Signalisation de la dopamine dans la dépendance alimentaire: rôle des récepteurs D2 de la dopamine (2013)

BMB Rep. 2013 Nov; 46 (11): 519 – 526.

doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207

PMCID: PMC4133846

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Abstract

La dopamine (DA) régule le comportement émotionnel et motivationnel par la voie dopaminergique mésolimbique. Il est largement admis que les modifications de la signalisation DA dans la neurotransmission mésolimbique modifient les comportements liés aux récompenses et sont donc étroitement associées à la toxicomanie. Des preuves récentes suggèrent maintenant que, comme dans le cas de la toxicomanie, l’obésité associée à des comportements alimentaires compulsifs implique des circuits de récompense du cerveau, en particulier des circuits impliquant des substrats neuronaux dopaminergiques. De plus en plus de données issues d'études d'imagerie humaine, ainsi que d'analyses génétiques, ont démontré que les personnes obèses et les toxicomanes ont tendance à montrer une altération de l'expression des récepteurs DA D2 dans des zones cérébrales spécifiques, et que des zones cérébrales similaires sont activées par des facteurs liés aux aliments indices liés. Cette revue se concentre sur les fonctions du système DA, avec une attention particulière pour l'interprétation physiologique et le rôle de la signalisation du récepteur DA D2 dans la dépendance alimentaire. [BMB rapporte 2013; 46 (11): 519-526]

Mots clés: Addiction, Dopamine, Récepteur de la dopamine, Récompense alimentaire, Circuit de récompense

INTRODUCTION

Les catécholamines ont souvent été liées à la pathologie comportementale d'un certain nombre de troubles neurologiques et psychiatriques tels que la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la toxicomanie, la dépression et la schizophrénie. La dopamine (DA) est la catécholamine prédominante dans le cerveau et est synthétisée par les neurones mésencéphaliques dans la substantia nigra (SN) et la région tegmentale ventrale (VTA). Les neurones DA se projettent du SN et du VTA vers de nombreuses zones différentes du cerveau. Ces groupes de cellules dopaminergiques sont désignés sous le nom de cellules du groupe «A», indiquant des cellules contenant DA aminergiques, et sont subdivisés en groupes de cellules A8 à A14. Cellules DA dans le pars compacta (A8) et les régions avoisinantes (groupA9) du projet SN aux noyaux gris centraux (striatum, globus pallidus et noyau sous-thalamique). Cette projection constitue la voie nigrostriatale, impliquée principalement dans le contrôle du mouvement volontaire, mais également dans les comportements orientés vers un objectif (Fig. 1). De la VTA, les projets de groupes de cellules A10 au noyau accumbens (NAc), au cortex préfrontal et à d’autres zones limbiques. Ainsi, ce groupe de cellules est appelé voies mésolimbique et mésocorticale (Fig. 1). Ces neurones jouent un rôle crucial dans les comportements et la motivation liés aux récompenses. Un autre groupe distinct de cellules constitue la voie tubero-infundibulaire. Ces cellules proviennent du noyau arqué (cellgroupA12) et du noyau périventriculaire (cellgroupA14) de l'hypothalamus et se projettent vers l'hypophyse. Cette voie est connue pour contrôler la libération et la synthèse de l'hormone hypophysaire, principalement la prolactine (1-4).

Voies DAergiques dans le cerveau. Les trois principales voies dopaminergiques sont présentées: premièrement, la voie nigrostriatale où les cellules DA dans pars compacta (A8) et la zone avoisinante (groupe A9) du projet SN au striatum, cette projection concerne principalement le contrôle ...

La régulation du système DA pour les comportements liés aux récompenses est médiée par les voies mésolimbiques et mésocorticales. Le rôle de la DA dans les comportements liés aux récompenses a retenu beaucoup d’attention en raison des graves conséquences d’un dysfonctionnement dans les circuits mésolimbique et mésocortical, qui incluent la toxicomanie et la dépression. Il a récemment été accepté que la récompense alimentaire médiée par le DA est liée à l'obésité, un problème de santé publique majeur.

