Augmentation de la libération de dopamine dans le striatum lors de la stimulation alimentaire dans le trouble de l'hyperphagie boulimique

L'obésité (Silver Spring). 2011 Aug; 19 (8): 1601-8. doi: 10.1038 / oby.2011.27. Epub 2011 Février 24.

Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Selig PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.

Identifier

Département médical, Laboratoire national Brookhaven, Upton, New York, États-Unis. [email protected]

Abstract

Les sujets souffrant d'hyperphagie boulimique (BED) consomment régulièrement de grandes quantités de nourriture en peu de temps. La neurobiologie de BED est mal comprise. La dopamine cérébrale, qui régule la motivation pour la consommation de nourriture, est susceptible d’être impliquée. Nous avons évalué l'implication de la dopamine dans le cerveau dans la motivation de la consommation d'aliments chez les personnes qui consomment de l'hyperphagie boulimique. La tomographie par émission de positrons (TEP) avec [11C] le raclopride a été effectué chez des sujets obèses 10 obèses à BED et 8 sans BED.

Les modifications de la dopamine extracellulaire dans le striatum en réponse à une stimulation alimentaire chez des sujets privés de nourriture ont été évaluées après le placebo et après le méthylphénidate oral (MPH), un médicament qui bloque le transporteur de la recapture de la dopamine et amplifie ainsi les signaux de la dopamine. Ni les stimuli neutres (avec ou sans MPH) ni les stimuli alimentaires quand ils étaient administrés avec un placebo n'augmentaient la dopamine extracellulaire.

Les stimuli alimentaires lorsque MPH était administré augmentaient de manière significative la dopamine chez le caudé et le putamen dans le cas de la frénésie alimentaire, mais pas chez celui qui n'en mangeait pas.s.

Les augmentations de dopamine chez les caudés étaient significativement corrélées aux scores de consommation excessive d'alcool, mais pas à l'IMC. Ces résultats identifient la neurotransmission de la dopamine chez le caudé comme étant pertinente pour la neurobiologie du BED.

L’absence de corrélation entre l’IMC et les modifications de la dopamine suggère que la libération de dopamine per se ne prédit pas l'IMC au sein d'un groupe de personnes obèses, mais plutôt les excès alimentaires.

Allez à:

INTRODUCTION

L'hyperphagie boulimique (BED) se caractérise par des épisodes de consommation d'une quantité objectivement élevée de nourriture et par un sentiment de perte de contrôle. Il survient chez environ 0.7 – 4% de la population en général et environ 30% des sujets obèses participant à des programmes de contrôle du poids (1). Les consommateurs excessifs obèses consomment beaucoup plus de calories que les consommateurs excessifs obèses quand on leur demande de manger jusqu'à ce qu'ils soient extrêmement pleins, de manger de façon excessive ou de manger normalement (2). Les consommateurs excessifs obèses présentent des taux de rechute élevés pendant les programmes de contrôle du poids et connaissent leur trouble pendant de longues périodes.

De nombreux facteurs régulent la consommation de nourriture, y compris les besoins caloriques et le renforcement des réponses à la nourriture, y compris l'appétence et les réponses conditionnées (3). La dopamine est l’un des neurotransmetteurs impliqués dans les comportements alimentaires et sa manipulation pharmacologique a des effets marqués sur la prise alimentaire. (4). Des études d'imagerie cérébrale avec la tomographie par émission de positrons (TEP) et [11C] le raclopride a montré que le désir de nourriture pendant la présentation de stimuli alimentaires palatables, sans consommation, était associé à la libération de dopamine dans le striatum (5). La quantité de dopamine libérée a également été corrélée aux évaluations de l’agréabilité des repas après la consommation d’un aliment préféré (6). Ces études d'imagerie concordent avec le rôle de la dopamine dans la régulation de la consommation alimentaire par le biais de la modulation des propriétés gratifiantes de la nourriture et de la motivation et du désir de consommation alimentaire (4). Il avait été postulé que, chez l'homme, une faible activité dopaminergique pouvait prédisposer une personne à une surconsommation pathologique comme moyen de compenser la diminution de l'activité dopaminergique (7). En fait, dans une étude réalisée chez des sujets souffrant d'obésité morbide, nous avons signalé une diminution des niveaux de récepteurs D2 de la dopamine striataux, qui devraient entraîner une atténuation des signaux de la dopamine. (8). Une activité dopaminergique anormale a également été démontrée chez les rongeurs génétiquement atteints de l'obésité et a été postulée pour sous-estimer la suralimentation (9). réL'opamine module les circuits de motivation et de récompense et, par conséquent, le déficit en dopamine chez les sujets obèses peut perpétuer l'alimentation pathologique comme moyen de compenser la diminution de l'activation de ces circuits.

Les personnes avec BED sont caractérisées par une surconsommation compulsive et une impulsivité (10), qui partage des similitudes avec les comportements compulsifs et impulsifs de consommation de drogue chez les toxicomaness (11). Food est un puissant renforçant naturel, et le jeûne peut encore améliorer ses effets enrichissants (12). La dopamine joue un rôle important en signalant l'importance d'une variété de signaux potentiels qui permettent de prédire le choix des récompenses pendant le fastin.g (13). Certains ingrédients contenus dans des aliments agréables au goût, tels que le sucre et l’huile de maïs, peuvent entraîner une ingestion impulsive selon des schémas rappelant ceux observés lors de la prise de drogues dans une dépendance (4,14). Comme dans le cas des drogues d'abus, l'ingestion de sucre augmente la dopamine dans le noyau accumbens (14). Par exemple, lorsque les rats ont un accès intermittent à des solutions sucrées, ils boivent de façon frénétique, libérant de la dopamine dans le noyau accumbens, similaire à celle observée dans les modèles animaux de toxicomanie. (14). Le goût sucré du sucre, sans composant nutritionnel, peut également induire la libération de dopamine (15).

Utiliser PET et [11C] raclopride, nous avons montré que l'exposition visuelle et olfactive à des aliments au goût agréable augmentait la dopamine extracellulaire dans le striatum dorsal chez des témoins sains de poids normal ayant été privés de nourriture pendant 16 h (5). Les rejets de dopamine étaient significativement corrélés à l'augmentation du nombre de déclarations de faim et de désir de nourriture. Ces résultats ont mis en évidence une réponse conditionnelle dans le striatum dorsal.

