La naloxone atténue le besoin de saccharose incubé chez le rat (2007)

. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2010 Jun 5.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Abstract

Raisonnement

Le besoin impérieux de signal précède la rechute du médicament et contribue aux troubles de l’alimentation. Il a été démontré que les antagonistes des opiacés sont efficaces pour réduire les fringales de médicaments et d’aliments. Le besoin impérieux, défini comme répondant à un stimulus précédemment associé à une récompense, augmente ou incube, au détriment de l'abstinence forcée dans un modèle animal de rechute.

Objectifs

Cet article vise à déterminer les effets anti-gravure de l'antagoniste des opiacés, la naloxone, sur l'incubation de l'état de manque de saccharose.

Méthodologie

Levier de rats Long-Evans mâles 106 pressé pour la solution de saccharose 10% 2 h / jour pendant 10 jours. Le jour 1 ou 30 d'abstinence forcée, les rats ont répondu extinction 6 h, puis on leur a injecté (ip) du sérum physiologique ou de la naloxone (0.001, 0.01, 0.1 ou 1 mg / kg). Les rats ont ensuite répondu à 10 h pour la présentation d'un signal ton + lumière présenté précédemment avec chaque délivrance de saccharose au cours de la formation à l'auto-administration.

Resultats

Les rats ont davantage réagi à l'extinction et à la suite d'une solution saline le jour 30 par rapport au jour 1 (une incubation de soif). À l'exception d'une tendance à la diminution du nombre de réponses après 10 mg / kg le jour 1, la naloxone était principalement efficace le jour 30. Le jour de l'administration de 30, la naloxone a significativement réduit la réponse à toutes les doses, à l'exception de 0.1 en mg / kg.

Conclusions

L'augmentation de la sensibilité à un antagoniste des opiacés dépendante du temps est compatible avec les modifications du système des opiacés dépendantes du temps après l'abstinence forcée du saccharose. Ces changements peuvent expliquer en partie l’incubation du besoin de saccharose. De plus, ces résultats pourraient être utilisés pour soutenir l’utilisation de la naloxone comme anticancéreux dans l’abstinence prolongée.

Mots clés: Dépendance, Manger, Naltrexone, Obésité, Opiacés, Renforcement, Rechute

Introduction

La dépendance à la drogue et les comportements de dépendance liés à la nourriture sont répandus (; ; ). L’obésité, qui résulte souvent de la suralimentation, est une crise de santé publique particulièrement grave, car les taux aux États-Unis ont doublé au cours des dernières années 20 (CDC). Pour atténuer ces problèmes liés à la dépendance, il est donc essentiel de comprendre les processus qui contribuent à une consommation excessive de drogue et de nourriture.

Les récompenses des aliments et des médicaments sont véhiculées par des circuits neuronaux similaires (). Bien que les conséquences à long terme de la toxicomanie diffèrent probablement des habitudes alimentaires mésadaptées en termes de modifications cérébrales ultrastructurales (), les adaptations neuronales qui facilitent l’apprentissage des récompenses de différentes classes (par exemple, nourriture vs drogue) sont probablement similaires (). Ces adaptations, ainsi que les changements de comportement (apprentissage) auxquels elles correspondent, sont souvent étudiées à l'aide de modèles animaux de comportement toxicomane ().

La rechute induite par la réplique pour rechercher la récompense est un modèle qui a permis de mieux comprendre la neurobiologie de la recherche de drogues () et plus récemment un aperçu de la recherche de nourriture (, ; ). Dans ce modèle animal, les rats répondent à la présentation d'un stimulus (tonalité + lumière) précédemment associé à l'auto-administration d'une récompense. L'ampleur de la réaction est considérée comme une mesure de la recherche de récompense et sert de mesure du «besoin impérieux». À l'aide de ce modèle, nous et d'autres avons identifié et caractérisé une augmentation, liée au temps, de la réponse aux signaux de drogue et d'aliments pendant l'abstinence de l'auto-administration (; pour les avis). Outre la constatation selon laquelle «l’incubation» du besoin de saccharose est résistante aux manipulations conçues pour le réduire (par exemple, la satiété en saccharose; ), nous avons constaté que les rats sont moins sensibles aux effets de cocaïne potentialisant la réponse au mois de 1 d’abstinence forcée par rapport au jour de 1 (). Cette découverte suggère des modifications dépendantes du temps dans la sensibilité des systèmes de récompense cérébrale et nous a amenés à réfléchir à la manière dont de tels systèmes de transmission pourraient être affectés par l'incubation de soif de saccharose ou contribuer à celle-ci.