Il est bien connu qu’un centre de régulation homéostatique des comportements alimentaires existe dans le cerveau, en particulier l’hypothalamus, et permet d’intégrer différents signaux hormonaux et neuronaux qui contrôlent l’appétit et l’homéostasie énergétique dans le contrôle du poids corporel. Cette régulation homéostatique du poids corporel surveille le niveau d'adiposité corporelle en utilisant différents régulateurs tels que la leptine, l'insuline et la ghréline. (5). Cependant, la motivation pour la nourriture est fortement associée à la récompense, et répondre aux propriétés hédoniques de la nourriture telles que sa vue, son odeur et son goût peut être associé à des signaux de conditionnement. Ces qualités hédoniques peuvent remplacer le système homéostatique (6). Par conséquent, il est difficile de déterminer comment ce circuit cérébral de récompense alimentaire peut contrôler l'appétit et les comportements alimentaires en relation avec le système d'homéostasie du système d'équilibre énergétique du cerveau.

Des preuves considérables suggèrent que les modifications synaptiques du système de DA mésolimbique sont associées de manière critique aux effets bénéfiques des drogues d'abus ainsi qu'à la récompense alimentaire. (7-9). Cependant, la signalisation de récompense DA est bien plus complexe qu’elle n’apparaît et elle est également impliquée dans les processus d’apprentissage et de conditionnement, comme le prouvent des études révélant que des signaux de récompense dopaminergiques sont impliqués dans le codage de l’erreur de prédiction de récompense dans l’apprentissage comportemental. (10-13). En toxicomanie, il est bien connu que les effets bénéfiques des drogues sont principalement induits par une libération accrue de DA lors du ciblage d'un substrat spécifique, tel que le transporteur de DA dans le cas de la cocaïne. En matière de dépendance alimentaire, cependant, il reste à déterminer comment une récompense alimentaire peut activer le signal de récompense DA de la même manière que celle évoquée par la toxicomanie. Il est important de comprendre les mécanismes par lesquels ces composants de récompense induisent des changements adaptatifs dans les circuits DA responsables de ces comportements de dépendance. (7-9).

Dans cette revue, je fournirai un bref résumé de la signalisation dopaminergique dans les comportements liés aux récompenses alimentaires, en mettant l'accent sur les études récentes sur le rôle des sous-types de récepteurs DA, en particulier les récepteurs D2, dans ce processus.

RÉCEPTEURS DA D2

Le DA interagit avec les récepteurs membranaires appartenant à une famille de sept récepteurs couplés à la protéine G du domaine transmembranaire. Cela conduit à la formation de seconds messagers et à l'activation ou la répression de voies de signalisation spécifiques. À ce jour, cinq sous-types différents de récepteurs DA ont été clonés à partir d'espèces différentes. Une subdivision générale en deux groupes a été réalisée sur la base de leurs propriétés structurelles et de couplage de la protéine G: les récepteurs de type D1, qui stimulent les taux de cAMP intracellulaires et comprennent D1. (14,15) et D5 (16,17) et les récepteurs de type D2, qui inhibent les taux intracellulaires de cAMP et comprennent le D2 (18,19), D3 (20)et D4 (21) récepteurs.

Les récepteurs D1 et D2 sont les récepteurs DA les plus abondants dans le cerveau. L'expression des récepteurs D3, D4 et D5 dans le cerveau est considérablement plus restreinte et plus faible que celle des récepteurs D1 et D2. Le récepteur D2 est représenté par deux isoformes générées par épissage alternatif du même gène (18,22). Ces isoformes, à savoir D2L et D2S, sont identiques à l'exception d'un insert d'acides aminés 29 présents dans la troisième boucle intracellulaire putative de D2L, qui est en fait codée par l'exon 6 du gène du récepteur D2, un domaine intracellulaire pensé pour avoir un rôle en couplant cette classe de récepteur à des seconds messagers particuliers. La grande isoforme semble être la forme prédominante présente dans toutes les régions du cerveau, bien que le rapport exact des deux isoformes puisse varier. (22). En fait, le phénotype des souris knock-out totales du récepteur D2 s'est révélé très différent de celui des souris knock-out D2L. (23-25), indiquant que ces deux isoformes du récepteur D2 pourraient avoir des fonctions différentes in vivo. Les résultats récents de Moyer et de ses collègues confirment l'existence d'une fonction in vivo différentielle des deux isoformes du récepteur D2 dans le cerveau humain. Ils ont démontré que les deux variantes du gène du récepteur D2 (Drd2), causée par un épissage alternatif du récepteur D2, possédait des polymorphismes introniques mononucléotidiques (SNP) qui étaient associés de manière différentielle à l'abus de cocaïne chez les Caucasiens (26,27). Les taux d'ARNm de D2S et de D2L ont été mesurés dans des tissus provenant d'autopsies du cerveau humain (cortex préfrontal et putamen) obtenus d'abus de cocaïne et de témoins, et la relation entre le génotype du gène du récepteur D2, l'épissage D2S / L et l'abus de cocaïne. Les résultats ont confirmé un effet robuste de la différence des SNP spécifiques sur la diminution de l'expression relative de D2S chez l'homme, ce qui représente un facteur de risque important dans les cas de surdosage de cocaïne. (26). Étant donné que ces deux isoformes sont générées par l'épissage alternatif d'un seul gène, il serait également intéressant de voir si le rapport entre les deux isoformes pourrait être un facteur contribuant à cette maladie.

