Les récepteurs D2 faiblement dopaminergiques sont associés au métabolisme préfrontal chez les sujets obèses: facteurs contributifs possibles (2008)

Imagerie TEP

Les scanners TEP ont été réalisés avec un tomographe CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tennessee) (résolution 6 × 6 × 6.5, FWHM, Tranches 15)¹¹C] le raclopride et [¹⁸F] FDG. Des détails sur les procédures de positionnement, de cathétérisme artériel et veineux, de quantification du radiotraceur et de scanners de transmission et d'émission ont été publiés pour le [¹¹C] le raclopride (Volkow et al., 1993a), et pour [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Brièvement pour [¹¹C] raclopride, des scans dynamiques ont été lancés immédiatement après l'injection iv de 4 à 10 mCi (activité spécifique> 0.25 Ci / μmol au moment de l'injection) pour un total de 60 min. Pour [¹⁸F] FDG, un balayage en émission (20 min) a été réalisé 35 min après une injection iv de 4 – 6 mCi de [¹⁸F] FDG. Les scans ont été effectués le même jour. la [¹¹La scintigraphie au C] a été réalisée en premier, suivie de [¹⁸F] FDG, qui a été injecté à 2 h après [¹¹C] raclopride pour permettre la décomposition de ¹¹C (demi-vie 20 min). Au cours de l'étude, les sujets ont été maintenus allongés dans la caméra PET avec les yeux ouverts; la chambre était faiblement éclairée et le bruit était minimisé. Une infirmière est restée avec les sujets tout au long de la procédure pour s’assurer qu’ils ne s’endormaient pas pendant l’étude.

Association entre les récepteurs D2 et le métabolisme préfrontal

L'association significative entre la disponibilité des récepteurs D2 et le métabolisme dans les régions préfrontales est conforme à nos découvertes antérieures chez les toxicomanes (cocaïne, méthamphétamine et alcool) chez lesquels nous avons montré que les réductions des récepteurs D2 étaient associées à une diminution du métabolisme dans les régions corticales préfrontales. (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

De même, chez les individus présentant un risque familial élevé d’alcoolisme, nous avons documenté une association entre la disponibilité des récepteurs D2 et le métabolisme préfrontal (Volkow et al., 2006). L'obésité et la dépendance ont en commun l'incapacité de restreindre le comportement malgré la prise de conscience de ses effets négatifs. Dans la mesure où les régions préfrontales sont impliquées dans divers composants du contrôle inhibiteur (Dalley et al., 2004), nous postulons que la faible disponibilité du récepteur D2 dans le striatum des sujets obèses (Wang et al., 2001) et dans les modèles d'obésité chez les rongeurs (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) peuvent contribuer à l'obésité en partie via la modulation par l'AD des régions préfrontales qui participent au contrôle inhibiteur.

Les résultats suggèrent également que la régulation dopaminergique des régions préfrontales en ce qui concerne le risque d'obésité peut être méditée par les récepteurs D2. Ceci est cohérent avec les études génétiques, qui ont spécifiquement impliqué le gène du récepteur D2 (polymorphisme TAQ-IA), comme étant impliqué dans la vulnérabilité à l'obésité (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat et Oscar-Berman, 2005). De plus, le polymorphisme TAQ-IA, qui semble entraîner une baisse des récepteurs D2 dans le cerveau (striatum) (Ritchie et Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) a récemment été associée à une diminution de la capacité à inhiber les comportements ayant des conséquences négatives et à une activation insuffisante des régions préfrontales (Klein et al., 2007). De même, des études précliniques ont montré queles animaux ayant de faibles niveaux de récepteurs D2 sont plus impulsifs que leurs compagnons ayant de hauts niveaux de récepteurs D2 (Dalley et al., 2007). Ainsi, les résultats de notre étude fournissent une preuve supplémentaire que l’association des récepteurs D2 au contrôle inhibiteur et à l’impulsivité dépend en partie de leur modulation des régions préfrontales. À cet égard, il est intéressant de noter que des études morphologiques sur le cerveau ont montré une réduction des volumes de matière grise dans le cortex préfrontal chez les sujets obèses par rapport aux individus maigres (Pannacciulli et al., 2006).