Les opiacés sont un système candidat. On a constaté que les antagonistes des opiacés (habituellement la naloxone ou la naltrexone) diminuaient l’envie de manger et l’ingestion de nourriture chez les bingers et / ou les personnes obèses (; ). Ils diminuent également le besoin de cigarettes et d’alcool (; ). Dans les études chez le rat, la naltrexone diminue la réponse aux signaux de cocaïne (), l’alcool suivant une exposition à un repère alcoolique (), et réagissant en présence d’un stimulus discriminant associé à l’alcool (). En outre, chez les rats entraînés à la cocaïne, ont constaté que l'héroïne avait des effets plus importants plus tard dans l'abstinence que dans la réintégration précoce d'un comportement de recherche de cocaïne - une sensibilité croisée suggérant que le système de DA ou d'opiacé (ou les deux) est modifié pendant l'incubation de l'état de manque. La libération de DA dans le noyau accumbens (NAcc) est augmentée / diminuée par la microinjection d’un agoniste / antagoniste des opiacés dans la région tégmentale ventrale (VTA; ; ) et les opiacés endogènes facilitent la prise de nourriture chez le rat () y compris la motivation à consommer de la nourriture (). Par conséquent, comme nous avons observé un effet de l’abstinence forcée sur la sensibilité de la DA associée au fait de répondre à un signal couplé au saccharose (), nous avons émis l’hypothèse que nous verrions également un effet dépendant du temps d’une manipulation affectant le système opiacé sur la réponse pour un signal apparié saccharose.

Dans la présente étude, nous avons évalué les effets de la naloxone, un antagoniste des opiacés, sur l’incubation du manque de sucrose. Comme les effets de l'antagonisme aux opiacés sur la récompense conditionnée, sans parler de l'incubation du désir de récompense, n'ont pas encore été caractérisés de manière approfondie, nous avons sélectionné une large gamme de doses pour notre étude. Chercheurs précédents (; ; ; ; ; ; ; ) ont décrit les effets sur le comportement de la naloxone et de la naltrexone similaires sur le plan comportemental chez les patients extrêmement faibles (jusqu'à 1 pg / kg), très faibles (30 ng / kg) et modérés (1 – 5 mg / kg) à des à 20 mg / kg). Nous avons choisi des doses allant du sous-modéré à élevé, car les doses comprises dans l'intervalle très bas / ultra-faible peuvent s'opposer à des mécanismes non classiques (ne bloquant pas les récepteurs) ().

Matériels et méthodes

Animaux

Les sujets étaient des rats 106 mâles Long-Evans (350 – 450 g) élevés dans le vivarium du département de psychologie de l'Université Western Washington. Les rats ont été pesés chaque lundi, mercredi et vendredi pendant la durée de l'expérience. Les rats ont été maintenus sur des pastilles de rongeurs Mazuri et de l'eau a été fournie à volonté sauf indication contraire dans les procédures générales. Les pastilles et l'eau étaient également disponibles à volonté dans les chambres d'auto-administration, sauf indication contraire dans les procédures générales. Tous les rats sont restés seuls dans le vivarium, sauf pendant l'entraînement quotidien ou les séances de test où ils ont été amenés aux chambres d'auto-administration. Les rats ont été maintenus sur un cycle inversé 12: 12 h clair / sombre avec des lumières éteintes à 7 AM. Toutes les procédures effectuées sur les rats ont suivi les directives du NIH concernant les soins des animaux et ont été approuvées par le Comité de protection et d'utilisation des animaux de l'Université de Washington.

