Imagerie des voies de dopamine dans le cerveau: implications pour la compréhension de l'obésité (2009)

Abstract

SIGNAUX PÉRIPHÉRIQUES ET CENTRAUX DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE

L'ingestion de nourriture est modulée à la fois par les signaux périphériques et centraux. L'hypothalamus et ses divers circuits, y compris les neurones producteurs d'hormone concentrant l'orexine et la mélanine dans l'hypothalamus latéral, ainsi que les protéines liées au neuropeptide Y / agouti et les neurones producteurs d'hormone stimulant l'alpha-mélanocyte responsables du principal noyau la régulation du poids corporel (Fig. 1A).⁷ Signaux hormonaux périphériques (c.-à-d. Ghréline, peptide YY_3-36, la leptine) qui proviennent des cellules intestinales et adipeuses, informent en permanence le cerveau de l'état de faim et de satiété aiguë.⁸ Le peptide de la faim, la ghréline, augmente normalement pendant le jeûne et tombe après un repas.⁹ La ghréline augmente l'apport alimentaire et le poids corporel en stimulant les neurones de l'hypothalamus. Les niveaux de ghréline à jeun sont plus bas chez les personnes obèses et n'arrivent pas à diminuer après un repas, ce qui peut contribuer à une suralimentation.¹⁰ Les individus obèses ont souvent des adipocytes élargis avec une capacité tampon réduite pour le stockage des graisses. Le dysfonctionnement du tissu adipeux (en particulier de la graisse abdominale) joue un rôle important dans le développement de la résistance à l'insuline. Les adipocytes modulent l'afflux de graisses alimentaires et sécrètent diverses hormones (la leptine). La leptine signale au cerveau le niveau des réserves de graisse corporelle et induit une perte de poids en supprimant l'apport alimentaire et en stimulant le taux métabolique.¹¹ Il est également impliqué dans la réponse neuroendocrine à la famine, la dépense énergétique et la reproduction (début de la puberté).¹² Les formes courantes d'obésité chez l'homme sont associées à un échec des niveaux élevés de leptine à supprimer l'alimentation et à favoriser la perte de poids, qui est défini comme une résistance à la leptine.^11,13 La résistance à la leptine dans l'hypothalamus invoque la voie de la famine et favorise la prise de nourriture. L’insuline partage avec la leptine une voie de signalisation centrale commune qui régule l’homéostasie énergétique par le biais de l’hypothalamus. Les niveaux d'insuline reflètent les modifications à court terme de l'apport énergétique, tandis que les niveaux de leptine reflètent l'équilibre énergétique sur une période plus longue.¹⁴ L'insuline agit également comme un antagoniste endogène de la leptine. La suppression de l'insuline améliore la résistance à la leptine. De façon chronique, les augmentations de l'insuline (c.-à-d. La résistance à l'insuline) entravent la transduction du signal de la leptine et propagent l'obésité.

FIGURE 1

Circuits homéostatiques (A) et dopaminergiques (récompense / motivation) (B). Les lignes rouges représentent les entrées inhibitrices et les lignes bleues, les entrées excitatrices. A, Les signaux hormonaux périphériques (à savoir, la leptine, la ghréline, l'insuline, le peptide YY) pénètrent dans le cerveau directement ou indirectement ...

Le système dopaminergique mésencéphalique (DA) régule les réponses agréables et motivantes à la prise de nourriture et aux stimuli,^15,16 qui affecte et modifie les composants comportementaux de l'homéostasie énergétique. Le système DA mésencéphalique peut répondre aux stimuli alimentaires même en présence de facteurs de satiété postprandiaux.¹⁷ Lorsque cela se produit, la régulation du comportement alimentaire peut passer d'un état homéostatique à un état cortico-hédonique hédonique. En outre, d’autres mécanismes modulent les comportements alimentaires, tels que le stress, qui augmente la consommation d’aliments à haute densité énergétique,¹⁸ contribuant également à l'obésité.¹⁹ Le présent article traite du rôle que les voies des DA peuvent jouer dans l'obésité.

NEUROBIOLOGIE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE

Les études comportementales montrent des similitudes entre certains types de consommation excessive d'aliments et d'autres comportements excessifs tels que la consommation excessive d'alcool et le jeu compulsif. Ces comportements activent des circuits cérébraux impliquant récompense, motivation, prise de décision, apprentissage et mémoire. Certains ingrédients des aliments au goût agréable (sucre, huile de maïs, etc.) peuvent faire l’objet d’une consommation compulsive, que nous appelons abus et peuvent entraîner une forme naturelle de perte de contrôle de leur consommation, qui ressemble à ce que l’on observe avec une dépendance.^20,21 En effet, l’ingestion de sucre induit une libération d’opioïdes et de DA dans le cerveau, neurotransmetteurs traditionnellement associés aux effets gratifiants des drogues. Dans certaines conditions (consommation de sucre excessive ou intermittente), les rats peuvent présenter des changements comportementaux et neurochimiques similaires à ceux observés dans des modèles animaux de toxicomanie.²² D'un point de vue évolutif, les animaux bénéficieraient d'un mécanisme neuronal (circuits) prenant en charge la capacité d'un animal à rechercher des récompenses naturelles (nourriture, eau, sexe). Cependant, ces circuits sont parfois dysfonctionnels, ce qui entraîne divers types de troubles.