Les récepteurs D2 sont également localisés de manière pré-synaptique, comme indiqué par des expériences examinant l'expression des récepteurs et les sites de liaison dans les neurones DA dans le mésencéphale. (28). Ces autorécepteurs D2 peuvent être des autorécepteurs somatodendritiques, connus pour diminuer l’excitabilité neuronale. (29,30), ou autorécepteurs terminaux, qui réduisent principalement la synthèse et le conditionnement de DA (31,32) et inhiber la libération de DA (33-35). Il a été suggéré qu’au stade embryonnaire, l’autorécepteur D2 pourrait jouer un rôle dans le développement neuronal de la DA. (36-38).

Bello et ses collègues ont récemment généré des souris déficientes pour le récepteur D2 dans les neurones DA du cerveau moyen (appelées souris autoDrd2KO). Les souris autoDrd2 KO étaient dépourvues de réponses synaptiques somatodendritiques médiées par DA et d'inhibition de la libération de DA. (39) et présentait une synthèse et une libération de DA élevées, une hyperlocomotion et une hypersensibilité aux effets psychomoteurs de la cocaïne. Les souris ont également manifesté une préférence accrue pour la cocaïne et une motivation accrue pour la récompense alimentaire, indiquant l'importance des autorécepteurs D2 dans la régulation de la neurotransmission de l'AD et démontrant que les autorécepteurs D2 sont importants pour la fonction motrice normale, le comportement de recherche de nourriture et la sensibilité au locomoteur. et récompenser les propriétés de la cocaïne (39). Par conséquent, le rôle principal de ces autorécepteurs semble être l'inhibition et la modulation de la neurotransmission de la DA. Comme démontré avec les souris déficientes en autorécepteurs D2, on peut donc émettre l'hypothèse que la modulation du niveau de sensibilité à la réponse à la récompense via le récepteur présynaptique D2 pourrait être cruciale dans les réponses comportementales motivationnelles aux drogues provoquant une dépendance, ainsi que les récompenses alimentaires, bien que le rôle cellulaire et moléculaire de ces récepteurs D2 présynaptiques n’ont pas encore été étudiés.

SIGNALISATION DE DOPAMINE DANS LA RÉCOMPENSE ALIMENTAIRE

Comme mentionné ci-dessus, les drogues d'abus peuvent modifier nos systèmes de récompense du cerveau, en particulier le système dopaminergique mésolimbique. En outre, il a été démontré que les aliments savoureux avec une teneur élevée en graisse et en sucre peuvent activer de manière significative les circuits de récompense DA. Ces résultats suggèrent l'existence de substrats neuronaux communs pour les dépendances alimentaires et à la drogue, et que les deux dépendent de circuits dopaminergiques. En outre, les études d'imagerie cérébrale humaine confirment fortement le rôle des circuits dopaminergiques dans le contrôle de la prise alimentaire. (40-43).

