La norépinéphrine dans le cortex préfrontal frontal soutient les réponses d'Acumbens Shell à un nouvel aliment palatable chez la souris à accès restreint uniquement (2018)

. 2018; 12: 7.

Publié en ligne 2018 Jan 26. est ce que je:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Abstract

Des résultats antérieurs de ce laboratoire démontrent: (1) que différentes classes de médicaments entraînant une dépendance nécessitent une transmission intacte de norépinéphrine (NE) dans le cortex frontal antérieur (mpFC) pour favoriser la préférence pour le lieu conditionné et augmenter le tonus de la dopamine (DA) dans la coque du noyau accumbens (Coquille NAc); (2), seules les souris soumises à une restriction alimentaire ont besoin d'une transmission intacte de l'EN dans le mpFC afin de développer une préférence conditionnée pour un contexte associé au chocolat au lait; et (3), lorsqu’on découvre pour la première fois un aliment au goût agréable, les souris soumises à une restriction alimentaire présentent une augmentation significativement plus importante du débit de NE de mpFC que des souris nourries à l’alimentation libre. Dans la présente étude, nous avons testé l’hypothèse voulant que seuls les taux élevés de NE corticale frontale provoqués par la récompense naturelle chez des souris à alimentation restreinte stimulent la transmission de DA par les mésoaccumbens. À cette fin, nous avons étudié la possibilité, lors d’une première expérience avec le chocolat au lait, d’augmenter le flux de DA dans les expressions de Shell et c-fos d’accumbens dans les zones striatales et limbiques de ad libitum souris nourries. De plus, nous avons testé les effets d'une déplétion sélective de NE corticale frontale sur les deux réponses dans les deux groupes d'alimentation. Le chocolat au lait chez les souris à accès restreint a provoqué une augmentation du débit de DA supérieure à celle de la base chez les accumbens Shell et une expression de c-fos plus grande que celle promue par un nouvel objet non comestible dans le noyau accumbens. De plus, l'épuisement de la NE corticale frontale a empêché sélectivement l'augmentation à la fois du débit sortant de DA et de la forte expression de c-fos favorisée par le chocolat au lait dans la coquille NAc de souris à restriction alimentaire. Ces résultats corroborent la conclusion selon laquelle, chez les souris soumises à des restrictions alimentaires, un nouvel aliment au goût agréable active le circuit de motivation utilisé par les drogues provoquant une dépendance et soutient le développement de la pharmacologie noradrénergique des troubles de la motivation.

Mots clés: dépendance, motivation de motivation, réponse à la nouveauté, circuits de motivation, stimuli saillants, stress

Introduction

Le traitement dysfonctionnel des stimuli saillants de la motivation a été proposé comme phénotype de diagnostics trans-diagnostiques de troubles du comportement (Robinson et Berridge, 1999). ; Kapur et al., ; Sinha et Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock et alliage, ). Ainsi, la découverte de mécanismes neurobiologiques de motivation dysfonctionnelle représente un défi majeur pour la recherche fondamentale.

Bien que la transmission de la dopamine (DA) au sein du Shell du Nucleus Accumbens (Shell NAc) joue un rôle primordial dans la motivation (Di Chiara et Bassareo, ; Cabib et Puglisi-Allegra, ; Berridge et Kringelbach, ), une atteinte grave de la transmission de NAc DA n’empêche pas toujours le développement ou l’expression de réponses motivées (Nader et al., ). De plus, le blocage pharmacologique des récepteurs DA dans le shell NAc perturbe l'expression des réponses appétitives / évitantes aux incitations naturelles favorisées par l'antagonisme local des récepteurs du glutamate, mais pas celles promues par la stimulation de la transmission GABAergique (Faure et al., 1997). ; Richard et al., ). Enfin, la DA et les opioïdes sont impliqués de manière indépendante dans la motivation alimentaire en fonction de l'état de l'organisme (Bechara et van der Kooy, ; Baldo et al., ; Champs et Margolis, ). Ces résultats corroborent l'implication de différents circuits cérébraux dans la motivation et suggèrent l'hypothèse selon laquelle une motivation dysfonctionnelle pourrait être associée à l'engagement d'un circuit cérébral spécifique.