Les opioïdes endogènes sont exprimés dans l'ensemble du système limbique et contribuent au traitement des signaux de renforcement. Les aliments au goût agréable augmentent l'expression des gènes des opioïdes endogènes.²³ De plus, l'injection d'agonistes mu-opioïdes dans le noyau accumbens potentialise la consommation d'aliments au goût agréable.²⁴ Les antagonistes des opioïdes, en revanche, réduisent le degré de plaisir des aliments sans nuire à la faim.²⁵ Il est probable que le système des opioïdes est impliqué dans les préférences et les réactions agréables à un aliment, qui pourrait augmenter la consommation d'aliments très agréables au goût, tels que ceux consommés dans un régime riche en graisses et en sucre.²⁶

Le DA est un neurotransmetteur reconnu pour jouer un rôle majeur dans la motivation associée à la récompense et à la prévision de la récompense. Le système DA mésocorticolimbique s'étend de la région tegmentale ventrale au noyau accumbens (NAc), avec des apports de divers composants du système limbique, y compris l'amygdale, l'hippocampe, l'hypothalamus, le striatum, le cortex orbitofrontal (OFC) et le cortex préfrontal. Il a été prouvé que NAc DA atténue les effets de renforcement des avantages naturels (c.-à-d. Le saccharose).²⁷ Les circuits d'AD renforcent davantage les aliments et sont également associés aux réponses renforcées aux drogues faisant l'objet d'abus (comme l'alcool, la méthamphétamine, la cocaïne, l'héroïne).²⁸ D'autres neurotransmetteurs (p. Ex. L'acétylcholine, le GABA et la glutamine) qui modulent les voies de la DA sont également impliqués dans les comportements alimentaires.²⁹

LE SYSTÈME DE CERVEAU ET LE COMPORTEMENT ALIMENTAIRE

La DA régule la consommation de nourriture via le circuit mésolimbique apparemment en modulant les processus motivationnels appétitifs.³⁰ Il existe des projections de l’ANc sur l’hypothalamus qui régissent directement l’alimentation.³¹ D'autres projets de DA sur le cerveau antérieur sont également impliqués. Les voies DAnergiques sont essentielles à la survie car elles aident à influencer la motivation fondamentale pour manger. Les systèmes de DA de cerveau sont nécessaires pour vouloir des incitations, qui constituent un élément distinct de motivation et de renforcement.³² C'est l'un des mécanismes de renforcement naturels qui motivent un animal à performer et à rechercher un comportement donné. Le système DA mésolimbique assure la médiation des mécanismes d’apprentissage incitatif et de renforcement associés à une récompense positive, tels que la nourriture au goût agréable chez un animal affamé.³²

La neurotransmission DAergique est médiée par les sous-types de récepteurs distincts 5, qui sont classés dans les principales classes de récepteurs 2 appelés récepteurs D1 (D1 et D5) et D2 (D2, D3 et D4). La localisation et la fonction de ces sous-types de récepteurs sont listées dans Tableau 1. Dans le cas d'une auto-administration de médicament, il a été démontré que l'activation de récepteurs de type D2 était une incitation à rechercher un renforcement supplémentaire de la cocaïne chez les animaux. En revanche, les récepteurs de type D1 induisent une réduction de la volonté de rechercher un renforcement supplémentaire à la cocaïne.³³ Les récepteurs de type D1 et D2 agissent en synergie lors de la régulation des comportements alimentaires. Néanmoins, l'implication précise des sous-types de récepteurs DA dans la médiation du comportement alimentaire n'est toujours pas claire. Les récepteurs de type DA D1 jouent un rôle dans la motivation à travailler pour un apprentissage lié à la récompense et à la traduction d'une nouvelle récompense en action.^34,35 Aucune étude d'imagerie humaine n'a encore évalué l'implication des récepteurs D1 sur les comportements alimentaires. Des études chez l'animal ont montré qu'une infusion d'antagonistes du récepteur DA D1 dans la coquille de Nac altérait l'apprentissage gustatif associatif (c.-à-d. Le goût) et atténuait les effets gratifiants des aliments appétissants.³⁶ L'agoniste sélectif des récepteurs D1 peut augmenter la préférence d'un aliment à haute palpabilité par rapport à un régime d'entretien régulier.³⁷ Le rôle des récepteurs DA D5 sur les comportements alimentaires n’a pas été établi en raison de l’absence de ligand sélectif capable de faire la distinction entre les récepteurs D1 et D5.

TABLEAU 1

Emplacement et fonction des sous-types de récepteurs de dopamine (DA)