Ici, nous évaluons l'hypothèse selon laquelle les sujets obèses avec BED montreraient des réponses conditionnées plus fortes aux stimuli alimentaires par rapport aux sujets obèses non-BED. Pour mesurer les modifications de la dopamine induites par des stimuli conditionnés dans les aliments, nous avons utilisé le PET et le [11C] le raclopride avec le paradigme d'imagerie que nous avons rapporté précédemment (5). Comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à la stimulation alimentaire peut fournir des cibles pour des interventions visant à aider les individus à réguler leurs comportements alimentaires anormaux.

Allez à:

METHODES ET PROCEDURES

Participants

Le comité d'examen institutionnel de l'Université Stony Brook (Stony Brook, NY) / Laboratoire national Brookhaven (Upton, NY) et de l'Hôpital St. Luke's Roosevelt (New York, NY) a approuvé le protocole. Le consentement éclairé écrit a été obtenu après une explication de la procédure expérimentale. Dix sujets sains présentant un IMC (kg / m2)> 30 et DSM IV (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux - quatrième édition) pour le BED ont été recrutés pour l'étude. Le groupe témoin (n = 8) comprenait des sujets obèses (IMC> 30) qui ne correspondaient pas aux critères de BED. Les critères d'exclusion pour les deux groupes étaient: les antécédents de traitement chirurgical / médical pour le contrôle du poids, la dépendance à l'alcool ou à d'autres drogues abusives (sauf pour la caféine <5 tasses / jour ou la nicotine <1 paquet / jour), les troubles neurologiques ou psychiatriques (autres que alimentation excessive pour le groupe BED), utilisation de médicaments sur ordonnance (non psychiatriques) pouvant affecter la fonction cérébrale, au cours des 2 dernières semaines, conditions médicales pouvant altérer la fonction cérébrale, maladies cardiovasculaires et diabète, traumatisme crânien avec perte de conscience de > 30 min. Des tests de dépistage urinaire de drogues psychoactives (y compris la phencyclidine, la cocaïne, l'amphétamine, les opiacés, les barbituriques, la benzodiazépine et le tétrahydrocannabinol) ont été effectués pour corroborer le manque de consommation de drogues.

Diagnostic psychologique

Les candidats ont été recrutés et examinés psychologiquement à l'hôpital St Luke's-Roosevelt pour le BED à l'aide de l'examen des troubles de l'alimentation, un entretien clinique structuré modifié pour le BED (16). Ils ont également complété l’échelle de dépression de Zung (17,18) et l’échelle Gormally Binge Eating Scale (19), qui reflète les comportements et les attitudes liés à la frénésie alimentaire.

Conception de l'étude

Les sujets ont été invités à remplir un questionnaire contenant les informations suivantes le jour du dépistage: une évaluation de l’intérêt général pour les aliments; liste des aliments préférés; liste des odeurs d'aliments stimulant l'appétit; liste des aliments odeurs qui ont diminué l'appétit; et un classement d'une liste d'aliments pour leurs préférences sur une échelle allant de 1 à 10, 10 étant le plus élevé. Les produits alimentaires avec les notes les plus élevées ont été présentés au sujet pendant les conditions de stimulation alimentaire.

Les sujets ont été scannés quatre fois avec [11C] le raclopride deux jours différents dans les conditions suivantes (Figure 1): Le premier jour d’étude, le premier [11Le scanner C] raclopride a débuté 70 min après le placebo (comprimé de phosphate de dicalcium) par voie orale avec une intervention neutre (neutre).placebo). La deuxième [11L’analyse du raclopride C] a débuté 70 min après l’administration orale de méthylphénidate (MPH: 20 mg) lors d’une intervention alimentaire (traitement alimentaire).MPH) environ 2 h et 20 min après l’injection de radiotraceur du premier. Le deuxième jour d’étude, le premier [11Le scanner C] raclopride a été initié 70 min après le placebo (comprimé de phosphate dicalcique) par voie orale avec intervention alimentaire (traitement alimentaire).placebo). La deuxième [11L’analyse du raclopride C] a débuté 70 min après l’administration orale de MPH (20 mg) avec intervention neutre (traitement neutre).MPH) environ 2 hs et 20 min après l’injection de radiotraceur du premier. Nous avons choisi une dose de MPH (20 mg par voie orale), qui, nous l’avons déjà montré, induit une augmentation significative du taux de dopamine striatale chez les sujets de poids normal au cours de la stimulation alimentaire (5). Les interventions alimentaires et neutres ont débuté environ 10 min avant l’injection de radiotraceur et se sont poursuivies pendant un total d’environ 40 min. Les sujets ne savaient pas s'ils recevaient le placebo ou le MPH. De plus, l'ordre des journées d'étude était varié et contrebalancé par les sujets.

Figure 1

Figure 1

Organigramme de l'étude. TEP, tomographie par émission de positrons.

Pour la condition de stimulation alimentaire, la nourriture a été réchauffée pour améliorer l'odeur, et les sujets ont été présentés avec elle afin qu'ils puissent la voir et la sentir. Un coton-tige imprégné de la nourriture était placé sur leur langue pour leur permettre de la goûter. Un aliment donné a été présenté pour 4 min et ensuite échangé contre un nouveau. Le goût, l’odeur et la vue de la nourriture se sont maintenus tout au long des stimulations. On a demandé aux sujets de décrire leurs aliments préférés et comment ils aiment les manger, alors qu’on leur présentait des aliments qu’ils avaient mentionnés comme étant leurs aliments préférés. Pour la stimulation neutre, des images, des jouets et des vêtements ont été présentés aux sujets afin qu'ils puissent les visualiser, les sentir et en discuter pendant la stimulation. Nous avons également utilisé un coton-tige imprégné de goût neutre (tel que métallique ou plastique), qui a été placé sur leur langue. Les interventions alimentaires et neutres ont débuté 10 min avant l’injection de radiotraceur et ont été poursuivies pendant un total de 40 min. Pour les deux journées d'étude, les sujets ont été invités à prendre leur dernier repas chez 7: 00 pm le soir précédant le jour de l'étude et ont été signalés au centre d'imagerie de 8: 30 am.