L’engagement de NAc dans les processus motivationnels est contrôlé par le cortex frontal frontal (CPF) médial; Richard et Berridge, ; Fiore et al., ; Pujara et al., ; Quiroz et al., ) et la noradrénaline corticale frontale (NE) et la transmission de l’AD modulent la libération de l’AD dans le shell NAc de manière opposée. Ainsi, la transmission accrue de DA dans les contraintes de mpFC libère de DA mésoaccumbens provoquée par le stress et de nouveaux aliments au goût agréable (Deutch et al., ; Doherty et Gratton, ; Pascucci et al., ; Bimpisidis et al., ), alors que la transmission accrue de l'EN est responsable de l'augmentation de la DA dans le shell NAc favorisée par différentes classes de drogues addictives et par le stress aigu provoqué (Darracq et al., ; Ventura et al., , , ; Nicniocaill et Gratton, ; Pascucci et al., ). L'observation selon laquelle l'activation dépendante de la mésoaccumbens DA dépendante de la NE mpFC caractérise la réponse cérébrale à deux agents pathogènes connus, à savoir le stress et les drogues provoquant une dépendance, suggère que l'engagement de ce circuit pourrait augmenter le risque de motivation dysfonctionnelle. Conformément à ce point de vue, l’épuisement sélectif de NE de mpFC empêche à la fois l’augmentation du débit de DA dans le NAc et le développement de la préférence de lieu conditionnée induite par des drogues provoquant une dépendance (Ventura et al. , , ).

La libération améliorée de DA mésoaccumbens favorisée par un défi de stress aigu (Nicniocaill et Gratton, ) ou d'amphétamine (Darracq et al., ) est empêché sélectivement par le blocage des récepteurs adrénergiques alpha1 de faible affinité activés par de fortes concentrations de NE cortical frontal (Ramos et Arnsten, ). Ces résultats corroborent l’opinion selon laquelle les drogues entraînant une dépendance et le stress activent la libération de DA mésoaccumbens en favorisant une forte augmentation de la NE dans les mpFC. Des preuves récentes indiquent que les souris à restriction alimentaire réagissent à la première expérience d'un aliment au goût agréable (chocolat au lait) avec une augmentation significativement plus importante de mpFC NE que de ad libitum souris nourries. De plus, bien que les souris à alimentation libre et les souris à alimentation libre développent une préférence conditionnée pour un contexte associé au chocolat au lait, cette réponse nécessite seulement dans les formes précédentes une transmission intacte de la corticale frontale NE (Ventura et al., 1997). ). Ces résultats suggèrent l'hypothèse selon laquelle chez des souris à accès restreint aux aliments, l'expérience d'un nouvel aliment au goût agréable engage les circuits de motivation généralement observés chez les animaux soumis à des médicaments provoquant une dépendance. Pour tester cette hypothèse, les expériences suivantes ont été évaluées: (1) si le chocolat au lait induit une libération de DA dépendante de NE de mpFC dans la coquille NAc de souris à restriction alimentaire; et (2) si la première expérience de chocolat au lait favorise un modèle différent d'expression de c-fos dans les régions cérébrales limbiques et striatales de ad libitum souris nourries et à nourriture restreinte.

Matériels et méthodes

Animaux et logement

Des souris mâles de la souche inné C57BL / 6JIco (Charles River, Côme, Italie), 8 – 9 âgées de plusieurs semaines au moment des expériences, ont été hébergées de la manière décrite précédemment et maintenues dans un cycle lumière / obscurité 12 h / 12 h (lumière entre 07.00 am et 07.00 pm). Chaque groupe expérimental était constitué d'animaux 5 – 8. Tous les animaux ont été traités conformément aux principes énoncés dans la déclaration d'Helsinki. Toutes les expériences ont été réalisées conformément à la législation nationale italienne (DL 116 / 92 et DL 26 / 2014) sur l'utilisation d'animaux pour la recherche sur la base des directives du Conseil des Communautés européennes (86 / 609 / EEC et 2010 / 63 / UE), et approuvé par le comité d'éthique du ministère italien de la Santé (numéro de licence / approbation: 10 / 2011-B et 42 / 2015-PR).