Les récepteurs D2 ont été associés à des comportements alimentaires et à une dépendance dans des études animales et humaines. Les récepteurs D2 jouent un rôle dans la recherche de récompenses, les prévisions, les attentes et la motivation.³⁰ La recherche de nourriture est initiée par la faim; Cependant, ce sont les signaux prédictifs des aliments qui activent et motivent les animaux. De nombreuses études chez l'animal ont été évaluées à l'aide d'antagonistes ou d'agonistes du récepteur D2 / D3.³⁸ Les antagonistes des récepteurs D2 bloquent les comportements de recherche d’aliments qui dépendent de l’association historique (renforcement) entre les signaux et la récompense qu’ils prévoient, ainsi que des aliments agréables au goût qu’ils apprécient.³⁹ Lorsque la nourriture n'est plus préparée et enrichissante pour un animal, les agonistes de D2 peuvent être utilisés pour rétablir le comportement de vision de récompense éteint.⁴⁰ Les études d'imagerie humaine sur les comportements alimentaires ont principalement utilisé des études de tomographie par émission de positons (TEP) avec [¹¹C] le raclopride, radioligand réversible des récepteurs DA D2 / D3, qui se lie aux récepteurs D2 et D3 avec une affinité similaire. Une étude PET humaine avec [¹¹Le raclopride C] qui mesurait les rejets de DA dans le striatum après la consommation d'un aliment préféré a montré que la quantité de rejets de DA était corrélée aux évaluations de la convivialité des repas.⁴¹ La privation de nourriture potentialise les effets enrichissants de la nourriture.⁴² Pendant le jeûne, le rôle de la DA n'est pas sélectif en ce qui concerne la nourriture, mais indique plutôt l'importance d'une variété de récompenses biologiques potentielles et d'indices prédictifs de récompenses.⁴³ La privation chronique de nourriture renforce également les effets gratifiants de la plupart des drogues entraînant une dépendance.⁴⁴ Le striatum, l'OFC et l'amygdale, qui sont des régions du cerveau qui reçoivent des projections de DA, sont activés pendant l'attente de nourriture.⁴⁵ En fait, en utilisant PET et [¹¹C] le raclopride pour évaluer les modifications de la DA extracellulaire dans le striatum en réponse à des signaux alimentaires (présentation d’une nourriture palatable) chez des sujets privés de nourriture, nous avons montré une augmentation significative de la DA extracellulaire dans le striatum dorsal, mais pas dans le striatum ventral (où est situé).⁴⁶ Les augmentations des AD étaient en corrélation significative avec les augmentations d'auto-évaluation de la faim et du désir de nourriture. Ces résultats ont mis en évidence une réaction du cue conditionné dans le striatum dorsal. L'implication du DA dans le striatum dorsal semble être cruciale pour permettre à la motivation nécessaire de consommer la nourriture nécessaire à la survie.^47,48 Elle diffère de l'activation dans le NAc, qui peut être davantage liée à la motivation associée à l'appétibilité des aliments.^30,49

Il a été postulé que les récepteurs D3 pourraient être impliqués dans la toxicomanie et la toxicomanie.⁵⁰ Récemment, plusieurs antagonistes sélectifs des récepteurs D3 ont été développés. Ces antagonistes ont une sélectivité plus élevée pour le récepteur D3 par rapport aux autres récepteurs DA.⁵⁰ L'administration d'un antagoniste sélectif des récepteurs D3 a empêché la rechute, déclenchée par la nicotine, de rechercher un comportement à la recherche de nicotine.⁵¹ Il a également atténué le comportement de recherche de saccharose induit par la réintroduction de queues associées au saccharose chez le rongeur.⁵² Nous avons également montré que les antagonistes des récepteurs D3 réduisaient la consommation de nourriture chez le rat.⁵³ Plusieurs radioligands PET sélectifs du récepteur D3 ont été développés^54-56 mais à notre connaissance, aucun n'a été utilisé pour étudier le comportement alimentaire et l'obésité chez l'homme. Les récepteurs D4 sont principalement situés dans les régions corticales des cellules pyramidales et GABAergiques,⁵⁷ dans les neurones striataux et dans l'hypothalamus.⁵⁸ On pense qu'il agit comme un récepteur postsynaptique inhibiteur contrôlant les neurones du cortex frontal et du striatum.⁵⁹ Ces récepteurs peuvent jouer un rôle dans la satiété.⁶⁰

DOPAMINE ET L'EXPÉRIENCE SENSORIELLE DE L'ALIMENTATION

Le traitement sensoriel des aliments et des indices liés aux aliments jouent un rôle important dans la motivation pour manger et particulièrement dans la sélection d'un régime alimentaire varié. Les entrées sensorielles du goût, de la vision, de l'olfaction, de la température et de la texture sont d'abord envoyées aux cortex sensoriels primaires (c.-à-d. Insula, cortex visuel primaire, pyramidale, cortex somatosensoriel primaire), puis à l'OFC et à l'amygdale.⁶¹ La valeur de récompense hédonique de la nourriture est étroitement liée à la perception sensorielle de la nourriture. La relation de DA dans ces régions du cerveau lors de la perception sensorielle de la nourriture sera discutée.