Comportement et mesures cardiovasculaires

Au cours des études PET, il a été demandé aux participants de répondre oralement à chaque descripteur en utilisant un nombre entier compris entre 1 et 10 pour l’autodéclaration de «faim» et de «désir de nourriture», obtenue avant la stimulation alimentaire / neutre, puis à des intervalles de 4 min pour un total de 40 min. De plus, le pouls et la tension artérielle ont été obtenus avant le placebo / MPH, le 30 min, le 60 min (avant la stimulation neutre / alimentaire), puis chaque minute 3 pendant la stimulation alimentaire / neutre pour un total de 42 min.

Analyses TEP

Les sujets ont été scannés avec [11C] raclopride à l’aide d’un scanner Siemens HR + PET. Des détails sur les procédures de positionnement du cathétérisme artériel et veineux du sujet, la quantification du radiotraceur et les balayages de transmission et d'émission ont été publiés (5). En bref, des images dynamiques ont été prises immédiatement après une injection intraveineuse en bolus de 3 – 7 mCi de [11C] raclopride pour un total de 60 min. Des échantillons de sang ont été obtenus pour mesurer la concentration plasmatique en MPH avant et à 30, 60, 90 et 120 min après MPH. La concentration plasmatique de MPH a été analysée au laboratoire du Dr Thomas Cooper (Institut Nathan Kline, Orangeburg, NY).

L'analyse d'image

Les régions d’intérêt du striatum dorsal (caudé, putamen), du striatum ventral et du cervelet ont été délimitées en superposant les limites d’un atlas neuroanatomique à l’aide d’un gabarit déjà publié (5). En bref, les régions d’intérêt ont été initialement définies sur la base de référence globale de la personne [11C] raclopride (images obtenues entre 15 et 54 min) et ensuite projetées dans la dynamique [11C] images raclopride pour générer des courbes temps-activité pour les régions striatales (caudé, putamen et striatum ventral) et le cervelet. Ces courbes temps-activité pour la concentration tissulaire, ainsi que les courbes temps-activité pour le traceur plasmatique inchangé, ont été utilisées pour calculer [11C] constante de transfert du raclopride du plasma au cerveau (K1) et le volume total de distribution tissulaire (VT), qui correspond à la mesure à l'équilibre du rapport entre la concentration tissulaire et la concentration plasmatique dans le striatum et le cervelet à l'aide d'une technique d'analyse graphique des systèmes réversibles (20). Le rapport de VT en striatum à celui de VT dans le cervelet correspond à un potentiel de liaison non exploitable (BPND) + 1 où BPND est in vivo potentiel de liaison proportionnel au nombre de sites de liaison disponibles Bavail / Kd. Il est peu probable que BPND pour le raclopride est affecté par des changements dans le flux sanguin au cours de la numérisation, mais pour vérifier cette possibilité K1 (qui est fonction du débit sanguin) a été estimé pour les études de référence et MPH pour lesquelles un prélèvement de sang artériel a été effectué en ajustant les données à un modèle à un compartiment (21). Un modèle à un compartiment a été utilisé pour les régions d'intérêt du cervelet et de D2.

La réponse à la stimulation alimentaire (avec un placebo ou avec le MPH) a été quantifiée par la différence de Bmax/Kd par rapport au neutreplacebo condition, qui était la condition utilisée comme base. De même, la réponse au MPH avec la stimulation neutre (utilisée comme mesure des effets du MPH) a été quantifiée en tant que différence de PAND avec la condition neutre / placebo.

L'analyse des données

La différence entre les valeurs de K1 entre le placebo et le MPH a été testée à l’aide de t-tester. Différences dans BPND entre les conditions ont été testées en utilisant un plan factoriel 2 × 2 (type médicament × drogue) et la comparaison de groupe en utilisant une ANOVA à plan mixte. Les contributions relatives du sexe ainsi que de l'âge et de l'IMC ont été prises en compte dans le modèle ANOVA. Post hoc tDes tests ont ensuite été utilisés pour déterminer dans quelles conditions les effets différaient de la condition initiale (conditions neutres).placebo). Post hoc analyses de puissance pour échantillons appariés tDes tests avec correction à tests multiples et des mesures répétées ont été effectués. Les effets de la stimulation alimentaire sur les auto-évaluations comportementales ont été testés en comparant les scores obtenus avant la stimulation et les scores moyens obtenus entre 15 et 40 min après le début de l'intervention en utilisant une ANOVA à mesures répétées. Les effets de la stimulation alimentaire sur les réponses cardiovasculaires ont été testés en comparant les mesures antérieures au placebo / MPH, avant la stimulation (60 min après le placebo / MPH) et les mesures moyennes obtenues entre 3 et 42 min après le début de la stimulation par répétition. mesure ANOVA. Les corrélations du moment du produit Pearson ont été utilisées pour évaluer la relation entre les modifications de la pression artérielle induites par la stimulation alimentaire.ND et des paramètres tels que les effets sur le comportement de la stimulation alimentaire, les réponses cardiovasculaires (pouls et tension artérielle), les scores d'échelle d'hyperphagie boulimique, l'âge et l'IMC, ainsi qu'entre les changements de pression artérielle induits par le MPHND et des paramètres tels que les réponses cardiovasculaires, l'âge et l'IMC. Des corrélations du moment du produit de Pearson ont également été effectuées entre les modifications de la dopamine induites par le MPH lorsqu’elles étaient administrées avec une stimulation neutre et les modifications apportées lors de la stimulation par des aliments et des paramètres tels que les effets comportementaux de la stimulation alimentaire, les scores obtenus sur l’échelle de la frénésie alimentaire, réponses cardiovasculaires, l'âge et l'IMC.

Allez à:

RÉSULTATS

Dix mangeurs occasionnels et huit autres non consommés ont été recrutés pour l'étude. Les deux groupes étaient similaires en termes d’âge, d’IMC, de scores de dépression de Zung, d’années d’études et de milieux socio-économiques (Tableau 1). Les consommateurs excessifs avaient des scores significativement plus élevés pour l’échelle Gormally Binge Eating Scale (P <0.000001).