L'association entre les récepteurs D2 et la DLPFC est particulièrement intéressante puisque cette région a récemment été impliquée dans l'inhibition endogène de l'action intentionnelle. (Laiton et Haggard, 2007). La preuve que l'activité neuronale précède la conscience consciente de l'intention d'un individu de 200 à 500 ms (Libet et al., 1983), a conduit certains à remettre en question le concept de «libre arbitre» derrière les actions intentionnelles et à proposer que le contrôle reflète la capacité d'inhiber les actions que nous ne voulons pas. En effet, il a été suggéré que ce pouvoir de veto ou «libre arbitre» peut être la façon dont nous exerçons le «libre arbitre» (Mirabella, 2007). Dans le cas de l'obésité, on pourrait postuler que l'exposition à des aliments ou à des signaux conditionnés provoquera l'activation non volontaire des systèmes neuronaux impliqués dans l'obtention et la consommation d'aliments, et que le contrôle reflète la capacité d'inhiber ces actions intentionnelles de vouloir manger le fooré. On peut imaginer à quel point une fonction incorrecte de la DLPFC, qui permet d’inhiber les actions qui entraînent des conséquences négatives, telles que manger sans manger, parce que nous ne voulons pas prendre du poids, pourrait entraîner une suralimentation. Les résultats d’imagerie montrant une diminution plus importante de l’activation de la DLPFC après un repas chez les sujets obèses que chez les personnes minces confirment cette hypothèse (Le et al., 2006).

L'association entre la disponibilité des récepteurs D2 et le cortex orbitofrontal médial (OFC) et le CG antérieur est cohérente avec leur implication dans la régulation de l'appétit (Pliquett et al., 2006). Il existe plusieurs façons de proposer par lesquelles une activation dopaminergique perturbée de l’OFC et du GC pourrait augmenter le risque de trop manger. L’OFC médian est impliqué dans l’attribution de la saillance, y compris la valeur de la nourriture (Rolls et McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay et Schultz, 1999) et son activation secondaire à une stimulation DA induite par un aliment pourrait donc entraîner une motivation intense à consommer des aliments avec une incapacité concomitante à les inhiber. De plus, parce que la perturbation de l’activité de l’OFC entraîne une altération du renversement des associations apprises lorsqu’un renforçant est dévalué (Gallagher et al., 1999) cela peut entraîner une alimentation continue lorsque la valeur des aliments est dévalorisée par la satiété et peut expliquer pourquoi les dommages subis par l'OFC sont associés à des comportements compulsifs, notamment de trop manger (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). L’OFC participe également à l’apprentissage des associations de stimulation-renforcement et de conditionnement (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) et pourrait donc participer à l’alimentation induite par les indices conditionnés (Weingarten, 1983). Ceci est pertinent car les réponses conditionnées induites par les aliments contribuent très probablement à une surconsommation quels que soient les signaux de la faim (Ogden et Wardle, 1990).

Le CG dorsal (BA 32) est impliqué dans le contrôle inhibiteur dans les situations qui nécessitent un suivi de l'activité et donc de son activité perturbée avec celle du DLPFC avec lequel il interagit (Gehring et Knight 2000) est susceptible de nuire davantage à la capacité de l'individu obèse à inhiber la tendance à trop manger. La CG ventrale (BA 25) est impliquée dans la médiation des réponses émotionnelles aux stimuli saillants (valorisants ou aversifs) (Elliott et al., 2000) et des études d'imagerie ont montré que BA 25 est activé par des récompenses naturelles et médicamenteuses (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Ainsi, l’association négative entre les récepteurs D2 et la tendance à manger lorsqu’elle est exposée à des émotions négatives que nous avons précédemment rapportées chez des témoins sains (Volkow et al., 2003) pourrait être médiée par la modulation de BA 25.