Le cortex insulaire est impliqué dans le sens interceptif du corps et dans la conscience émotionnelle.⁶² Notre étude d'imagerie dans laquelle nous avons utilisé l'extension du ballon pour imiter la distension gastrique qui se produit pendant la prise de nourriture normale a montré une activation de l'insula postérieure, ce qui implique son rôle dans la prise de conscience de l'état corporel.⁶³ En effet, chez les fumeurs, les dommages causés à l'insula perturbent leur envie physiologique de fumer.⁶⁴ L'insula est la principale zone gustative, qui participe à de nombreux aspects du comportement alimentaire, tels que le goût. La DA joue un rôle important dans la dégustation des aliments au goût agréable, qui passe par l’insula.⁶⁵ Des études chez l'animal ont montré que le goût du saccharose augmente la libération de DA dans le NAc.⁶⁶ Les lésions dans la région tegmentale ventrale ont réduit la consommation d'une solution de saccharose préférée.⁶⁷ Des études d'imagerie humaine ont montré que la dégustation d'aliments au goût agréable activait les zones insula et midbrain.^68,69 Cependant, le cerveau humain peut distinguer inconsciemment la teneur en calories de la solution sucrée. Par exemple, lorsque les femmes de poids normal goûtaient un édulcorant contenant des calories (saccharose), les zones insula et DAnergic du cerveau moyen étaient activées, tandis que lorsqu'elles goûtaient un édulcorant sans calories (sucralose), elles activaient uniquement l'insula.⁶⁹ Les sujets obèses ont plus d'activation dans l'insula que les témoins normaux lorsqu'ils goûtent un repas liquide composé de sucre et de graisse.⁶⁸ En revanche, lors de la dégustation de saccharose, les sujets qui ont guéri de l'anorexie mentale présentent moins d'activation dans l'insula et aucune association de sensation de plaisir avec l'activation insulaire observée chez les témoins normaux.⁷⁰ Il est probable qu'un dérèglement de l'insula en réponse au goût puisse être impliqué dans des perturbations de la régulation de l'appétit.

Il existe peu de littérature sur le rôle du cortex somatosensoriel primaire dans la prise alimentaire et l'obésité. L'activation du cortex somatosensoriel a été rapportée dans une étude d'imagerie de femmes de poids normal lors de la visualisation d'images d'aliments hypocaloriques.⁷¹ Utiliser PET et [¹⁸F] fluoro-désoxyglucose (FDG) pour mesurer le métabolisme régional du glucose dans le cerveau (marqueur de la fonction cérébrale), nous avons montré que le métabolisme de base des sujets obèses morbides était supérieur à la normale dans le cortex somatosensoriel (Fig. 2).⁷² Il existe des preuves que le cortex somatosensoriel influence l'activité de la DA dans le cerveau^73,74 y compris la régulation de la libération de DA striatale induite par les amphétamines.⁷⁵ DA module également le cortex somatosensoriel dans le cerveau humain.⁷⁶ De plus, nous avons récemment montré une association entre la disponibilité des récepteurs D2 striataux et le métabolisme du glucose dans le cortex somatosensoriel de sujets obèses.⁷⁷ Puisque la stimulation DA signale la saillance et facilite le conditionnement,⁷⁸ La modulation par DA du cortex somatosensoriel en fonction des stimuli alimentaires pourrait améliorer leur saillance, ce qui jouerait probablement un rôle dans la formation d'associations conditionnées entre les signaux environnementaux et les indices environnementaux liés aux aliments.

FIGURE 2

Résultat de la carte de paramètres statistiques (SPM) codée en couleurs affichée dans un plan coronal avec un diagramme superposé de l'homunculus somatosensoriel avec ses images correspondantes en trois dimensions (3D) rendues par la SPM montrant les zones à métabolisme élevé chez les obèses ...

L'OFC, qui est en partie régulée par l'activité de l'AD, est une région cérébrale clé pour contrôler les comportements et pour l'attribution de saillance, y compris la valeur des aliments.^79,80 En tant que tel, il détermine l’agréable et la palatabilité de la nourriture en fonction de son contexte. En utilisant du PET et du FDG chez des individus de poids normal, nous avons montré que l'exposition aux signaux alimentaires (même paradigme que celui selon lequel nous indiquions que les signaux augmentaient la DA dans le striatum dorsal) augmentait le métabolisme dans l'OFC et que ces augmentations étaient associées à la perception de la faim. et le désir de nourriture.⁸¹ L'activation accrue de l'OFC par la stimulation alimentaire est susceptible de refléter les effets DAergiques en aval et de participer à la participation de DA à la campagne en faveur de la consommation alimentaire. L’OFC participe à l’apprentissage des associations de stimulation-renforcement et du conditionnement.^82,83 Il participe également à l'alimentation induite des signaux conditionnés.⁸⁴ Ainsi, son activation secondaire à la stimulation par DA des aliments pourrait entraîner une motivation intense à consommer des aliments. Le dysfonctionnement de l'OFC est associé à des comportements compulsifs, notamment une alimentation excessive.⁸⁵ Ceci est pertinent car les réponses conditionnées induites par les aliments contribuent probablement à la suralimentation, indépendamment des signaux de faim.⁸⁶

L'amygdale est une autre région du cerveau impliquée dans le comportement alimentaire. Plus spécifiquement, il est prouvé qu'il est impliqué dans l'apprentissage et la reconnaissance de la signification biologique des objets lors de l'achat d'aliments.⁸⁷ Les taux de DA extracellulaires dans l'amygdale ont été augmentés dans une étude préclinique de la prise alimentaire après une brève période de jeûne.⁸⁸ Des études de neuro-imagerie fonctionnelle utilisant la TEP et l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont montré une activation de l'amygdale avec des stimuli, des goûts et des odeurs liés à l'alimentation.^89-91 L'amygdale participe également à la composante émotionnelle de la prise de nourriture. L'activation de l'amygdale induite par le stress peut être atténuée par l'ingestion d'aliments riches en énergie.¹⁸ L'amygdale reçoit des signaux interoceptifs des organes viscéraux. Dans une étude dans laquelle nous avons évalué avec l'IRMf la réponse d'activation du cerveau à la distension gastrique, nous avons montré une association entre l'activation de l'amygdale et des sentiments subjectifs de plénitude.⁶³ Nous avons également constaté que les sujets avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé avaient une activation moindre dans l'amygdale lors d'une distension gastrique. Il est probable que la perception véhiculée par l'amygdale pourrait influer sur le contenu et les volumes d'aliments consommés dans un repas donné.