Tableau 1

Tableau 1

Caractéristiques des participants à l'étude

La stimulation de la nourriture a augmenté la faim et le désir de nourriture chez les personnes qui consomment de la frénésie alimentaire (P <0.001, P <0.001, respectivement) et les non-buveurs (P <0.05, non significatif, respectivement) dans le placebo ainsi que dans le MPH oral (mangeurs excessifs: P <0.05, non significatif; mangeurs de nonbinge: P <0.05, P <0.05) conditions, respectivement (Tableau 2). Toutefois, l’augmentation des paramètres d’auto-évaluation au cours de la stimulation alimentaire (avec ou sans MPH) n’a pas différé entre les consommateurs excessifs et les non-consommateurs excessifs.

Tableau 2

Tableau 2

Sensations de faim et de désir de nourriture après la stimulation alimentaire (FS) chez les hyperphages boulimiques et les non-hyperalgés

La stimulation alimentaire a entraîné une augmentation de la pression systolique chez les consommateurs excessifs (+ 6 ± 7%, P = 0.04) et non-mangeurs (+ 2 ± 2%, P = 0.02) en placebo (Tableau 3). Les comparaisons entre les variations de pression systolique pendant la stimulation alimentaire et la stimulation neutre ne différaient pas entre les personnes qui consomment de la frénésie alimentaire et celles qui n'en mangent pas (mesurées par l’interaction de la stimulation). Au cours de la stimulation alimentaire, le pouls a diminué chez les non-mangeurs (P = 0.02) dans un placebo mais pas dans les cas de frénésie alimentaire. La pression artérielle mesurée à 60 min (avant la stimulation neutre) après la prise de MPH par voie orale chez les non-consommeurs excessifs a montré une augmentation de la pression systolique (P = 0.002), qui a persisté pendant la stimulation neutre (P = 0.004). Cependant, la pression systolique chez les non-consommateurs de bouffées n'a pas changé lorsqu'elle a été mesurée avant la stimulation alimentaire (60 min après le MPH oral) et la pression systolique n'était pas significativement différente entre les études (mesurée par l'interaction de l'étude).

Tableau 3

Tableau 3

Mesures moyennes par groupe du pouls et de la pression artérielle pour les quatre conditions de test pour la base, avant la stimulation neutre / alimentaire et pendant la stimulation neutre / alimentaire

La concentration moyenne de MPH dans le sang ne différait pas entre les deux groupes de sujets au cours de la période neutre.MPH (frénésie alimentaire: 6.75 ± 2.33, non consommatrice d'aliments: 6.07 ± 2.72) et de la nourritureMPH (frénésie alimentaire: 6.6 ± 2.83, non consommatrice d'aliments: 6.03 ± 2.48).

K1 Les valeurs des régions striatales moyennes pour les conditions placebo et MPH étaient 0.101 ± 0.02 et 0.11 ± 0.026 (hyperphages boulimiques - aliments), 0.09 ± 0.014 et 0.0927 ± 0.02 (hyperphambres neutres), 0.107 ± 0.029 et 0.106 ± 0.03 —Alimentaire], 0.093 ± 0.012 et 0.098 ± 0.011 (non-carnivores — neutre). Les changements moyens en% pour les groupes étaient respectivement de + 8%, + 4%, −0.6% et + 5%. Les différences de K1 les valeurs étaient significatives pour les consommateurs excessifs: nourritureplacebo vs nourritureMPH (P <0.01) et non buveurs: neutre placebo vs neutreMPH (P <0.03).

La ligne de base (neutreplacebo) La disponibilité des récepteurs D2 de la dopamine ne différait pas entre les grands mangeurs d’aliments et les autres, et n’était pas corrélée aux scores de l’IMC ou de la dépression de Zung. Ni les stimuli neutres ni les stimuli alimentaires lorsqu'ils ont été administrés avec un placebo n'ont augmenté la dopamine extracellulaire chez les non-consommateurs de fringales. La stimulation neutre donnée avec MPH (neutreMPH, interaction médicament par signal, P = 0.003; la valeur de l’effet estimée de Cohen d = 1.63 avec puissance = 99.99% au niveau de signification de 0.05 et puissance = 99.96% au niveau de signification de 0.05 / 3 avec correction à tests multiples), mais pas les stimuli alimentaires donnés avec MPHMPH), une augmentation significative de la libération de dopamine chez les caudés chez les non-consommeurs excessifs. En cas de frénésie alimentaire, stimulation neutre ni avec ou sans MPH (neutreMPH) augmentation significative de la libération de dopamine. Les stimuli alimentaires donnés avec MPH (nourritureMPH) comparé à la ligne de base (neutreplacebo) ont montré une libération significative de dopamine chez les personnes qui consomment de la graisse gastrique chez caudate (P = 0.003; la valeur de l'effet estimée, le coefficient de Cohen (d = 1.30) et le putamen (P = 0.05; la taille d'effet estimée = 0.74). Les stimuli alimentaires donnés avec un placebo (nourritureplacebo) n’a pas induit de différences significatives entre les consommateurs excessifs et les autres consommateurs (interaction entre stimuli). Même si MPH avec stimulation neutre (neutreMPH) induit une libération significative de dopamine caudée chez les non-consommateurs de fringales, mais pas chez les consommateurs de frénésie alimentaire, l'interaction n'était pas significative (interaction entre diagnostics). Pour la comparaison des stimuli alimentaires donnés avec MPH (nourritureMPH) par rapport à la ligne de base (neutreplacebo), la consommation excessive de dopamine était significativement plus importante chez les personnes qui consommaient de l'hyperphagie caudée (analyse par interaction du diagnostic, P = 0.026, Tableau 4 et Figure 2 la taille d'effet estimée = 0.79). Cependant, les différences de putamen ou de striatum ventral n'étaient pas significatives.

Figure 2

Figure 2

Rapport de volume de distribution image [11C] le raclopride au niveau du striatum chez l’un des carnivores et l’un des non-carnivores pour quatre conditions de numérisation: stimulation neutre avec placebo, stimulation neutre avec le méthylphénidate (MPH), nourriture ...