Les drogues d'abus entraînent une augmentation importante des concentrations de DA synaptique dans le système mésolimbique (44). De même, il a été rapporté que la gratuité des aliments stimule la transmission dopaminergique dans les NAc (45-47). Lorsque la DA a été mesurée par microdialyse dans le noyau accumbens de rats se déplaçant librement en présence de récompenses alimentaires, il a été observé que l'injection d'amphétamine et de cocaïne augmentait les niveaux de DA dans le NAc, qui est normalement activé en mangeant; donc, suggérant que la libération de DA en mangeant pourrait être un facteur de dépendance alimentaire (46). En outre, l’utilisation de la voltamétrie cyclique à balayage rapide sur les microélectrodes en fibre de carbone dans le NAc de rats entraînés à appuyer sur un levier pour le saccharose, Rotiman et des collègues ont montré sortie de DA évoquée dans le NAc (47); ainsi, impliquant fortement la signalisation DA dans le NAc en tant que modulateur en temps réel du comportement de recherche d'aliments. Cependant, d'autres études ont révélé l'importance du striatum dorsal, plutôt que de l'ANc, dans le contrôle de la récompense alimentaire. Par exemple, l'injection de cis-flupenthixol, un antagoniste de la DA, dans le striatum dorsal mais pas dans le NAc, l'amygdale ou le cortex frontal de rats provoque une diminution de l'effet de levier associé à la récompense alimentaire. (48). De plus, les souris déficientes en DA sont hypophages et la restauration de la production de DA par médiation virale chez les souris déficientes en DA n'inverse l'aphagie que lorsque la signalisation DA dans le putamen caudé et le striatum dorsal a été restaurée. En revanche, la restauration de la signalisation dopaminergique dans le NAc n’a pas inversé l’aphagie, bien que la réponse locomotrice à un nouvel environnement ou à l’amphétamine ait été restaurée par la transmission virale au NAc. (49,50).

Chez l'homme, il a été observé que le striatum dorsal était en corrélation avec les comportements alimentaires. Par exemple, les petits et les collègues ont eu recours à la tomographie à émission de positrons (TEP) sur des sujets humains pour montrer que le débit sanguin cérébral régional mesuré en mangeant du chocolat était corrélé aux notes d'agrément dans le caudé dorsal et le putamen, mais pas dans le NAc (41). Dans une étude par TEP chez des sujets humains en bonne santé, une corrélation a été observée entre la réduction de la liaison du ligand DA dans le striatum dorsal et l'alimentation (42). Conformément à cette constatation, l'expression des récepteurs D2 striataux a diminué chez les personnes obèses proportionnellement à leur indice de masse corporelle (40); cette question sera traitée plus en détail dans la section suivante.

Les récepteurs D2 en récompense alimentaire

Bien que l’alimentation augmente la concentration de DA extracellulaire dans le noyau accumbens chez le rat, (45,46), comme les drogues d'abus, L’appauvrissement en AD de la NAc chez le rat après des injections bilatérales de l’agent neurotoxique 6-hydroxydopamine (6-OHDA) dans le noyau accumbens seul ne modifie pas l’alimentation (51). Le blocage pharmacologique des récepteurs D1 et D2 dans le NAc affecte le comportement moteur, la fréquence et la durée d'alimentation, mais ne réduit pas la quantité de nourriture consommée (52). Une autre étude a révélé que, lorsqu'elles étaient exposées au même régime riche en graisses, les souris présentant une densité de récepteurs D2 inférieure dans le putamen prenaient plus de poids que les souris présentant une densité de récepteurs D2 supérieure (53), montrant que le système dopaminergique répond à la nourriture au goût agréable. Davis et ses collègues ont évalué l'hypothèse selon laquelle l'obésité d'origine alimentaire réduirait la fonction DA mésolimbique (54). Ils ont comparé le chiffre d'affaires des DA dans le système DA mésolimbique entre des rats nourris avec un régime riche en graisses et ceux consommant un régime standard faible en gras (54). Les résultats ont montré que les animaux consommant un régime riche en graisses, indépendamment du développement de l'obésité, présentaient une diminution du taux de rotation du DA dans le NAc, une préférence réduite pour un signal d'amphétamine et des réponses opérantes atténuées pour le sucrose. Les auteurs ont également observé que l’obésité induite par un régime riche en graisses atténuait le turnover du DA mésolimbique dans le noyau accumbens, alors qu’il n’existait aucune différence de concentration en DA ni du turn-over dans le cortex orbitofrontal, suggérant un effet spécifique d’un régime riche en graisses limité le NAc (54).