Appareil

Les chambres d’auto-administration, contrôlées par un système Med Associates (Georgia, VT), avaient deux leviers, mais un seul levier (un levier actif rétractable) a activé la pompe à perfusion. Des pressions sur l'autre levier (levier inactif et stationnaire) ont également été enregistrées. La solution 10% saccharose a été délivrée dans un récipient pour gouttes liquide destiné à la consommation orale (Med Associates). Les chambres comprenaient quatre émetteurs et détecteurs infrarouges (Med Associates) alignés dans un motif de tic-tac-toe (faisceaux avant à 10.5 cm du mur; faisceaux latéraux à chaque 6 du mur) à travers la chambre d’auto-administration, chaque 4.5 cm le plancher de la barre en acier inoxydable. Les émetteurs / détecteurs ont été fixés sur le plexiglas de la porte ou du mur arrière ou sur des inserts en plexiglas dans les parois latérales. Les faisceaux ont été configurés pour compter le nombre de pauses complètes. Le système d'activité locomotrice a été intégré au système de collecte de données Med Associates.

Procédures générales

Les rats ont été privés d'eau dans leurs cages domestiques 17 h avant la première séance d'entraînement. L'eau n'était pas disponible dans les chambres d'auto-administration au départ, mais a été renvoyée dans les chambres d'auto-administration lorsque les rats ont appris à répondre de manière fiable pour le saccharose (> 20 livraisons de saccharose / jour), ou après 3 jours de formation à l'auto-administration pour les rats qui ont été lents à apprendre à faire pression pour le saccharose. L'eau était retournée dans les cages domestiques après 48 h de privation. L'expérience comprenait trois phases: la formation, l'abstinence et les tests. Comme décrit dans l'introduction, la réponse à la phase de test (conditions de réintégration) est considérée comme un indice du besoin impérieux. Les presses à levier pendant les essais n'ont jamais été renforcées avec du saccharose. La formation et les tests ont commencé à 8h30

Phase de formation

Les rats ont été entraînés à s'auto-administrer avec du saccharose (0.2 ml) administré dans un récipient pour gouttes liquide. La formation a été dispensée sous forme de sessions quotidiennes 10-h 2 avec un programme de renforcement continu (chaque presse à levier a été renforcée) avec un dépassement de délai 40 après chaque récompense obtenue. Les presses à levier ont été comptées pendant les temps morts mais sans conséquence. Chaque session commençait par l’insertion du levier actif et l’illumination d’une lumière rouge qui restait allumée pendant toute la session. Une tonalité 5-s (2,900 Hz, 20 dB au-dessus de l'arrière-plan) + une lumière (une lumière blanche 7.5 W au-dessus du levier actif) un signal composé distinct accompagnaient chaque remise de récompense. À la fin de chaque session, la veilleuse était éteinte et le levier actif rentré. Il n'y avait aucune limite sur le nombre de récompenses gagnées.

Phase d'abstinence forcée

À la fin de la phase d’entraînement, les rats (n= 8 – 11 rats / groupe) ont été assignés au hasard à l’une des périodes d’abstinence forcée (jours 1 ou 30). Les comportements liés à l'entraînement (consommation de saccharose, réaction active au levier et inactif) ont été comparés entre les groupes pour s'assurer que les groupes ne différaient pas significativement les uns des autres pendant l'entraînement. Les rats ont vécu dans le vivarium pendant la durée de l'abstinence forcée. Une solution saline a été administrée les après-midi du 2 jours avant de procéder à des essais pour habituer les animaux aux injections.

Phase de test: réponse d'extinction

Le jour du test, tous les rats ont reçu des sessions d'extinction 6, 1-h séparées par 5 min jusqu'à atteindre un critère d'extinction inférieur à 15 / 1 h sur le levier précédemment actif. Le signal discret ton + lumière n'était pas présent lors de ces sessions. Chaque session 1-h commençait par l’introduction du levier actif et l’illumination de la lumière du foyer. À la fin de chaque session, la veilleuse était éteinte et le levier actif rentrait. Deux rats ont reçu une session d'extinction 1-h supplémentaire pour atteindre le critère 15-réponses / 1 h.