INTERACTION ENTRE SIGNAUX MÉTABOLIQUES PÉRIPHÉRIQUES ET SYSTÈME BRAIN DA

De nombreux signaux métaboliques périphériques interagissent directement ou indirectement avec les voies de l'AD. Les aliments très appétents peuvent outrepasser les mécanismes homéostatiques internes en agissant sur les voies de l'AD du cerveau et conduire à des excès alimentaires et à l'obésité.¹⁷ Les glucides simples tels que le sucre constituent une source nutritionnelle majeure et contribuent à environ un quart de l'apport énergétique total. Des études chez l'animal ont démontré que le glucose module directement l'activité neuronale de la DA dans la région tégmentale ventrale et le sous-stantia nigra. Les neurones DA du cerveau moyen interagissent également avec l'insuline, la leptine et la ghréline.^11,92,93 La ghréline active les neurones DA; alors que la leptine et l’insuline les inhibent (Fig. 1B). La restriction alimentaire augmente la ghréline en circulation libérée par l'estomac et active le système mésolimbique, augmentant la libération de DA dans le NAc.⁹³ Une étude par IRMf a montré qu'une perfusion de ghréline à des sujets en bonne santé renforçait l'activation des signaux alimentaires dans les régions cérébrales impliquées dans les réponses hédoniques et incitatives.⁹⁴ L'insuline stimule le métabolisme du glucose directement, fonctionnant comme un neurotransmetteur ou stimulant l'absorption de glucose par les neurones de manière indirecte. Il est prouvé que l'insuline cérébrale joue un rôle dans le comportement alimentaire, le traitement sensoriel et la fonction cognitive.^95-97 Les animaux de laboratoire perturbés par les récepteurs de l'insuline cérébrale présentent une alimentation améliorée.⁹⁸ Une étude humaine récente utilisant la PET-FDG a montré que la résistance à l'insuline cérébrale coexiste chez les sujets présentant une résistance à l'insuline périphérique, en particulier dans le striatum et l'insula (régions liées à l'appétit et à la récompense).⁹⁹ La résistance à l'insuline dans ces régions cérébrales chez les sujets insulinorésistants peut nécessiter des niveaux d'insuline beaucoup plus élevés pour profiter de la récompense et des sensations interoceptives de la nourriture. La leptine joue également un rôle dans la régulation du comportement alimentaire, notamment par la régulation de la voie de la DA (mais également du système cannabinoïde). Une étude IRMf a montré que la leptine pouvait diminuer la récompense alimentaire et améliorer la réponse aux signaux de satiété générés lors de la consommation d'aliments par le biais de la modulation de l'activité neuronale dans le striatum chez des sujets humains déficients en leptine.¹⁰⁰ Ainsi, l’insuline et la leptine peuvent agir de manière complémentaire pour modifier la voie de la DA et modifier les comportements alimentaires. La résistance à la leptine et à l'insuline dans le cerveau des voies de la DA fait de la consommation de nourriture une récompense plus puissante et favorise une consommation de nourriture savoureuse.¹⁰¹

LE CERVEAU ET L'OBESITE

L'implication du DA dans la suralimentation et l'obésité a également été rapportée dans des modèles d'obésité chez les rongeurs.^102-105 Le traitement avec des agonistes DA chez des rongeurs obèses a entraîné une perte de poids, vraisemblablement par le biais d'activations des récepteurs de type DA D2 et DA D1.¹⁰⁶ Les humains, traités de manière chronique avec des antipsychotiques (antagonistes de D2R), courent un plus grand risque de prise de poids et d'obésité, ce qui est en partie provoqué par le blocage de D2R.³⁰ L'administration d'agonistes de DA chez des souris obèses normalise leur hyperphagie.¹⁰⁵ Nos études PET avec [¹¹C] le raclopride ont mis en évidence une réduction de la disponibilité des récepteurs D2 / D3 striataux chez les sujets obèses.¹⁰⁷ L'IMC des sujets obèses était compris entre 42 et 60 (poids corporel: 274 – 416 lb) et leur poids corporel est resté stable avant l'étude. Les balayages ont été effectués après que les sujets aient jeûné pendant plusieurs heures et sous des conditions de repos (absence de stimulation, yeux ouverts, exposition minimale au bruit). Chez les sujets obèses mais pas chez les témoins, la disponibilité des récepteurs D17 / D19 était inversement proportionnelle à l'IMC (Fig. 3). Pour évaluer si de faibles récepteurs D2 / D3 dans l'obésité reflétaient les conséquences de la surconsommation d'aliments par opposition à une vulnérabilité précédant l'obésité, nous avons évalué l'effet de la prise de nourriture sur le récepteur D2 / D3 chez le rat Zucker (modèle de rongeur déficient en leptine génétique). obésité) par autoradiographie.¹⁰⁸ Les animaux étaient libres d'évaluer l'alimentation pendant les mois 3 et les niveaux des récepteurs D2 / D3 ont été évalués à l'âge de quelques mois 4. Les résultats ont montré que les rats obèses (fa / fa) de Zucker avaient des niveaux de récepteurs D2 / D3 inférieurs à ceux des rats maigres (Fa / Fa ou Fa / fa) et que la restriction alimentaire augmentait les récepteurs D2 / D3, à la fois chez les rats maigres et obèses, ce qui indique que faible D2 / D3 reflète en partie les conséquences de la surconsommation d'aliments. Semblable à l’étude chez l’homme, nous avons également trouvé une corrélation inverse entre les niveaux de récepteurs D2 / D3 et le poids corporel chez ces rats obèses. La relation entre l'IMC et les taux de transporteur de DA du cerveau (DAT) a également été étudiée. Les études sur les rongeurs ont montré une diminution significative des densités de DAT dans le striatum de souris obèses.^104,109 Chez l'homme, une étude récente utilisant la tomographie par émission de photons unique et [^99mTc] TRODAT-1 pour étudier les Asiatiques 50 (IMC: 18.7 – 30.6) au repos a montré que l'IMC était inversement associé à la disponibilité de la DAT striatale.¹¹⁰ Ces études suggèrent l'implication d'un système de DA sous-optimisé dans la prise de poids excessive. Étant donné que les trajectoires des DA ont été impliquées dans la récompense (prédire la récompense) et la motivation, ces études suggèrent que leur carence peut conduire à une alimentation pathologique comme moyen de compenser un système de récompense sous-simulé.