Récemment, Halpern et ses collègues ont examiné l’effet de la stimulation cérébrale profonde (SCP) de la coquille (55). Étant donné que cette procédure est actuellement à l’étude chez l’homme pour le traitement de la dépression majeure, du trouble obsessionnel-compulsif et de la toxicomanie, ils ont émis l’hypothèse qu’elle pourrait également être efficace pour limiter les crises de boulimie. Fait intéressant, il a été constaté que la SCP de la coquille d’acide NAc réduisait les crises de boulimie et augmentait les niveaux de c-Fos dans cette région. Le raclopride, un antagoniste des récepteurs DA D2, atténue les effets de la DBS, alors que l'antagoniste des récepteurs D1, SCH-23390, est inefficace, ce qui suggère que la signalisation par la DA impliquant des récepteurs D2 est nécessaire pour l'effet du DBS dans la coquille NAc. (55). Lorsqu’ils ont examiné l’effet de la SCP chronique à base d’acacs NAc chez des souris obèses induites par un régime, il a été constaté qu’elle réduisait de façon aiguë l’apport calorique et induisait une perte de poids, soutenant ainsi l’implication des voies de l'AD contenant le récepteur D2 dans la récompense alimentaire contribuant à l'obésité , ainsi que l'efficacité du DBS shell shell NAc dans la modulation de ce système (55).

Une étude récente menée par Johnson et Kenny a suggéré une forte corrélation entre l'expression des récepteurs D2 et les comportements alimentaires compulsifs (56). Dans cette étude, il a été observé que chez les animaux recevant un «régime alimentaire à la cafétéria», consistant en une sélection d'aliments très appétissants et à forte densité énergétique disponibles dans les cafétérias pour la consommation humaine, ces animaux prenaient du poids et démontraient un comportement alimentaire compulsif. (56). En plus de leur adiposité excessive et de leur consommation compulsive, les rats soumis au régime de la cafétéria présentaient une diminution de l’expression des récepteurs D2 dans le striatum.. Dans une autre étude récente, la suppression sélective des récepteurs de l'insuline dans les neurones dopaminergiques du cerveau moyen chez la souris a démontré que cette manipulation entraînait une augmentation du poids corporel, une augmentation de la masse grasse et une hyperphagie. (57). Fait intéressant, chez ces souris, l’expression du récepteur DA D2 dans la VTA était diminuée par rapport à celle des souris témoins, ce qui suggère une possible inhibition des cellules dopaminergiques VTA / SN dans un mécanisme dépendant du récepteur D2. (57). HCependant, dans notre laboratoire, nous avons observé que, par rapport aux souris de type sauvage (WT), les souris KO du récepteur D2 ont un phénotype maigre et présentent une ingestion de nourriture et un poids corporel réduits avec une signalisation améliorée de la leptine hypothalamique. (58). Sur la base de ces résultats, nous ne pouvons pas exclure que le récepteur D2 ait un rôle dans la régulation homéostatique du métabolisme en association avec des régulateurs homéostatiques du bilan énergétique, tels que la leptine, en plus de son rôle dans le comportement de motivation alimentaire. TPar conséquent, il apparaît que l’expression du récepteur D2 est étroitement associée aux comportements de récompense et d’alimentation, et qu’en fonction de la localisation des récepteurs D2 dans le cerveau, cela pourrait conduire à des résultats différents dans les circuits correspondants.

Récepteurs DA D2 dans l'obésité humaine

De nombreuses études chez l'homme ont montré l'importance du récepteur DA D2 dans la régulation de la récompense alimentaire dans le contexte de l'obésité, montrant en particulier une modification de la fonction et de l'expression du récepteur D2 striatal (59,60). Les personnes obèses et les toxicomanes ont tendance à montrer une expression réduite des récepteurs DA D2 dans les zones striatales, et des études d'imagerie ont démontré que des zones cérébrales similaires sont activées par des signaux liés aux aliments et aux drogues. (61,62). Des études par PET suggèrent que la disponibilité des récepteurs DA D2 est diminuée chez les obèses par rapport à leur indice de masse corporelle (40); ainsi, suggérant que le déficit en DA chez les individus obèses peut perpétuer une alimentation pathologique comme moyen de compenser la diminution de l'activation des circuits de récompense dopaminergique. Une autre explication est que les individus avec un faible nombre de récepteurs D2 peuvent être plus vulnérables aux comportements de dépendance, y compris la prise alimentaire compulsive, et, donc, fournissant des preuves directes d'un déficit en récepteurs DA D2 chez les individus obèses (40).