Tableau 4

Tableau 4

La moyenne du groupe de mesures du potentiel de liaison (BPND) pour les quatre conditions d'essai et le pourcentage de modification du neutreplacebo condition pour le noyau caudé, le putamen et le striatum ventral

Il n'y avait pas de corrélation entre nourritureplacebo paramètres de condition et d'auto-évaluation, réponses cardiovasculaires, scores à l'échelle de l'hyperphagie boulimique, âge ou IMC. Comparés à tous les sujets, les sujets avec un IMC élevé avaient une concentration plasmatique de MPH plus faible (n = 18, r = 0.57, P <0.01). Les augmentations de la libération de dopamine striatale chez tous les sujets pour le neutreMPH la condition n'était pas en corrélation avec les scores d'auto-évaluation, les réponses cardiovasculaires, les scores sur l'échelle de frénésie alimentaire, la concentration plasmatique de MPH, l'âge et l'IMC. L'augmentation de la libération de dopamine chez tous les sujets chez les caudés sous les alimentsMPH conditions étaient corrélées à la gravité dans l’échelle Gormally Binge Eating Scale (n = 18, r = 0.49, P <0.03, Figure 3), mais pas avec l’IMC, la concentration plasmatique de MPH, les paramètres d’autoévaluation, les réponses cardiovasculaires et l’âge. Aucun effet de genre n'a été observé dans ces paramètres.

Figure 3

Figure 3

Corrélation entre la libération de dopamine (modifications du potentiel de liaison non exploitable (BPND)) dans le noyau caudé de tous les sujets sous nourritureMPH avec des scores de la Gormally Binge Eating Scale (n = 18, r = 0.49, P <0.03). MPH, méthylphénidate. ...

Allez à:

DISCUSSION

Cette étude a montré que les consommateurs excessifs obèses présentaient des augmentations plus importantes des taux de dopamine extracellulaire dans le noyau caudé lors de la stimulation alimentaire lorsque les transporteurs de dopamine étaient bloqués par l'administration de MPH, par rapport aux non-consommeurs excessifs. En revanche, le striatum ventral où se trouve le noyau accumbens ne diffère pas entre les groupess. On a constaté que la dopamine dans le noyau accumbens avait une influence sur la motivation du comportement vis-à-vis des drogues et des stimuli associés à la drogue (22). Des études chez l'animal ont montré qu'anticiper une récompense imminente de la prise de nourriture activait les neurones à dopamine mésotelencéphaliques et que l'activation de la dopamine dans le noyau accumbens était plus importante en présence de stimuli conditionnés signalant la réception de nourriture qu'après la délivrance d'un repas inattendu (23). Le noyau accumbens intègre les apports convergents des sites limbiques liés à l'appétit et les récompenses pour initier un comportement d'approcher (24). Son activation prédit une récompense immédiate. En revanche, le striatum dorsal est important pour la formation d'habitudes comportementales et s'est révélé être un médiateur majeur des comportements liés à l'abus de drogues. (25). Le striatum dorsal contribue à l’apprentissage des habitudes de réponse au stimulus, dans lequel le comportement devient automatique et n’est plus motivé par une relation de résultats d’action (26). Lorsque les stimuli conditionnés prédisent une récompense imminente, le déclenchement des neurones à dopamine se produit après la stimulation du stimulus prédictif de la récompense, plutôt qu'après la récompense elle-même. (27). Les enregistrements électrophysiologiques chez les singes du noyau caudé suggèrent que son activité pourrait être dépendante de la conséquence anticipée de la performance (28). Cependant, on pense que le noyau caudé est impliqué dans le renforcement des actions susceptibles de générer une récompense, mais pas dans le traitement de la récompense. per se (29).

Dans cette étude, l'IMC ne différait pas entre les consommateurs excessifs et les consommateurs excessifs. Cependant, les scores sur l'échelle de consommation excessive étaient plus élevés pour les consommateurs excessifs, comme prévu. Les scores de Gormally Binge Eating Scale étaient associés à une augmentation de la dopamine extracellulaire chez le caudé pendant la stimulation alimentaire. Les sujets avec des scores de frénésie alimentaire plus élevés ont présenté des augmentations plus importantes de la dopamine extracellulaire en caudé lors de la stimulation alimentaire que ceux avec des scores plus faibles. Des études d'imagerie antérieures ont montré que les hyperfréquenceurs obèses avaient plus d'activation dans les zones corticales frontale et préfrontale que les obèses non excessifs lors de la stimulation de signaux alimentaires (30,31). Les consommateurs excessifs ont montré des réponses plus importantes dans le cortex orbitofrontal médial lorsqu’ils visionnaient des images d’aliments, ce qui était corrélé à la sensibilité à la récompense (30). Dans une étude préalable utilisant du PET-18F-fluorodésoxyglucose et le même paradigme de stimulation alimentaire, nous avons montré que chez les sujets de poids normal à jeun, l'activation orbitofrontale était associée à un désir accru de nourriture (32). Les fibres de dopamine mésoaccumbens / mésocorticales, qui proviennent principalement de la région tegmentale ventrale, innervent les régions limbiques et corticales, notamment les cortex préfrontal et orbitofrontal (33). Ainsi, l'activation dans ces régions frontales pourrait refléter les effets en aval de l'activation dopaminergique striatale.

Contrairement aux mangeurs de frénésie obèses, les mangeurs de fringales obèses n'augmentaient pas les niveaux de dopamine extracellulaire dans le striatum pendant la stimulation alimentaire. Utilisation de PET- [11C] le raclopride avec le même paradigme de stimulation alimentaire pour évaluer les changements de la dopamine extracellulaire striatale chez les sujets de poids normal privés de nourriture, nous avons montré des augmentations significatives (+ 12) de la dopamine extracellulaire dans le striatum dorsal (5). Il est possible que les sujets obèses aient un système de dopamine régulé négativement (+ 8% chez les consommateurs excessifs obèses et + 1% chez les consommateurs excessifs obèses). Des études d'imagerie chez l'homme et les animaux de notre laboratoire et d'autres ont montré une activation accrue dans les régions du cerveau liées au traitement sensoriel des aliments chez les individus obèses. En utilisant spécifiquement PET et 18F-fluorodésoxyglucose, nous avons montré que les sujets obèses morbides avaient un métabolisme du glucose de base supérieur à la normale (sans stimulation) dans le cortex somatosensoriel gustatif que les sujets non obèses (34). Une étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle réalisée chez des adolescentes a montré que les actrices mineures avaient une activation plus importante de l'insula et du cortex somatosensoriel gustatif en réponse à l'apport alimentaire anticipé et à la consommation réelle de nourriture que les filles minces (35). Des études précliniques de notre groupe ont montré que la stimulation des aliments (observer et sentir sans consommation) augmentait davantage l’activation thalamique chez les rats obèses Zucker plus que chez les enfants maigrichons maigres (36). Ces régions activées / améliorées sont impliquées dans les aspects sensoriels (somatosensoriel, cortex visuel, thalamus) et hédoniques (insula) des signaux alimentaires. La stimulation par la dopamine signale la saillance et facilite le conditionnement (37). La modulation par la dopamine du traitement neuronal des signaux alimentaires dans les cortex sensoriels et du thalamus aux stimuli alimentaires pourrait améliorer leur saillance, ce qui jouerait probablement un rôle dans la formation d'associations conditionnées entre les signaux environnementaux et les signaux environnementaux liés aux aliments. L’étude par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle d’adolescentes (35) ont montré que les filles obèses avaient une plus grande activation dans les régions du cerveau liées aux aspects sensoriels et hédoniques de la nourriture. Cependant, ces filles obèses ont également montré une diminution de l’activation du caudé en réponse à la consommation de nourriture, ce qui pourrait indiquer un système dopaminergique dysfonctionnel susceptible d’accroître leur risque de trop manger (35).