FIGURE 3

Images de groupe en moyenne de [¹¹C] raclopride PET pour les obèses et les témoins au niveau des noyaux gris centraux. Les images sont mises à l'échelle par rapport à la valeur maximale (volume de distribution) obtenue sur les sujets contrôles et présentée à l'aide du logiciel ...

CONTROLE INHIBITEUR ET OBESITE

Outre les réponses de récompense hédoniques, le DA joue également un rôle important dans le contrôle inhibiteur. La perturbation du contrôle inhibiteur peut contribuer à des troubles du comportement tels que la dépendance. Plusieurs gènes liés à la transmission du DA jouent un rôle important dans la récompense du médicament et le contrôle inhibiteur.¹¹¹ Par exemple, les polymorphismes du gène du récepteur D2 chez des sujets sains sont associés à des mesures comportementales du contrôle inhibiteur. Les individus dont la variante du gène est liée à une expression plus faible du récepteur D2 ont un contrôle inhibiteur inférieur à ceux des individus dont la variante du gène est associée à une expression plus élevée du récepteur D2.¹¹² Ces réponses comportementales sont associées à des différences d'activation du gyrus cingulaire et du cortex préfrontal dorsolatéral, régions du cerveau impliquées dans divers composants du contrôle inhibiteur.¹¹³ Les régions préfrontal participent également à l’inhibition des tendances aux réponses comportementales inappropriées.¹¹⁴ L'association significative entre la disponibilité de D2R et le métabolisme dans les régions préfrontales est observée dans nos études chez des toxicomanes (cocaïne, méthamphétamine et alcool).^115-117 Nous avons constaté que la réduction de la disponibilité de D2R chez ces sujets était associée à une diminution du métabolisme dans les régions corticales préfrontales,¹¹⁸ qui sont impliqués dans la régulation du contrôle des impulsions, l’autosurveillance et les comportements orientés vers les objectifs.^119,120 Une observation similaire a été documentée chez des individus présentant un risque familial élevé d’alcoolisme.¹²¹ Ces comportements pourraient influencer la capacité d'un individu à s'autoréguler sur son comportement alimentaire. Travaux antérieurs avec PET utilisant [¹¹C] le raclopride, [¹¹C] d-thréo-méthylphénidate (pour mesurer la disponibilité du DAT) et FDG pour évaluer l'association entre l'activité de l'AD et le métabolisme cérébral chez les sujets obèses morbides (IMC> 40 kg / m²)⁷⁷ ont découvert que les récepteurs D2 / D3, mais non la DAT, étaient associés au métabolisme du glucose dans les cortex dorsolatéraux préfrontaux, orbitofrontaux et cingulaires. Les résultats suggèrent que la dysrégulation médiée par le récepteur D2 / D3 des régions impliquées dans le contrôle inhibiteur chez les sujets obèses peut sous-tendre leur incapacité à contrôler la prise de nourriture malgré leurs tentatives conscientes de le faire. Cela nous a amenés à envisager la possibilité que la régulation du cortex préfrontal par la faible modulation du risque de suralimentation chez les sujets obèses par les récepteurs D2 / D3 soit également motivée.