Sur la base de la disponibilité réduite des récepteurs D2 dans la région striatale des obèses, ce qui suggère un rôle possible des récepteurs D2 dans le contrôle inhibiteur des comportements alimentaires compulsifs, Volkow et ses collaborateurs ont examiné si la disponibilité des récepteurs D2 chez les sujets obèses serait associée au métabolisme avant-gardiste. des régions telles que le gyrus cingulaire (CG), le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) et le cortex orbitofrontal, qui sont des régions du cerveau impliquées dans divers composants du contrôle inhibiteur (63). Leur étude a révélé une association significative entre les niveaux de récepteur D2 dans le striatum et l'activité dans le DLPFC, l'OFC médian et le CG chez les sujets obèses. Étant donné que ces régions cérébrales sont impliquées dans le contrôle inhibiteur, l'attribution de la saillance et la réactivité émotionnelle, cette découverte suggère que la perturbation de ces zones peut provoquer des comportements impulsifs et compulsifs, ce qui pourrait constituer l'un des mécanismes par lequel les faibles niveaux de récepteurs D2 dans l'obésité contribuer à la suralimentation et à l'obésité (63).

L’association entre le génotype du récepteur D2 et l’obésité chez l’homme a été étudiée et il a été suggéré que les variants alléliques du Taq1A polymorphisme dans le gène du récepteur D2 affecte l'expression du récepteur D2 (64,65). Ce polymorphisme se situe 10 kb en aval de la région codante du gène et se situe dans la région codant pour la protéine d’un gène voisin Répétition d'ankyrine et domaine kinase contenant 1 (ANKK1). le Taq1A Le polymorphisme a trois variantes alléliques: A1 / A1, A1 / A2 et A2 / A2. Des études post-mortem et PET suggèrent que les individus possédant une ou deux copies de l'allèle A1 possèdent moins de récepteurs D30 40-2 par rapport à ceux ne possédant pas d'allèle A1 (64) et une association de l'allèle A1 avec l'alcoolisme a été suggérée (64,66). Fait intéressant, il a été rapporté que le renforcement des aliments a un effet significatif sur l’apport énergétique, effet modéré par l’allèle A1. (67,68). Epstein et ses collègues ont examiné le renforcement des aliments, les polymorphismes des gènes du récepteur D2 de la dopamine et du transporteur DA, ainsi que la consommation d'énergie en laboratoire chez les humains obèses et non obèses. Le renforcement alimentaire était plus important chez les obèses que chez les non-obèses, en particulier chez les obèses présentant le TaqI Allèle A1. L'apport énergétique était plus important chez les individus avec des niveaux élevés de renforcement alimentaire et plus important chez ceux ayant des niveaux élevés de renforcement alimentaire, ainsi que TaqI Allèle A1 (68). Cependant, aucun effet du gène transporteur de DA n'a été observé dans cette étude, indiquant une association entre le polymorphisme du gène du récepteur D2 et le renforcement des aliments.

Conformément à cette étude, Stice et ses collaborateurs ont eu recours à l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour montrer que chez les individus porteurs de l’allèle A1 du TaqIA polymorphisme dans le gène du récepteur D2, une activation striatale plus faible en réponse à la prise de nourriture était significativement plus fortement liée à la masse corporelle actuelle et à la prise de poids future sur un suivi de 1 par an, par rapport à ceux qui n'avaient pas l'allèle A1 (59,69,70). En utilisant un paradigme expérimental IRMf différent, Stice et ses collègues ont démontré qu’une activation plus faible de l’opercule frontal, du cortex orbitofrontal latéral et du striatum en réponse à une consommation imaginaire d’aliments appétissants, par opposition à une consommation imaginaire d’aliments moins appétissants ou d’eau potable, prédisait un poids élevé gain pour les allèles A1 (71). L’activation plus faible de l’opercule frontal, du cortex orbitofrontal latéral et du striatum en réponse à une consommation imaginaire d’aliments au goût agréable a également prédit une future augmentation de la masse corporelle des personnes atteintes TaqIA A1 allèle du gène du récepteur D2 (71), suggérant que, pour ceux qui ne possèdent pas cet allèle, une plus grande réactivité de ces régions de récompense alimentaire prédit une augmentation future de la masse corporelle.

Fait intéressant, un récent rapport de Davis et de ses collègues a démontré un autre aspect du lien entre les signaux des récepteurs D2 et les comportements alimentaires compulsifs. (72). Ils ont montré que les adultes obèses souffrant de frénésie alimentaire se distinguent biologiquement de leurs homologues qui ne mangent pas de frénésie alimentaire. En fait, les adultes obèses souffrant de frénésie alimentaire étaient caractérisés par un signal de DA plus fort que leurs homologues obèses mais non cinglants, différence qui était associée à un polymorphisme génétique distinct de TaqIA du gène du récepteur D2 (72).