Phase de test: répondre au signal

Cette session a démarré 5 min après la dernière session d'extinction 1-h. L'injection intrapéritonéale de solution saline ou de naloxone (0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10 en mg / kg) a eu lieu immédiatement avant cette session. Le test pour le besoin de sucrose induit par le repère consistait en une session 1-h dans laquelle les réponses sur le levier précédemment actif conduisaient à la présentation du signal ton + lumière sur un programme de renforcement continu avec un délai d'expiration 40.

Phase de test: activité locomotrice

L'activité locomotrice a été collectée tout au long de la phase de test.

Analyses de données

Phase de formation

Les présentations quotidiennes de saccharose (perfusions), les réponses de levier actives et les réponses de levier inactives ont été analysées avec des ANOVA à mesures répétées distinctes (ANOVA RM) en utilisant Time (jours 1 – 10 de formation) et les facteurs de Day entre groupes (1 ou 30) supplémentaires. et Dose (solution saline, 0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10 mg / kg de naloxone) pour vérifier que les rats testés à différents moments et avec différentes doses de naloxone ont reçu une formation équivalente.

Phase de test

Les données des sessions d'extinction (Réponse d'extinction) et les tests de recherche de saccharose induite par la réplique (Répondre pour la réplique) ont été analysés séparément pour le total des réponses non renforcées sur le levier précédemment actif et des réponses sur le levier inactif. Ces données ont été analysées par ANOVA avec les facteurs inter-groupes de Day (1 ou 30) et de dose (solution saline, 0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10, mg / kg de naloxone). Une analyse de variance RM a ensuite été réalisée sur le levier actif répondant au traitement Extinction pour confirmer que les groupes à tester avec du sérum physiologique ou de la naloxone ne différaient pas avant la manipulation du médicament. Dans cette ANOVA, Time correspondait aux sessions d'extinction 6, 1 h. Les dénombrements locomoteurs totaux des sessions de réponse Extinction et de Réponse de réponse ont également été analysés avec une ANOVA séparée en utilisant les facteurs Day et Dose. Échantillons appariés t des tests ont été effectués entre le répondeur actif répondant à la sixième heure d'extinction et la session de réponse d'appel pour les groupes traités avec une solution saline afin de vérifier que la procédure de réintégration produisait une réponse induite par un signal robuste aux deux moments de l'abstinence forcée. Un échantillons indépendants t Le test a été effectué avec le levier actif répondant dans la session de réponse au signal entre le groupe 1 de jour traité avec une solution saline et le groupe 30 de jour traité avec une solution saline pour vérifier une incubation du besoin de saccharose.

Toutes les comparaisons statistiques ont été effectuées à l'aide de la version SPSS 12.0. Des comparaisons post-hoc après ANOVA ont été effectuées à l'aide du test LSD. Les données de groupe sont présentées sous forme de moyenne ± SEM dans le texte et les figures.

Resultats

Phase de formation

Les cinq rats qui n'ont pas démontré de comportement d'auto-administration cohérent (les perfusions moyennes sur l'entraînement étaient supérieures aux écarts-types 2 inférieurs à la moyenne) ont été retirés de l'étude. Parmi ceux qui ont acquis l'auto-administration (N= 106), le nombre de livraisons de saccharose a augmenté au cours des dix séances d’entraînement quotidiennes [effet du temps, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. De plus, la réponse sur le levier actif a augmenté au cours de l'entraînement [effet du temps, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] tout en répondant sur le levier inactif diminué [effet du temps, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] indiquant une forte discrimination entre les leviers. Les rats ont appuyé en moyenne 167 ± 11.4 fois sur le levier actif et 3.4 ± 0.5 fois sur le levier inactif le dernier jour d'entraînement. Il n'y a eu aucun effet ou interaction principal significatif du jour ou de la dose pour aucune des mesures, indiquant que tous les groupes étaient équivalents avant les manipulations réelles du jour et de la dose pour les tests.