L’association entre l’activité métabolique dans les régions préfrontales et les récepteurs D2 pourrait refléter les projections sur le cortex préfrontal provenant du striatum ventral et dorsal (Ray et Price, 1993), qui sont des régions impliquées dans les effets de renforcement et de motivation de l'alimentation (Koob et Bloom, 1988) et / ou de la région du tegmental ventral (VTA) et de la substantia nigra (SN), qui sont les principales projections de la DA à striatum (Oades et Halliday, 1987). Cependant, le cortex préfrontal envoie également des projections au striatum afin que l'association puisse refléter la régulation préfrontale de l'activité striatale de la DA (Murase et al., 1993).

Dans les contrôles non obèses, les corrélations entre le récepteur D2 et le métabolisme préfrontal n'étaient pas significatives. Dans des résultats antérieurs, nous avions montré une corrélation significative entre le récepteur D2 et le métabolisme préfrontal chez les sujets dépendants ayant une faible disponibilité des récepteurs D2 mais pas chez les témoins (Volkow et al., 2007). Cependant, la comparaison des corrélations entre les groupes obèses et les groupes témoins n’était pas significative, ce qui suggère qu’il est peu probable que l’association entre les récepteurs D2 et le métabolisme préfrontal soit propre à l’obésité (ou à la toxicomanie). Volkow et al., 2007). Il est plus probable que les corrélations plus fortes observées chez les individus obèses reflètent la plus grande gamme de mesures du récepteur striatal D2 chez les obèses (gamme Bmax / Kd 2.1 – 3.7) par rapport aux sujets témoins (gamme Bmax / Kd 2.7 – 3.8).

En interprétant ces résultats, il est également important de considérer que [¹¹C] Le raclopride est un radiotraceur dont la liaison aux récepteurs D2 est sensible à la DA endogène (Volkow et al., 1994) et donc les réductions de la disponibilité des récepteurs D2 chez les sujets obèses pourraient refléter de faibles niveaux de récepteurs ou une augmentation de la libération de DA. Des études précliniques sur des modèles animaux d’obésité ont mis en évidence une réduction de la concentration des récepteurs D2 (Thanos et al., 2008), ce qui suggère que les réductions chez les sujets obèses reflètent une diminution des niveaux de récepteurs D2.

Corrélation entre D2R et le cortex somatosensoriel

Nous n'avions pas "a priori" émis l'hypothèse d'une association entre les récepteurs D2 et le métabolisme dans le cortex somatosensoriel. Comparativement aux régions frontale ou temporale, on en sait relativement peu sur l’influence de la DA dans le cortex pariétal. Dans le cerveau humain, la concentration des récepteurs D2 et de l'ARNm de D2 dans le cortex pariétal, bien que beaucoup plus faible que dans les régions sous-corticales, est équivalente à celle rapportée dans le cortex frontal (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Bien que la littérature sur le rôle du cortex somatosensoriel dans la prise alimentaire et l'obésité soit limitée. Des études d'imagerie ont révélé une activation du cortex somatosensoriel chez des sujets de poids normal exposés à des images visuelles d'aliments peu caloriques (Killgore et al., 2003) et avec satiété (Tataranni et al., 1999), et nous avions montré un métabolisme de base supérieur à la normale dans le cortex somatosensoriel chez les sujets obèses (Wang et al., 2002). Une étude récente a également révélé que, chez les obèses présentant un déficit en leptine, l'administration de leptine avait normalisé leur poids corporel et réduit l'activation cérébrale dans le cortex pariétal, tout en visualisant les stimuli liés à l'alimentation (Baicy et al., 2007). La connectivité fonctionnelle entre le striatum et le cortex somatosensoriel a récemment été corroborée pour le cerveau humain par une méta-analyse sur des études d'imagerie fonctionnelle 126, qui a documenté la co-activation du cortex somatosensoriel avec celle du striatum dorsal (Postuma et Dagher, 2006). Cependant, à partir des corrélations de notre étude, nous ne pouvons pas déterminer la direction de l'association; nous ne pouvons donc pas déterminer si l'association avec les récepteurs D2 reflète la modulation de DA du cortex somatosensoriel et / ou l'influence du cortex somatosensoriel sur la disponibilité du récepteur striatal D2. En effet, il existe de nombreuses preuves que le cortex somatosensoriel influence l'activité de la DA cérébrale, y compris la libération de DA striatale (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Il a également été prouvé que DA modulait le cortex somatosensoriel dans le cerveau humain (Kuo et al., 2007). Dans la mesure où la stimulation DA signale la saillance et facilite le conditionnement (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), La modulation par DA de la réponse du cortex somatosensoriel aux aliments est susceptible de jouer un rôle dans la formation d'une association conditionnée entre les aliments et les signaux environnementaux liés aux aliments et dans la valeur renforçante accrue des aliments qui se produit dans l'obésité (Epstein et al., 2007).