MÉMOIRE ET OBÉSITÉ

La susceptibilité à prendre du poids est en partie due à la variabilité des réponses individuelles aux déclencheurs environnementaux tels que le contenu calorique des aliments. Le désir intense de manger un aliment spécifique ou une envie de nourriture est un facteur important qui influence le contrôle de l'appétit. La soif de nourriture est un appétit appris d'énergie, car elle renforce les effets de la consommation d'un aliment spécifique lorsqu'il a faim.⁷⁹ C'est un événement commun qui est fréquemment rapporté à tous les âges. Néanmoins, le besoin alimentaire peut aussi être induit par des signaux alimentaires et une stimulation sensorielle, quel que soit l'état de satiété, ce qui indique que le conditionnement est indépendant du besoin métabolique en nourriture.¹²² Des études d'imagerie cérébrale fonctionnelle ont montré que le désir de manger un aliment spécifique était associé à l'activation de l'hippocampe, ce qui reflète probablement son implication dans le stockage et la récupération des souvenirs de l'aliment désiré.^123,124 L'hippocampe se connecte aux régions du cerveau impliquées dans les signaux de satiété et de la faim, y compris l'hypothalamus et l'insula. Dans nos études utilisant la stimulation gastrique et la distension gastrique, nous avons montré une activation de l'hippocampe vraisemblablement par une stimulation en aval du nerf vague et du noyau solitaire.^63,125 Dans ces études, nous avons montré que l'activation de l'hippocampe était associée à une sensation de satiété. Ces résultats suggèrent un lien fonctionnel entre l'hippocampe et les organes périphériques tels que l'estomac dans la régulation de la prise alimentaire. L’hippocampe module également la saillance des stimuli par la régulation de la libération de DA dans le NAc¹²⁶ et est impliqué dans la motivation.¹²⁷ Il régule également l'activité dans les régions préfrontales impliquées dans le contrôle inhibiteur.¹²⁸ Une étude d'imagerie a montré que la dégustation d'un repas liquide entraînait une diminution de l'activité de l'hippocampe postérieur chez les sujets obèses et précédemment obèses, mais pas chez les sujets maigres. La persistance d'une réponse neuronale anormale dans l'hippocampe chez les personnes précédemment obèses était associée à leur susceptibilité à la rechute. Ces résultats impliquent l'hippocampe dans la neurobiologie de l'obésité.¹²⁹ On rapporte que les sujets obèses ont soif d'aliments riches en énergie qui les rendent susceptibles de prendre du poids.¹³⁰

IMPLICATIONS POUR LE TRAITEMENT

Comme le développement de l'obésité implique plusieurs circuits cérébraux (récompense, motivation, apprentissage, mémoire, contrôle inhibiteur),¹⁵ la prévention et le traitement de l'obésité doivent être complets et utiliser une approche multimodale. Une modification du mode de vie (éducation nutritionnelle, exercices d'aérobic, réduction efficace du stress) doit être instaurée dès la petite enfance et, idéalement, des interventions de prévention devraient être lancées pendant la grossesse. Une réduction chronique de la consommation alimentaire aurait des effets bénéfiques sur la santé, notamment la modulation du système de DA du cerveau. Notre récente étude chez les rats Zucker soumis à une restriction alimentaire chronique pendant les mois 3 avait des niveaux de récepteurs D2 / D3 plus élevés que ceux chez les rats ayant un accès sans restriction à la nourriture. Une restriction alimentaire chronique peut également atténuer la perte de récepteur D2 / D3 induite par l'âge.¹⁰⁸ Ces résultats sont cohérents avec les études précliniques rapportant que la restriction chronique de l'alimentation affecte le comportement, la motivation, la récompense et ralentit le processus de vieillissement.^43,131,132 Les modifications alimentaires qui réduisent l'apport énergétique restent au cœur de toute stratégie de perte de poids. Une étude comparant l’efficacité des programmes de régime populaires sur le marché a révélé une tendance à utiliser comme stratégie de régime un régime faible en glucides, en graisses saturées, en graisses non saturées modérées et en protéines.^133,134 Cependant, beaucoup de personnes perdent du poids au début, mais commencent à prendre du poids après une période de perte de poids.¹³⁵ L'industrie alimentaire devrait être incitée à développer des aliments à faible teneur en calories, plus attractifs, plus appétissants et plus abordables, de manière à ce que les personnes puissent adhérer aux programmes de régime pendant une longue période.¹³⁶ Les stratégies diététiques qui mettent l'accent sur le soutien social et le conseil basé sur la famille sont également importantes pour réussir un programme de maintien du poids.¹³⁷