Phase de test: réponse d'extinction

Les rats testés pour l'extinction le jour 30 d'abstinence forcée répondaient davantage au levier actif que les rats testés le jour 1 [effet du jour, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], démontrant une incubation de la soif de saccharose. Le levier actif répondant au jour 1 a obtenu en moyenne 63.3 ± 5.2 réponses sur 6 h contre 135 ± 8.9 réponses sur 6 h le jour 30. Comme indiqué dans Matériaux et méthodes, une ANOVA RM ultérieure du levier répondant au cours des 6 h d'Extinction répondant ( 6 séances d'une heure) a confirmé une augmentation en fonction du temps de la réponse globale avec un effet principal de Day, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 et une interaction Jour par Heure significative, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Cette interaction avec un effet principal significatif du temps, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 a confirmé une diminution significative de la réponse au cours des 6 h de réponse d'extinction. Il n'y avait aucun effet significatif de la dose, ni aucune interaction significative autre que l'interaction Jour par Heure, indiquant que les groupes au jour 1 ou au jour 30 par la suite injectés avec une solution saline ou de la naloxone étaient statistiquement similaires avant la manipulation du médicament. Les deux jours, l'évolution temporelle de la réponse d'extinction de 6 h a été une diminution spectaculaire du taux de réponse avec réponse en heure 1 (36.6 ± 3.5 vs 64.6 ± 4.9 réponses, jour 1 vs jour 30) beaucoup plus importante que dans l'heure 6 ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 réponses, jour 1 vs jour 30).

Le levier inactif ayant répondu était également légèrement plus élevé le jour 30 avec une moyenne de réponses 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 sur 6 h, jours 1 et 30, respectivement, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Il y a également eu plus de coupures de photobeam pendant les tests de réponse à l'extinction au jour 30 par rapport au jour 1 avec une moyenne de 3,154.4 ± 113.1 vs 3,932.8 ± 111.4 coupures de photobeam sur 6 h, jours 1 et 30, respectivement F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Il n'y a eu aucun effet significatif de la dose et aucune interaction significative pour la réponse du levier inactif ou le comportement locomoteur (p valeurs allant de 0.2 à 0.8) démontrant de plus que les groupes de traitement ne différaient pas avant l’injection de solution saline ou de naloxone.

Phase de test: répondre au signal

Pour les groupes traités avec une solution saline, la réponse active au levier était plus grande dans la session de réponse à la demande par rapport à la sixième heure d'extinction les deux jours 1 et 30 d'abstinence forcée. le t les valeurs étaient t (10) = - 2.6, p<0.05 pour le jour 1 et t (6) = −5.8, p<0.001 pour le jour 30 (données non présentées). Par conséquent, les rats dans la condition saline répondaient de manière fiable pour le signal apparié au sucrose. L'ANOVA du levier actif répondant pendant la réponse aux sessions de repérage a révélé un effet significatif de Day, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, dose, F (5, 94) = 4.6, p<0.01, et une interaction jour par dose, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Ceci, couplé à l'identification d'une différence significative entre une solution saline au jour 1 et une solution saline au jour 30, t (16) = - 6.1, p<0.001, et contrôle des données (Fig. 1) a indiqué que le besoin impérieux lié au saccharose apparié était incubé. Comme indiqué dans les Matériels et méthodes, cet unique t L’essai a été réalisé sous forme de vérification de la manipulation afin de vérifier que l’incubation du besoin a été observée chez des rats traités avec une solution saline. Il était ensuite nécessaire de supprimer les effets de l'incubation pour examiner les effets de la naloxone à chaque instant. Nous avons fait cela en utilisant deux méthodes. Premièrement, nous avons simplement examiné les données des jours 1 et 30 indépendamment. L'ANOVA du levier actif répondant au jour 1 n'a ​​révélé aucun effet principal de la naloxone, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Cependant, une comparaison entre le groupe solution saline et le groupe 10 en mg / kg a révélé une tendance à l'atténuation de la réponse de la naloxone (p= 0.06). L’ANOVA du levier actif répondant au jour 30 a révélé un effet principal significatif de la naloxone, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Les différences post hoc significatives sont indiquées sur Fig. 1. Deuxièmement, pour tenter de comparer explicitement l’efficacité de la naloxone le jour 1 par rapport au jour 30, nous avons éliminé les effets de l’incubation en transformant les données en pourcentage de solution saline moyenne répondant (jour 1 répondant en pourcentage du jour 1 et jour 30 répondant en tant que un pour cent du jour 30 saline). Une analyse de variance a ensuite été réalisée avec ces données transformées en utilisant les facteurs inter-groupes de Day (1 ou 30) et de dose (0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10 mg / kg de naloxone). ANOVA a révélé un effet significatif de Day, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, dose, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, et une interaction jour par dose presque significative, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. S'agissant d'une conception inter-sujets, cette approche n'offre pas autant de puissance statistique que de comparer le comportement d'un sujet affecté à la drogue à sa propre base (conception intra-sujets); Cependant, il fournit une méthode statistique pour comparer les effets d'un médicament dans des groupes qui diffèrent déjà en raison des effets d'une autre variable. Comme indiqué dans Fig. 2, la naloxone était plus efficace le jour 30 que le jour 1 aux doses les plus faibles testées pour 2 (0.001 et 0.01 mg / kg). Figure 2 présente le pourcentage de données salines soustraites de 100 pour indiquer l’efficacité de la naloxone lorsqu’elle atténue la réponse. Le signal de réponse est actif (le pourcentage de 100 serait une élimination complète de la réponse).