Limites d'étude

Une limite pour cette étude est que nous n'avons pas obtenu de mesures neuropsychologiques et nous ne pouvons donc pas déterminer si l'activité dans les régions préfrontales est associée à des mesures comportementales du contrôle cognitif chez ces sujets obèses. Bien que les études neuropsychologiques sur l'obésité soient limitées et que les résultats soient confondus avec les complications médicales de l'obésité (à savoir le diabète et l'hypertension), il est prouvé que le contrôle inhibiteur peut être perturbé chez les sujets obèses. Plus précisément, les sujets obèses font des choix moins avantageux que les individus de poids normal, ce qui est cohérent avec un contrôle inhibiteur altéré et un dysfonctionnement préfrontal (Pignatti et al., 2006). De plus, les taux de trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH), qui implique une perturbation de l'impulsivité, sont élevés chez les individus obèses (Altfas, 2002). De même, l’impulsivité a été associée à un IMC élevé chez certaines populations (Fassino et al., 2003) et dans des contrôles sains, l’IMC a également été associé à l’exécution de tâches de la fonction exécutive qui médient l’impulsivité (Gunstad et al., 2007).

En outre, alors que dans cet article nous nous concentrons sur le rôle du cortex préfrontal sur le contrôle inhibiteur et l’impulsivité, nous reconnaissons que le cortex préfrontal est impliqué dans un large éventail d’opérations cognitives dont beaucoup ne sont pas perturbées chez les sujets obèses (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Il est possible que les fonctions du cortex préfrontal contribuant à l'obésité soient celles sensibles à la modulation de l'AD via les voies préfrontales striatales (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Ni la dérégulation de l'activité préfrontale ni l'altération de la fonction exécutive ne sont spécifiques de l'obésité. En effet, des anomalies du métabolisme préfrontal et une altération de la fonction exécutive ont été documentées dans un large éventail de troubles, y compris ceux avec une implication dopaminergique tels que la toxicomanie, la schizophrénie, la maladie de Parkinson et le TDAH (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Une autre limite était que la résolution spatiale limitée du PET [₁₁La méthode C] raclopride ne nous a pas permis de mesurer la disponibilité des récepteurs D2 dans les petites régions du cerveau qui jouent un rôle important dans la médiation des comportements associés aux aliments, tels que l'hypothalamus.

Enfin, les corrélations n'impliquent pas d'associations causales et des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une activité cérébrale DA perturbée dans la fonction préfrontale chez les sujets obèses.

Nous remercions David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog et Linda Thomas pour leurs contributions. Cette recherche a été soutenue par le programme de recherche intra-muros du NIH (NIAAA) et par le DOE (DE-AC01-76CH00016).