésicules vers le cytosol et conduit à une augmentation de la dopamine extracellulaire par transport inverse (Sulzer et Rayport, 1990). En cas de déficits sévères dans les pools vésiculaires de dopamine, comme par exemple dans le cas du transporteur vésiculaire chez des souris déficientes en VMAT2, une injection d'amphétamine stimule de manière transitoire une nouvelle synthèse de dopamine dans le cytosol (Fon et al., 1997). Une augmentation transitoire de la dopamine cytosolique induite par les amphétamines pourrait expliquer l'augmentation temporaire du pourcentage de changement de la dopamine accumbens chez les animaux obèses par rapport à celle observée chez les animaux de poids normal et pourrait contribuer à la susceptibilité des animaux obèses aux stimuli libérant de la dopamine ainsi qu'au taux extracellulaire inférieur niveaux de dopamine dans l'accumbens.

Quels seraient les mécanismes susceptibles de régler le déficit présynaptique en dopamine chez les animaux obèses et de déterminer leurs préférences alimentaires? Le lien entre la préférence alimentaire et le noyau accumbens dopamine est clairement démontré dans la réponse émoussée des animaux obèses diététiques à la nourriture, mais non à un régime alimentaire agréable au goût. Nos découvertes complètent les travaux récents montrant qu'un agoniste des récepteurs du type dopaminergique de type D1 (D1) accroissait la préférence des rats pour les aliments très appétissants (Cooper et Al-Naser, 2006). En outre, le noyau accumbens dopamine est activé chez des rats entraînés à se gaver de saccharose (Avena et al., 2008), renforçant encore l’implication de la dopamine centrale dans la préférence pour des aliments savoureux, riches en glucides. Nous avons démontré le déficit central en dopamine signalé dans la présente étude dans d’autres modèles d’obésité, notamment le ob / ob souris déficiente en leptine et le rat sujette à l'obésité (2)Fulton et al., 2006; Geiger et al., 2008). Ainsi, la leptine pourrait être un signal reliant la consommation d’aliments palatables à la libération de dopamine d’accumbens. Chez les humains présentant une déficience congénitale en leptine, le remplacement de la leptine réduit leur hyperphagie et modifie l'activation de leur striatum ventral en ce qui concerne la visualisation d'un aliment au goût agréable (Farooqi et al., 2007). Chez le rat, il a également été démontré que la leptine diminuait l’auto-administration de saccharose (Figlewicz et al., 2006, 2007). D'autres intrants orexigéniques tels que la ghréline et l'orexine ont également été impliqués dans l'activation du système dopaminergique du cerveau moyen (Rada et al., 1998; Helm et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Narita et al., 2006). Il serait intéressant d’examiner plus avant si le fait de passer de façon chronique les animaux obèses à une nourriture de laboratoire normale maintiendrait leur préférence pour les aliments appétissants et la réponse dopamine associée d’accumbens à celle-ci, indépendamment des modifications attendues de la leptine, de la ghréline ou de l’orexine et d’autres signaux. liés à la régulation de l'appétit.

CONCLUSION

En conclusion, les résultats de cette étude montrent que le système dopaminergique mésolimbique joue un rôle essentiel dans la préférence pour les régimes à haute teneur énergétique, l'hyperphagie et l'obésité alimentaire qui en résulte. Le noyau accumbens et la neurotransmission dopaminergique du striatum dorsal sont déprimés chez les rats obèses alimentaires. Les animaux peuvent restaurer temporairement leurs niveaux de dopamine en mangeant des aliments très appétissants et très énergétiques. Ces résultats suggèrent que le ciblage sélectif des régulateurs présynaptiques du système dopaminergique mésolimbique constitue une approche prometteuse pour le traitement de l'obésité alimentaire.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par DK065872 (ENP), F31 DA023760 (BMG, ENP), un prix d’excellence en recherche biomédicale de la Fondation de la famille Smith (ENP) et P30 NS047243 (Centre Tufts de recherche en neuroscience).

Abréviations

  • aCSF
  • liquide céphalo-rachidien artificiel
  • DAT
  • transporteur à membrane de dopamine
  • DIEU
  • obésité d'origine alimentaire
  • DOPAC
  • acide dihydroxyphénylacétique
  • HPLC-EC
  • Chromatographie en phase liquide à haute performance avec détection électrochimique
  • HVA
  • acide homovanillique
  • VMAT2
  • transporteur de monoamine vésiculaire neuronal
  • VTA
  • zone tegmentale ventrale

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