En outre, alors que la signalisation du récepteur D2 dans le striatum dorsal semble être impliquée dans le contrôle inhibiteur des comportements alimentaires compulsifs, Caravaggio et ses collègues ont récemment signalé une corrélation positive entre la masse corporelle et l'agoniste du récepteur D2 / D3 dans le striatum ventral (NAc) de humains non obèses, mais n'a trouvé aucune relation avec la liaison antagoniste. Ces données suggèrent que, chez les individus non obèses, une masse corporelle plus élevée peut être associée à une affinité accrue des récepteurs D2 dans l'ANc, et que cette affinité accrue peut potentialiser la saillance incitative des signaux alimentaires et augmenter la motivation à consommer des aliments au goût agréable. (73).

Par conséquent, même si de nombreuses preuves indiquent que de faibles niveaux de récepteurs D2 sont associés à des augmentations de l'apport alimentaire, de la prise de poids et du risque de dépendance alimentaire, comme observé chez les humains ayant des problèmes d'abus de substances (74), il serait intéressant de déterminer comment l’expression du récepteur D2 et sa signalisation en aval peuvent contrôler cette association.

CONCLUSIONS ET ORIENTATIONS FUTURES

De plus en plus de preuves ont été faites pour délimiter le circuit cérébral contrôlant la régulation homéostatique de la prise alimentaire. Des découvertes récentes ont permis de démontrer la remarquable interaction entre les circuits homéostatique et de récompense des comportements alimentaires Les études humaines démontrent de manière frappante l’importance des systèmes de récompense, en particulier du système de DA, pour contrôler le comportement alimentaire et l’obésité. D'après les susceptibilités génétiques connues et la régulation du récepteur D2 dans les études de récompense alimentaire, il est clair que la fonction du récepteur D2 est essentielle pour la motivation alimentaire et la signalisation cérébrale dans les cas d'obésité. Cependant, il reste difficile de définir une structure des circuits cérébraux impliqués incluant les substrats moléculaires pertinents pour le contrôle de la dépendance alimentaire. Des études récentes de notre laboratoire ont démontré que le récepteur D2 n'est pas nécessaire pour l'acquisition de la toxicomanie, mais il joue un rôle clé dans la régulation des modifications synaptiques déclenchées par des expériences telles que le stress. Par conséquent, le récepteur D2 fonctionne plutôt comme un médiateur des comportements induits par l'expérience, la recherche de drogue et les rechutes. (75), indiquant son rôle spécifique dans les comportements de dépendance.

En ce qui concerne la toxicomanie, il semble que les stimuli alimentaires activent le circuit mésolimbique dopaminergique VTA-NAc, avec l'importance phénotypique des comportements alimentaires traduits par la signalisation dans le putamen caudé et le striatum dorsal, qui interagissent avec le cortex préfrontal pour la prise de décision et l'exécution de comportements alimentaires. . Les régulateurs homéostatiques susmentionnés, tels que la leptine, l'insuline et la ghréline, exercent leur impact sur le système DA du cerveau moyen régulant la connexion entre les systèmes homéostatique et hédonique de prise alimentaire, (6,9,76) (Fig. 2). Il ne fait aucun doute que ces axes d'investigation ont fourni une base pour de futures études sur les circuits neuronaux du système DA, qui aideront à élucider la physiopathologie sous-jacente de la dépendance alimentaire. Les percées récentes dans des outils tels que l'optogénétique et les DREADD (récepteurs de concepteur activés exclusivement par des médicaments de synthèse) faciliteront ces études en permettant l'accès à des cellules neuronales ou des circuits spécifiques contrôlant des comportements spécifiques liés à la récompense.

Circuit de récompense alimentaire impliquant un système DA et des récepteurs D2. En tant que toxicomanie, il apparaît que les stimuli alimentaires activent le circuit mésolimbique VTA-NAc DA avec une importance phénotypique des comportements alimentaires traduits par la signalisation dans le putamen caudé, dorsal ...

Remerciements

Ce travail a été soutenu par la subvention du projet coréen de recherche et développement sur les technologies de la santé (A111776) du ministère de la Santé et du Bien-être social, et en partie par le programme de recherche sur le cerveau à travers la Fondation nationale de recherche de Corée (NRF) financé par le ministère de la Science, TIC & Future Planning (2013056101), République de Corée.

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