Fig. 1 

Effets de la naloxone sur la réponse pour la queue appariée au saccharose le jour 1 par rapport au jour 30. Les moyens ± SEM sont indiqués pour le levier actif qui répond. L'astérisque indique une différence significative par rapport au jour 1 (indiqué uniquement pour les groupes de solution saline afin de mettre en évidence le cycle d'incubation). ...
Fig. 2 

Efficacité de la naloxone lors de la réponse pour la queue appariée au saccharose le jour 1 par rapport au jour 30. Moyenne ± SEM sont indiqués pour 100 moins le pourcentage de solution saline ayant répondu (pourcentage de solution saline calculé pour chaque groupe comme répondant au signal divisé par le nombre de solution saline ayant répondu). ...

Le levier inactif ayant réagi était supérieur le jour 30 par rapport au jour 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, mais il n'y avait aucun effet de la dose, et il n'y avait pas d'interaction significative. L '«incubation» de la réponse du levier inactif était en fait assez faible, avec une moyenne de 0.8 ± 0.4 réponses au jour 1 et de 2.4 ± 0.4 réponses au jour 30.

L’activité locomotrice au cours de la réponse au signal, comme dans le cas du levier inactif, était plus élevée le jour 30 par rapport au jour 1. F (1, 94) = 4.4, p<0.05. De même, il n'y a eu aucun effet de DOSE et aucune interaction significative n'a été observée. L'activité locomotrice était en moyenne de 516 ± 53.3 pauses photobeam le jour 1 vs 672 ± 52.5 pauses photobeam le jour 30.

a lieu

La présente étude a examiné l’efficacité de l’antagoniste des opiacés, la naloxone, sur l’atténuation de la réponse pour un signal apparié au saccharose à un stade précoce et ultérieur de l’abstinence forcée. On a constaté que la naloxone atténuait la réaction presque exclusivement au mois 1 vs le jour 1 d’abstinence forcée (Fig. 1). De plus, une relation dose-effet a été observée le jour 30 où le naloxone atténué répondait à des doses assez faibles (0.001 et 0.01 mg / kg) et à des doses plus élevées (1 et 10 mg / kg), mais pas à une dose intermédiaire (0.1 mg /kg; Fig. 1). Ces résultats corroborent notre hypothèse selon laquelle la naloxone serait efficace pour réduire la réponse pour une queue appariée d'aliments. Cela nous amène en outre à considérer qu'il existe un changement dépendant du temps dans certains aspects du système des opiacés après plusieurs semaines d'abstinence forcée de l'auto-administration de saccharose, parallèle à l'incubation du manque de sucrose. Dans l’ensemble, les rats étant plus sensibles aux faibles doses de naloxone le jour 30 (Fig. 2), nous concluons que certains aspects du système des opiacés deviennent de plus en plus sensibles au cours du mois d’abstinence forcée de 1 pendant l’auto-administration de saccharose.