Les souris ont été hébergées individuellement et affectées à différents régimes alimentaires, à savoir soit recevoir des aliments ad libitum (FF) ou soumis à un régime de restriction alimentaire (FR). Les souris FR ont reçu de la nourriture une fois par jour (07.00 pm) en une quantité ajustée pour induire une perte de 15% du poids corporel d'origine. À l'état FF, la nourriture était donnée une fois par jour (07.00 pm) en quantité ajustée pour dépasser la consommation quotidienne (17 g; Ventura et Puglisi-Allegra, ; Ventura et al., ). Le régime alimentaire différentiel a commencé 4 plusieurs jours avant les expériences.

Médicaments

Zoletil 100, Virbac, Milan, Italie (tilétamine HCl 50 mg / ml + zolazépam HCl 50 mg / ml) et Rompun 20, Bayer SpA Milan, Italie (xylazine 20 mg / ml), achetés dans le commerce, ont été utilisés comme anesthésiques, 6- l'hydroxydopamine (6-OHDA) et le GBR 12909 (GBR) ont été achetés chez Sigma (Sigma Aldrich, Milan, Italie). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) et GBR (15 mg / kg) ont été dissous dans une solution saline (0.9% NaCl) et injectés par voie intraperitoneale (ip) dans un volume de 10 ml / kg. 6-OHDA a été dissous dans une solution saline contenant du métabisulfite de Na (0.1 M).

Stimuli

Un morceau de chocolat au lait (1 g, Milka ©: Matière grasse = 29.5%; Glucides 58.5%; Protéines 6.6%) a été utilisé comme aliment au goût agréable dans toutes les expériences (MC). Un morceau de Lego © de la même taille a été utilisé pour contrôler la nouveauté du stimulus dans les expériences Fos et dans la préférence de lieu conditionné (CPP; OBJ). Les souris FF ont consommé 0.1 ± 0.05 g de souris MC et FR 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) dans l'exposition 40 min, quelles que soient les conditions expérimentales.

NE épuisement dans la CPF

Les animaux ont été anesthésiés avec Zoletil et Rompun, puis montés dans un cadre stéréotaxique (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) équipé d'un adaptateur de souris. Des souris ont reçu une injection de GBR (15 en mg / kg, ip) 30 min avant la micro-injection de 6-OHDA afin de protéger les neurones dopaminergiques. Une injection bilatérale de 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min pour chaque côté) a été réalisée dans le mpFC (coordonnées: + 2.52 AP; ± 0.6 L; −2.0 V par rapport au bregma (Franklin et Paxinos, ), par une canule en acier inoxydable (diamètre extérieur 0.15 mm, UNIMED, Suisse), reliée à une seringue de 1 par un tube en polyéthylène et actionnée par une pompe CMA / 100 (groupe appauvri en NE). La canule a été laissée en place pendant un délai supplémentaire de 2 min après la fin de la perfusion. Les animaux fictifs ont été soumis au même traitement, mais ont reçu un véhicule intracérébral. Il convient de noter que, lors d'expériences antérieures, nous n'avons observé aucune différence significative entre les animaux traités avec Sham et les animaux naïfs dans les écoulements pré-NE ou DA préfrontaux induits par des stimuli basaux ou pharmacologiques / naturels, ni dans le test de CPP ou d'aversion pour place conditionnée (CPA) (Ventura et al., 1991). , ; Pascucci et al., ), excluant ainsi l’action de la GBR sur les effets observés dans les expériences actuelles.

Dans toutes les expériences, les animaux ont été utilisés 7 quelques jours après la chirurgie.