Ici, nous montrons qu'une dose thérapeutique de MPH par voie orale (20 mg) a augmenté de manière significative la dopamine extracellulaire chez les patients caudés non-frénétiques, mais pas chez les consommateurs excessifs. Cependant, les augmentations de dopamine n'étaient pas significativement différentes entre les groupes. Notre découverte antérieure chez des sujets sains de poids normal a montré que le MPH n’induit pas d’effets cardiovasculaires importants, similaires à ceux de cette étude, et que les augmentations de dopamine striatale induites par le MPH étaient plus importantes lorsque MPH était administré avec une stimulation saillante (stimulation visuelle de la nourriture privé, argent) que lorsque donné avec un stimulus neutre (5,38). Ces résultats pourraient refléter les effets du MPH liés au contexte (les augmentations de la dopamine résultent du blocage du transporteur de la dopamine et des rejets spontanés de dopamine). Les augmentations plus importantes de la dopamine sont survenues lorsqu’elles étaient exposées à un stimulus important qui, vraisemblablement, augmente l’activation des cellules dopaminergiques chez les personnes qui se nourrissent de façon excessive. Le résultat est similaire à celui de notre étude chez les sujets dépendants à la cocaïne, dans lesquels le besoin impérieux de MPH était associé à une exposition à des signaux de cocaïne (39). La raison pour laquelle nous n'avons pas observé d'augmentation de dopamine lorsque MPH était administré avec des stimuli saillants (signaux de nourriture) chez les non-consommateurs de frénésie alimentaire n'est pas claire. Il est possible que, lorsque le MPH amplifie les effets de stimuli de renforcement relativement faibles (comme chez les consommateurs excessifs), il ne le soit pas pour les plus forts (comme chez les sujets de poids normal). Il est également possible que les augmentations faibles et faibles de la dopamine induites par le MPH soient suffisantes pour inhiber la libération de dopamine. via les autorécepteurs dopaminergiques D2 et atténuer la décharge phasique de cellules dopaminergiques associée à la stimulation alimentaire.

L'utilisation de MPH introduit la possibilité de modifications du débit sanguin au cours de l'analyse. Ceci est seulement un problème potentiel dans l'estimation de BPND si les changements se produisent dans le scan après MPH oral. Si le débit est plus important mais constant pendant le balayage, il n'y aura aucun effet sur le VT. Slifstein et al. a montré que la plus grande erreur de VT L'estimation se produira avec d'importants changements rapides du débit durant les premières minutes suivant l'injection du traceur (21). Cependant, ils ont montré que, pour les paramètres cinétiques caractéristiques du fallypride, un changement de% du débit 60 survenant brusquement n’entraîne que de faibles différences de VT. Depuis le k1 pour le raclopride est plus petit que pour le fallypride, les changements de débit auront moins d’effet sur l’absorption. De plus, la dose de MPH est administrée par voie orale et non par injection, de sorte que tout changement de débit devrait être continu. Depuis le changement de K1 était en frénésie alimentaire, en comparant la nourritureplacebo et la nourritureMPH, nous conclurions que le changement de K1 n'a eu aucun effet sur le VT puisque cela n'a pas changé. Pour les non-consommateurs, comparant les neutresplacebo et neutreMPH, le changement moyen en K1 était 5%, ce qui est peu probable d'être responsable de tout changement vu dans VT. Compte tenu des petites différences de K1 observés dans cette étude, nous concluons que tout changement de BPND n'étaient pas dus à des modifications du débit sanguin.

Cette étude présente certaines limites. Premièrement, les effets de la stimulation des aliments en soi étaient insuffisants pour susciter des réponses pouvant être détectées avec le PET- [11C] Méthode au raclopride. Nous avons dû utiliser une faible dose de MPH, qui bloque les transporteurs de dopamine, pour améliorer la détection de la dopamine (5). Ainsi, nous ne pouvons pas exclure la possibilité d'une interaction pharmacologique entre MPH et la réponse à la stimulation alimentaire. Cependant, le fait de ne pas voir d'association entre les changements de dopamine induits par le MPH entre les deux groupes lorsqu'ils sont administrés avec une stimulation neutre fournit la preuve que les effets du MPH étaient motivés par la condition de stimulation alimentaire. Deuxièmement, comme tous les sujets ont reçu la même dose orale de MPH, les sujets avec un IMC supérieur avaient des concentrations plasmatiques de MPH plus faibles. Cependant, les sujets avec un IMC supérieur ne présentaient pas de libération plus faible de dopamine, ni pour le MPH neutre ni pour les conditions de MPH alimentaires, ce qui prouve que les effets du MPH ont été provoqués par la stimulation alimentaire. Troisièmement, pour éviter l’insertion de lignes artérielles supplémentaires, les études ont été complétées en jours 2, ce qui introduit des effets de confusion potentiels liés aux effets d’ordre. Quatrièmement, les changements dans le striatum ventral ne différaient pas d'une condition à l'autre, ce qui pourrait refléter la diminution de la réactivité de ces sujets face aux signaux alimentaires indiquant qu'ils savaient qu'ils ne pourraient pas manger. Cependant, l'ampleur des changements dans les régions striatales ventrales présentait une grande variabilité, qui pouvait résulter du mouvement lors de la stimulation alimentaire / MPH et de la structure de la région au-delà de la résolution spatiale du scanner PET. L'étude ayant été réalisée sur un petit nombre de sujets hétérogènes (d'âge, de sexe et d'IMC différents), on ne peut exclure la possibilité que l'absence d'effet de groupe sur la réactivité du striatum ventral soit due à un faible pouvoir statistique. Une autre limite est que nous n'avons pas non plus contrôlé le temps du cycle menstruel au cours duquel les études ont été réalisées ni mesuré les hormones gonadiques. Le cycle menstruel pourrait influer sur les réponses du cerveau à la nourriture car il a été démontré que la structure de la sécrétion d'estradiol au cours du cycle ovarien avait une incidence sur le comportement alimentaire. par exemple, les femmes mangent plus pendant les phases lutéale et menstruelle que pendant les phases folliculaire et périovulatoire (40).