La diminution du besoin de naloxone chez ce modèle de rechute chez le rat est comparable aux effets anticorrosifs décrits de la naloxone lors de l'exposition à la cigarette, à l'alcool et à des signaux alimentaires chez l'homme (; ; ; ). En effet, le modèle animal est validé. Cependant, une étude récente de l'effet d'une dose unique de naltrexone sur la réponse en présence d'un stimulus discriminant, indiquant précédemment la disponibilité de saccharose, n'a révélé aucun effet de la naltrexone sur la réponse conditionnée (). Cette incohérence est probablement due à plusieurs problèmes méthodologiques. Tout d'abord, nous étudions les rechutes dues à la présentation contingente d'un signal discret précédemment associé au saccharose, évalué les effets d'un stimulus discriminatif. Le traitement de ces différents types de signaux semble nécessiter différents substrats neuronaux (; ). Deuxièmement, nous avons observé les effets les plus fiables de la naloxone au jour 30 d’abstinence forcée testé répondant après environ 15 jours d'extinction. Il existe également la prise en compte des différences d'efficacité pour expliquer la différence entre la naloxone et la naltrexone; cependant, cela est peu probable car la dose de naltrexone (2.5 en mg / kg) était similaire à nos doses plus élevées. Outre la demi-vie plus longue du naltrexone, les doses de naloxone et de naltrexone sont comparables entre elles ().

Nous ne pensons pas que les effets de la naloxone dans la présente étude étaient dus à une suppression du comportement provoquant des symptômes de sevrage somatiques. Nos rats ne présentaient aucun signe somatique évident de dépendance aux opiacés, ni avant ni après l'administration de naloxone. Bien que nous n’ayons pas fait l’objet d’une évaluation systématique, nous n’avons pas observé de sevrage classique aux opiacés (piloérection, diarrhée, claquement des dents ou autres tremblements / secousses) ni pendant l’abstinence forcée, ni pendant les journées de test. De plus, le poids corporel a augmenté par rapport à l’abstinence forcée et l’activité locomotrice n’a pas été affectée par la naloxone (données non présentées). Ces signes somatiques de sevrage provoqués par la naloxone ont été décrits après un régime de prise de glucose (). Cependant, ce schéma posologique (12 h 25% de glucose dans l'alimentation alternant avec 12 h à jeun quotidien forcé pendant les jours 8) différait considérablement de la présente étude en termes de quantité de sucre et de conditions de privation de nourriture (nos rats recevaient moins de sucre et n'étaient jamais des aliments). privé). En outre, utilisé une dose de naloxone deux fois plus importante, 20 mg / kg, que notre dose la plus élevée.

Une limite de la présente étude pour interpréter les effets dépendant du temps de la naloxone était la réponse relativement faible pour la queue appariée saccharose le jour 1. Cela met bien en évidence l’incubation de l’effet de manque lorsqu’on le compare au day 30, mais laisse entrevoir la possibilité qu’un manque général d’effet sur la naloxone le jour où 1 répond soit dû à une dépendance de l’efficacité de la naloxone sur le taux de réponse et / ou effet. ”Ces deux hypothèses alternatives nous incitent à faire preuve de prudence dans notre interprétation de l'efficacité de la naloxone dans la présente étude; Cependant, les études sur la dépendance aux taux corroborent l'hypothèse générale selon laquelle des taux de réponse plus faibles devraient en réalité être plus susceptibles d'être perturbés (; ). En outre, bien que non statistiquement significative, la forte dose de naloxone avait tendance à diminuer. Réponse au signal de queue le jour 1 (p= 0.06, 10, mg / kg par rapport à une solution saline, ANOVA global; voir Fig. 1). Cela indique un manque d'effet de sol.