Les taux tissulaires de NE et de DA dans la mpFC ont été évalués, comme décrit précédemment (Ventura et al., 2003). , , ), pour évaluer l'étendue de l'épuisement. Dans les expériences de microdialyse, des souris ont été tuées par décapitation pour prélever des échantillons de tissu de mpFC lorsque les niveaux de DA dans le shell NAc sont revenus à leur valeur de base (120 min après le premier prélèvement). Dans le cas des expériences c-fos, le pôle frontal a été excisé immédiatement avant l’immersion du cerveau dans le formol (voir la section «Immunocoloration et analyses d’image»). Enfin, deux groupes (souris simulées et NE) ont été sacrifiés jours 10 après la chirurgie pour évaluer les niveaux tissulaires de NE et de DA dans les deux cellules mpFC et NAc. Ce dernier groupe de souris a été ajouté pour exclure un débordement sous-cortical de la neurotoxine.

Microdialyse

L'anesthésie et le set chirurgical sont les mêmes que ceux décrits pour l'épuisement du NE. Les souris ont été implantées unilatéralement avec une canule de guidage (acier inoxydable, OD 0.38 mm, Metalant AB, Stockholm, Suède) dans le shell NAc (Ventura et al., , , ). La canule de guidage en 4.5 de mm de long a été fixée avec de la colle époxy; du ciment dentaire a été ajouté pour une plus grande stabilité. Les coordonnées de bregma (mesurées selon Franklin et Paxinos, ) étaient: + 1.60 antéropostérieur et 0.6 latéral. La sonde (longueur de membrane de dialyse 1 mm, od 0.24 mm, sonde de microdialyse MAB 4 au cuprophane, Metalant AB) a été introduite 24 h avant les expériences de microdialyse. Les animaux ont été légèrement anesthésiés pour faciliter l'insertion manuelle de la sonde de microdialyse dans la canule de guidage, puis ont été ramenés dans leurs cages d'origine. La tubulure de la sonde d’entrée et de sortie était protégée par un parafilm appliqué localement. Les membranes ont été testées in vitro récupération de DA (récupération relative (%): 10.7 ± 0.82%) la veille de son utilisation afin de vérifier la récupération.

La sonde de microdialyse a été connectée à une pompe CMA / 100 (Carnegie Medicine Stockholm, Suède) par l'intermédiaire d'une tubulure en PE-20 et d'un émerillon à liquide à deux canaux à couple ultra faible (modèle 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, États-Unis). PA, USA) pour permettre la libre circulation. CSF artificiel (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 et 4 mM KCl) a été pompé à travers la sonde de dialyse à un débit constant de 2 μl / min. Les expériences ont été effectuées 22 – 24 h après le placement de la sonde. Chaque animal a été placé dans une cage circulaire munie d'un équipement de microdialyse (Instech Laboratories, Inc.) et d'une litière pour cage à domicile sur le sol. La perfusion de dialyse a commencé plus tard 1 h, heure à laquelle les souris ont été laissées non perturbées pendant environ 2 h avant le prélèvement des échantillons de référence. La concentration moyenne des trois échantillons prélevés immédiatement avant le test (variation inférieure à 10%) a été prise comme concentration basale.

Immédiatement après le prélèvement des trois échantillons de référence, le morceau de chocolat (MC) a été introduit dans la cage. Le dialysat a été collecté deux fois lors d'un test 40 min afin de conserver l'expérience dans les limites d'une séance d'entraînement RPC. Seules les données de souris avec une canule correctement placée sont rapportées. Les emplacements ont été jugés par coloration au bleu de méthylène. Vingt microlitres des échantillons de dialysat ont été analysés par chromatographie liquide à haute performance (HPLC). Les 20 ul restants ont été conservés pour une analyse ultérieure éventuelle. Les concentrations (pg / 20 μl) n’ont pas été corrigées pour tenir compte de la récupération de la sonde. Le système HPLC consistait en un système Alliance (Waters Corporation, Milford, Massachusetts, États-Unis) et un détecteur coulométrique (modèle XA XXUMA Coulochem II de l'ESA) doté d'une cellule de conditionnement (M 5200) et d'une cellule d'analyse (M 5021). La cellule de conditionnement a été réglée sur 5011 mV, l'électrode 400 sur 1 mV et l'électrode 200 sur -2 mV. Une colonne Nova-Pack C150 (18 × 3.9, mm) maintenue à 150 ° C a été utilisée. Le débit était de 30 ml / min. La phase mobile était telle que décrite précédemment (Ventura et al., , ). La limite de détection du test était 0.1 pg.