Une activité physique accrue, même avec un impact minimal, a démontré que l'exercice produisait une amélioration mesurable de la condition physique. L'exercice génère un certain nombre de signaux métaboliques, hormonaux et neuronaux qui atteignent le cerveau. Un niveau élevé de condition physique est associé à une diminution de toutes les causes de mortalité chez les individus de poids normal et chez les personnes obèses. L'exercice sur tapis roulant augmente de manière significative la libération de DA dans le striatum de rat.¹³⁸ Les animaux de laboratoire ont été entraînés à des exercices d'endurance (tapis roulant, 1 heure par jour, 5 jours par semaine pendant les semaines 12), augmentent le métabolisme et les niveaux des récepteurs DA D2 dans le striatum.¹³⁹ Les animaux exercés volontairement dans leur cage avec une roue courante pendant plusieurs jours 10 ont présenté une neurogenèse accrue dans l'hippocampe.¹⁴⁰ Les effets de l'exercice physique sur la fonction cérébrale humaine ont été rapportés dans une étude d'IRM cérébrale comparant le volume cérébral dans un groupe de personnes âgées en bonne santé mais sédentaires (années 60 – 79) après des mois d'exercices d'aérobic 6.¹⁴¹ L'intervention a amélioré leur condition cardiorespiratoire. Il a également augmenté le volume de leur cerveau dans les régions à la substance grise et à la substance blanche. Les participants ayant la plus grande activité de remise en forme aérobie quotidienne présentaient des volumes plus importants dans le cortex préfrontal qui présentaient généralement une détérioration substantielle liée à l'âge. Ces changements n'ont pas été observés chez les sujets témoins ayant participé à des exercices non aérobies (étirements, virages). Il est probable que l'activité physique aérobique profite à la fonction et à la cognition du DA. En effet, des études chez des personnes âgées ont démontré que l'activité physique améliorait la fonction cognitive.^142-145 L'entraînement physique a des effets sélectifs sur les fonctions cognitives, notamment sur les processus de contrôle exécutif (planification, mémoire de travail, contrôle inhibiteur), qui diminuent généralement avec l'âge.¹⁴⁶ De nombreuses personnes obèses qui maintiennent avec succès une perte de poids à long terme déclarent participer activement à une activité physique.¹⁴⁷ Leur taux de réussite peut être en partie dû au fait que l'exercice empêche la réduction du taux métabolique, qui accompagne généralement la perte de poids chronique.¹⁴⁸ Un programme d'exercices aérobiques bien conçu peut moduler la motivation, réduire le stress psychologique et améliorer les fonctions cognitives, ce qui peut aider une personne à maintenir son poids.¹⁴⁹

Les thérapies médicamenteuses, en plus des changements de style de vie, sont en cours de développement pour aider à la perte de poids, en combinaison avec la gestion du mode de vie pour améliorer le maintien de la perte de poids et réduire les conséquences médicales liées à l'obésité. Il existe un certain nombre de cibles pour les traitements médicamenteux. On a signalé que de nombreuses petites molécules et peptides qui ciblent l'hypothalamus augmentent la satiété, réduisent l'apport alimentaire et équilibrent l'homéostasie énergétique dans les modèles de rongeurs.^150,151 Cependant, certaines de ces molécules, lors d'essais cliniques, n'ont pas montré de perte de poids significative.¹⁵² Peptide YY_3-36 (PYY), un signal de satiété physiologique dérivé des intestins a montré des résultats prometteurs pour augmenter la satiété et réduire les apports alimentaires chez l'homme.¹⁵³ Une étude par imagerie a montré que la perfusion de PYY module l'activité neurale dans les régions cérébrales corticolimbiques, cognitives et homéostatiques.¹⁷ Dans cette étude, les participants à jeun ont été perfusés avec du PYY ou une solution saline au cours des minutes 90 d’analyse IRMf. Les changements de signal IRMf de l'hypothalamus et de l'OFC extraits des séries chronologiques ont été comparés aux apports caloriques ultérieurs de chaque sujet les jours PYY et salin. Le jour de la solution saline, les sujets étaient à jeun et présentaient des concentrations plasmatiques inférieures à PYY, la variation de l'hypothalamus étant en corrélation avec l'apport calorique ultérieur. En revanche, le jour PYY où les niveaux plasmatiques élevés de PYY imitaient l’état nourri, les modifications de l’OFC prédisaient l’apport calorique indépendamment de l’expérience sensorielle liée au repas; alors que les changements de signaux hypothalamiques ne l'ont pas fait. Ainsi, la régulation des comportements alimentaires pourrait facilement passer d’un état homéostatique à un état cortico-hédonique hédonique. Par conséquent, la stratégie de traitement de l'obésité devrait inclure des agents modulant l'état hédonique de la prise alimentaire. En fait, plusieurs médicaments ayant des propriétés d'inhibiteur de la recapture de l'AD (à savoir le bupropion), d'un antagoniste des opioïdes (à savoir la Naltrexone) ou d'une combinaison d'autres médicaments modulant l'activité de l'AD (à savoir le Zonisamide, le Topiramate) ont été rapportés pour favoriser la perte de poids chez les obèses. sujets.^154-156 L'efficacité de ces médicaments sur le maintien du poids à long terme nécessite une évaluation plus approfondie.

CONCLUSION

L'obésité reflète un déséquilibre entre l'apport énergétique et les dépenses qui est médiatisé par l'interaction de l'homéostasie énergétique et du comportement alimentaire hédonique. La DA joue un rôle important dans les circuits (motivation, récompense, apprentissage, contrôle d'inhibition) qui régulent les comportements alimentaires anormaux. Des études d'imagerie cérébrale montrent que les individus obèses ont des niveaux de récepteurs D2 / D3 significativement plus bas, ce qui les rend moins sensibles aux stimuli de récompense, ce qui les rendrait plus vulnérables à la prise alimentaire comme moyen de compenser temporairement ce déficit. La diminution des niveaux de récepteurs D2 / D3 est également associée à une diminution du métabolisme dans les régions du cerveau impliquées dans le contrôle inhibiteur et le traitement de la sapidité des aliments. Cela peut sous-tendre l'incapacité de contrôler l'apport alimentaire chez les personnes obèses tout en faisant face à une saillie incitative telle que l'exposition à des aliments très appétissants. Les résultats de ces études ont des implications pour le traitement de l'obésité dans la mesure où ils suggèrent que les stratégies visant à améliorer la fonction du DA dans le cerveau pourraient être bénéfiques pour le traitement et la prévention de l'obésité.

Remerciements

Bibliographie