En résumé, il s'agit de la première étude utilisant la TEP pour mesurer les changements de la dopamine dans le cerveau lors de la stimulation alimentaire chez les consommateurs excessifs. Ces résultats fournissent des preuves de l'implication du noyau caudé dans la physiopathologie du BED. Dans la mesure où l'hyperphagie boulimique n'est pas exclusivement retrouvée chez les personnes obèses, des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les facteurs neurobiologiques qui peuvent différencier les hyperphagie boulimique obèses et non obèses.

Allez à:

REMERCIEMENTS

L’étude de tomographie par émission de positrons (TEP) a été réalisée au laboratoire national de Brookhaven avec le soutien d’infrastructure du département américain de l’énergie OBER (DE-ACO2-76CH00016) et en partie avec l’aide du National Institute of Health: R01DA6278 (G.-JW). ), R01DA06891 (G.-JW), programme de recherche intra-muros de l’Institut national sur l’alcoolisme et l’abus d’alcool, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) et M01RR10710 (Centre de recherche clinique générale de l’Université de Stony Brook). Les composantes de l'étude à l'hôpital St Luke's-Roosevelt ont été financées en partie par R01DK068603 (AG) et R001DK074046 (AG). Le recrutement et le dépistage psychologique ont eu lieu à l'hôpital St Luke's-Roosevelt. Nous remercions David Schlyer et Michael Schueller pour les opérations de cyclotron; Donald Warner, David Alexoff et Paul Vaska pour les opérations PET; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench et Payton King pour la préparation et l'analyse des radiotraceurs, Karen Apelskog-Torres pour la préparation du protocole d'étude et Barbara Hubbard et Pauline Carter pour les soins aux patients.

Allez à:

Notes

DIVULGATION

G.-JW rapporte avoir reçu des frais de conférence et un financement de recherche de la part d'Orexigen Therapeutics Inc .; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ n'a déclaré aucun conflit d'intérêts.

Allez à:

Références

1. Dymek-Valentine M, R Rienecke-Hoste, Alverdy J. Évaluation de l'hyperphagie boulimique chez les patients obèses morbides évalués pour le pontage gastrique: SCID versus QEWP-R. Mangez des désordres de poids. 2004; 9: 211 – 216. [PubMed]

2. Geliebter A, Hassid G, Hashim SA. Testez la consommation de repas chez les personnes qui consomment de la frénésie alimentaire obèses en ce qui concerne l'humeur et le sexe. Int J Eat Disord. 2001; 29: 488 – 494. [PubMed]

3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Obésité chez les enfants: à la dérive dans le «triangle limbique» Annu Rev Med. 2008; 59: 147 – 162. [PubMed]

4. Bello NT, Hajnal A. Comportements liés à la dopamine et à la frénésie alimentaire. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 25 – 33. [Article gratuit PMC] [PubMed]

5. ND de Volkow, Wang GJ, Fowler JS et al. La motivation alimentaire «non hédonique» chez l'homme implique la dopamine dans le striatum dorsal et le méthylphénidate amplifie cet effet. Synapse. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]

6. Petit DM, Jones-Gotman M, Dagher A. La libération de dopamine induite par l’alimentation dans le striatum dorsal est en corrélation avec les indices de plaisir du repas chez des volontaires humains en bonne santé. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]

7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, et al. Le gène du récepteur de la dopamine D2 en tant que déterminant du syndrome de déficit de récompense. JR Soc Med. 1996; 89: 396 – 400. [Article gratuit PMC] [PubMed]

8. Volkow ND, L Chang, Wang GJ, et al. Faible concentration de récepteurs D2 de la dopamine dans le cerveau chez les consommateurs de méthamphétamine: association au métabolisme dans le cortex orbitofrontal. Suis J psychiatrie. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]

9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, ND de Volkow. La restriction alimentaire augmente considérablement le récepteur D2 de la dopamine (D2R) dans un modèle d'obésité chez le rat, évaluée par autoradiographie in vivo muPET (raclopride [11C]) et in vitro ([3H] spipérone). Synapse. 2008; 62: 50 – 61. [PubMed]

10. Galanti K, ME Gluck, Geliebter A. Tester la prise de repas chez les consommateurs excessifs obèses en ce qui concerne l'impulsivité et la compulsivité. Int J Eat Disord. 2007; 40: 727 – 732. [PubMed]

11. Wang GJ, ND de Volkow, PK de Thanos, Fowler JS. Similarité entre l'obésité et la toxicomanie telle qu'évaluée par imagerie neurofonctionnelle: une revue de concept. J Addict Dis. 2004; 23: 39 – 53. [PubMed]

12. Cameron JD, GS Goldfield, Cyr MJ, Doucet E. Les effets de la restriction calorique prolongée menant à la perte de poids sur l'hédonisme alimentaire et le renforcement. Physiol Behav. 2008; 94: 474 – 480. [PubMed]

13. Carr KD. Restriction alimentaire chronique: améliorer les effets sur la récompense du médicament et la signalisation cellulaire striatale. Physiol Behav. 2007; 91: 459 – 472. [PubMed]

14. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. La consommation excessive de sucre et de graisse présente des différences notables dans le comportement provoquant une dépendance. J Nutr. 2009; 139: 623 – 628. [Article gratuit PMC] [PubMed]

15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sucrose simulant une alimentation en frénésie, libère la dopamine accumbens à plusieurs reprises et élimine la réponse de satiété à l'acétylcholine. Neuroscience. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]

16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. La validité de l'examen des troubles de l'alimentation et de ses sous-échelles. Br J Psychiatry. 1989; 154: 807 – 812. [PubMed]

17. Zung WW, Richards CB, Short MJ. Échelle d'auto-évaluation de la dépression en clinique externe. Validation ultérieure de la FDS. Arch Gen Psychiatry. 1965; 13: 508 – 515. [PubMed]

18. Schaefer A, J Brown, Watson CG, et al. Comparaison des validités des échelles de dépression de Beck, Zung et MMPI. J Consulter Clin Psychol. 1985; 53: 415 – 418. [PubMed]

19. Gormally J, Black S, Daston S, Rardin D. L'évaluation de la gravité de l'hyperphagie boulimique chez les personnes obèses. Addict Behav. 1982; 7: 47 – 55. [PubMed]

20. Logan J, Fowler JS, ND Volkow, et al. Analyse graphique de la liaison réversible de radioligand à partir de mesures d'activité-temps appliquées à des études de [N-11C-méthyl] - (-) - cocaïne chez le sujet humain. J Métab Cereb de flux sanguin. 1990; 10: 740 – 747. [PubMed]

21. Slifstein M, R Narendran, DR Hwang, et al. Effet de l'amphétamine sur le [(18) F] fallypride in vivo liaison aux récepteurs D (2) dans les régions striatales et extrastriatales du cerveau de primate: études en bolus simple et en bolus plus perfusion constante. Synapse. 2004; 54: 46 – 63. [PubMed]

22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Points chauds hédoniques dans le cerveau. Neuroscientifique. 2006; 12: 500 – 511. [PubMed]

23. Schultz W. Codage neuronal des termes de récompense de base de la théorie de l'apprentissage animal, de la théorie des jeux, de la microéconomie et de l'écologie comportementale. Voir Opin Neurobiol. 2004; 14: 139 – 147. [PubMed]

24. Weiss F. Neurobiologie de l’état de manque, récompense conditionnelle et rechute. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]

25. Gerdeman GL, Perdrix JG, CR Lupica, DM Lovinger. Cela pourrait être une habitude: drogues d’abus et plasticité synaptique striatale. Tendances Neurosci. 2003; 26: 184 – 192. [PubMed]

26. LJ Vanderschuren, Di Ciano P, Everitt BJ. Implication du striatum dorsal dans la recherche de cocaïne contrôlée. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670. [PubMed]

27. Schultz W, K Preuschoff, Caméra C, et al. Signaux neuronaux explicites reflétant l'incertitude de la récompense. Philos Trans R Soc Lond, B, Biol Sci. 2008; 363: 3801 – 3811. [Article gratuit PMC] [PubMed]

28. Schultz W., Tremblay L., Hollerman JR. Traitement de récompense dans le cortex orbitofrontal et les noyaux gris centraux chez les primates. Cereb Cortex. 2000; 10: 272 – 284. [PubMed]

29. Tricomi EM, Delgado MR, le juge Fiez. Modulation de l'activité caudée par contingence d'action. Neurone. 2004; 41: 281 – 292. [PubMed]

30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Frénésie alimentaire: récompense la sensibilité et l'activation du cerveau aux images de nourriture. Biol Psychiatry. 2009; 65: 654 – 661. [PubMed]

31. Geliebter A, T Ladell, Logan M, et al. Sensibilité aux stimuli alimentaires chez les consommateurs excessifs obèses et maigres à l'aide d'une IRM fonctionnelle. Appétit. 2006; 46: 31 – 35. [PubMed]

32. Wang GJ, ND de Volkow, Telang F, et al. L'exposition à des stimuli alimentaires appétitifs active considérablement le cerveau humain. Neuroimage. 2004; 21: 1790 – 1797. [PubMed]

33. Swanson LW. Projections de la zone tégmentale ventrale et des régions adjacentes: étude combinée traceur rétrograde fluorescent et immunofluorescence chez le rat. Cerveau Res Bull. 1982; 9: 321 – 353. [PubMed]

34. Wang GJ, ND de Volkow, C Felder, et al. Activité de repos accrue du cortex somatosensoriel oral chez les sujets obèses. Neuroreport. 2002; 13: 1151 – 1155. [PubMed]

35. Stice E, Spoor S, Bohon C, MG Veldhuizen, Petit DM. Relation entre la récompense de l'apport alimentaire et l'apport alimentaire prévu et l'obésité: une étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle. J Anormal Psychol. 2008; 117: 924 – 935. [Article gratuit PMC] [PubMed]

36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD, et al. Différences de réponse aux stimuli alimentaires dans un modèle d'obésité chez le rat: évaluation in vivo du métabolisme du glucose dans le cerveau. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1171 – 1179. [Article gratuit PMC] [PubMed]

37. Zink CF, G Pagnoni, Martin ME, Dhamala M et GS Berns. Réponse striatale humaine aux stimuli saillants non valorisants. J Neurosci. 2003; 23: 8092 – 8097. [PubMed]

38. ND de Volkow, Wang GJ, Fowler JS et al. La preuve que le méthylphénidate améliore la saillance d'une tâche mathématique en augmentant la dopamine dans le cerveau humain. Suis J psychiatrie. 2004; 161: 1173 – 1180. [PubMed]

39. ND Volkow, Wang GJ, Telang F, et al. L'augmentation de la dopamine dans le striatum ne provoque pas de besoin impérieux chez les consommateurs de cocaïne, sauf si elle est associée à des signaux de cocaïne. Neuroimage. 2008; 39: 1266 – 1273. [Article gratuit PMC] [PubMed]

40. Reed SC, Levin FR, Evans SM. Modifications de l'humeur, des performances cognitives et de l'appétit à la fin des phases lutéale et folliculaire du cycle menstruel chez les femmes avec et sans trouble dysphorique prémenstruel (dysplasie prémenstruelle) Horm Behav. 2008; 54: 185 – 193. [Article gratuit PMC] [PubMed]