Immunocoloration et analyses d'images

Des souris FF et FR, épuisées en Sham ou en NE, ont été individuellement exposées à une cage vide, semblable à la cage de la maison, mais sans nourriture ni eau, 1 h tous les jours pendant quatre jours consécutifs afin de réduire l'activation de c-fos favorisée par un nouvel environnement. Le jour 5, un nouveau stimulus (MC ou OBJ, voir la section «Stimuli» pour plus de détails) a été placé dans la cage de test avant la souris. Les souris ont été laissées avec le stimulus pour 40 min, afin de correspondre à la durée des séances d’entraînement au CPP et à la collecte du dialysat, puis ont été retirées et laissées dans leur cage d’accueil pendant la min. 20 suivante avant la mise à mort par décapitation. Cette procédure a été adoptée en raison de données antérieures et préliminaires indiquant que, chez la souris, 60 min est nécessaire pour l’accumulation induite de protéines c-fos (Conversi et al., ; Colelli et al., , ).

Après le retrait du pôle frontal utilisé pour évaluer l'appauvrissement en NE, les cerveaux ont été immergés dans du formol tamponné neutre 10% refroidi, puis stockés pendant une nuit, puis cryoprotégés dans une solution 30% saccharose à 4 ° C pour 48 h (Conversi et al., 2002). ; Paolone et al., ; Colelli et al., , ). Des coupes coronales congelées (40 µm d'épaisseur) ont été pratiquées dans tout le cerveau avec un microtome glissant, puis immunomarquées avec le procédé d'immunoperoxydase comme décrit précédemment (Conversi et al., 2002). ; Colelli et al., , ). Des anticorps anti-c-fos de lapin (1 / 20,000; Oncogene Sciences) ont été utilisés en tant qu'anticorps primaire et une immunodétection secondaire a été réalisée avec un anticorps biotinylé (1: 1000 anti-lapin de chèvre, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, USA). Le marquage à la peroxydase a été obtenu par la procédure standard avidine-biotine (kit élite Vectastain ABC, Vector Laboratories, dilué 1: 500) et une réaction chromogénique a été développée en incubant des coupes avec du DAB renforcé par du métal (Vector Laboratories). Des analyses immunohistochimiques d'échantillons de tissus obtenus à partir de souris FF et FR ont été effectuées dans différents lots.

Les sections ont été analysées à l'aide d'un microscope Nikon Eclipse 80i équipé d'une caméra CCD Nikon DS-5M, comme décrit précédemment (Conversi et al., 2002). ; Colelli et al., , ). Les échantillons ont été soumis à une analyse d’images quantitative à l’aide du logiciel d’analyse d’images du domaine public IMAGEJ 1.38 g pour Linux (Abramoff et al., ). La densité de noyaux immunoréactifs a été mesurée et exprimée en nombre de noyaux / 0.1 mm2.

Conditionnement de la place

Des expériences comportementales ont été effectuées à l’aide d’un appareil de conditionnement de lieu (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). L'appareil comprenait deux chambres en plexiglas gris (15.6 × 15.6 × 20 cm) et une allée centrale (15.6 × 5.6 × 20 cm). Deux portes coulissantes (4.6 × 20 cm) relient l'allée aux chambres. Dans chaque chambre, deux parallélépipèdes triangulaires (5.6 × 5.6 × 20 cm) en plexiglas noir et disposés en différents motifs (recouvrant toujours la surface de la chambre) ont été utilisés comme stimuli conditionnés. La procédure d’entraînement au conditionnement de place a été décrite précédemment (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Brièvement, le jour 1 (prétest), les souris étaient libres d’explorer l’appareil au complet pendant 20 min. Au cours des jours 8 suivants (phase de conditionnement), les souris ont été confinées quotidiennement pendant 40 min en alternance dans l'une des deux chambres. Pour la moitié des animaux (des groupes FR et FF), l'un des motifs a été systématiquement associé à MC (1 g) et l'autre à un aliment standard (régime standard pour souris 1 g); pour l'autre moitié, l'un des motifs était toujours apparié avec MC (1 g) et l'autre avec OBJ.