La courbe de la relation dose-effet pour la naloxone lors de la réponse au signal le jour 30 était particulière. Le fait que le médicament soit efficace à très faibles doses et à des doses plus élevées, mais pas à une dose moyenne, pourrait indiquer de multiples mécanismes d’atténuation de la réponse pour le signal apparié au saccharose.

Un mécanisme de l'effet biphasique pourrait être l'efficacité régionale de l'antagoniste par rapport aux doses que nous avons testées. Par exemple, il y a plus de récepteurs aux opiacés dans le NAcc vs le VTA (; ) et des études de microinjection sur les agonistes des opiacés (; ) dans NAcc et VTA ont observé des différences de sous-type de récepteurs opiacés spécifiques au site et d’efficacité dose-efficacité générale. Il se pourrait que des doses plus faibles de naloxone soient plus efficaces dans l'une de ces régions, tandis qu'à des doses plus élevées, les deux régions sont touchées. La dose moyenne pourrait produire un «déséquilibre» dans l'inhibition globale du système DA reliant ces régions du cerveau. En effet, cela pourrait entraîner une augmentation de la variabilité des réponses motivées. C’est ce que nous avons observé après la dose de 0.1 en mg / kg. L’examen des données de réponse a révélé que, sur les dix rats du groupe, trois rats du groupe 0.1 en mg / kg ont donné une réponse égale ou supérieure à 70 (70, 70, 72), tandis que trois rats ont présenté une réponse inférieure à 25 (15, 18, 24) . Les rats restants de ce groupe ont répondu à 29 – 41 fois (29, 32, 38, 41), alors que la moyenne saline était 46.4. Ainsi, dans l’ensemble, la tendance tirée de l’examen des données de rats individuels a montré une diminution de la réponse par rapport au sérum physiologique après la prise de 0.1 en mg / kg, alors que certains rats ont effectivement démontré une potentialisation de la réponse.

Enfin, bien que le naloxone ait réagi assez sélectivement au jour 30, il n’a pas diminué le jour 30 réagissant aux niveaux du jour 1 (Fig. 1). Par conséquent, nous n’avons peut-être observé qu’une atténuation partielle des neuro-adaptations globales à la base de l’incubation du besoin en saccharose. D'autres systèmes émetteurs en tant que modulateurs de l'incubation de l'état de manque sont candidats à un complément d'étude. Le glutamate est un choix probable ont récemment découvert que l'inhibition de la libération de glutamate par l'agoniste LY379268, un agoniste des autorécepteurs du glutamate, atténue l'incubation du besoin de saccharose lorsqu'elle est administrée par voie systémique ou au centre de l'amygdale (). Le GABA est une autre cible possible, car les neurones VTA-GABA inhibent probablement les neurones DA mésolimbiques (; ) par conséquent, les récepteurs GABA seraient une cible pour affecter un comportement motivé. Enfin, le DA lui-même serait un bon candidat, en particulier compte tenu de notre observation précédente d’une diminution, liée au temps, des effets de la réponse potentialisée à la cocaïne pour une queue appariée au saccharose ().

Conclusions

Comme la naloxone a été plus efficace plus tard en cas d’abstinence forcée, elle pourrait constituer une option de traitement potentielle souhaitable pour réduire les fringales. Par exemple, plus de 90% des personnes à la diète ne parviennent pas à atteindre leurs objectifs de réduction de poids (). Les présents résultats complètent également les études cliniques utilisant la naloxone et la naltrexone pour réduire les rechutes dues à la faim, à la boulimie, à la consommation d'alcool et au tabagisme (; ; ; ). Ces résultats confirment le rôle général du système des opiacés dans les rechutes, y compris les comportements de manque, associés à plusieurs classes de récompense.

Remerciements

Cette recherche a été financée par la subvention DA016285-01 du NIDA / NIH et par une prime de complément pour étudiant minoritaire sous-représentée (DA016285-01-S2).

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