Statistique

Quatre groupes de souris ont été utilisés pour cette expérience de microdialyse: FF sham, n = 7; FF épuisé, n = 5; FR sham, n = 6; FR épuisé, n = 6. Les données (sortie DA: pg / 20 μl) ont été analysées par une ANOVA à deux voies avec un facteur intérieur (blocs minute après exposition à la MC) et un facteur indépendant: traitement (déplétion de 6-OHDA ou épuisement de Sham). L'effet simple de la mesure répétée (variation des niveaux de DA en fonction du temps) a également été évalué au sein de chaque groupe.

Six groupes de souris ont été utilisés pour les expériences Fos (n = 5 chacun). Les données (densité des noyaux immunocolorés de c-fos) ont été analysées par une ANOVA à deux voies avec deux variables indépendantes: le nouveau stimulus (MC ou OBJ) et le traitement (déplétion de 6-OHDA ou épuisement de Sham). Post hoc des analyses (correction de Tukey) ont été effectuées chaque fois qu'une interaction significative entre facteurs était révélée.

Quatre groupes de souris ont été utilisés pour les expériences CPP: le groupe 1 du groupe FF et le groupe 1 des souris FR (n = 8 chacun) a été formé pour distinguer un compartiment apparié avec MC et un apparié avec un aliment standard et un autre groupe de FF (n = 8) et de FR (n = 7) des souris ont été formées pour distinguer un compartiment apparié avec MC et un couplé avec un objet non comestible. Les données comportementales (secondes passées dans le compartiment) ont été analysées par une ANOVA à deux facteurs avec un facteur intérieur (compartiment) et un facteur indépendant (état d'alimentation: FF, FR). Le simple effet intra-groupe du compartiment a été évalué au sein de chaque groupe lorsqu'une interaction significative entre les facteurs a été révélée.

Resultats

Effets de la perfusion de 6-OHDA dans la CFPm sur la teneur en catécholamines tissulaires

Les niveaux tissulaires de DA et de NE chez les souris appauvries en Sham et NE provenant des différentes expériences sont rapportés dans le tableau Table1.1. Dans tous les cas, la perfusion locale de 6-OHDA sous protection GBR a significativement réduit le NE mais n’a pas affecté les niveaux de DA mpFC. Les niveaux de NE et de DA dans le shell NAc ont également été évalués dans des groupes distincts de souris (non gérées) pour tester la diffusion de la neurotoxine dans cette zone du cerveau. Les résultats n'indiquent aucun effet de l'épuisement des NE de mpFC sur le DA ou le NE dans le shell NAc.

Tableau 1  

Niveaux tissulaires de noradrénaline (NE) et de dopamine (DA) chez les souris traitées à Sham et à 6OHDA.

Expérience 1: flux sortant DA dans le shell NAc de souris exposées à MC pour la première fois

Les effets de l’expérience acquise par 40 avec MC sur la sortie DA dans le shell NAc sont illustrés à la figure Figure1.1. L'analyse statistique des données recueillies chez les souris FF n'a révélé aucun effet principal ni interaction significative entre les facteurs; En effet, ni l’exposition au MC ni l’épuisement des NE en mpFC n’influencent la sortie de DA dans le shell NAc (Figure 1). (Figure1,1, la gauche). Au lieu de cela, une interaction significative entre les facteurs a été révélée pour les données recueillies chez les souris FR (F(2,20) = 11.19; p <0.001), en raison d'une augmentation progressive de la sortie de DA par rapport à la valeur de référence (0) chez les animaux opérés de manière fictive qui a été abolie par l'épuisement de la mpFC NE (Figure (Figure1,1, droite).

Figure 1  

Effets de l'épuisement sélectif en norépinéphrine (NE) du cortex frontal frontal (mpFC) sur le débit de sortie de la dopamine (DA) (pg moyenne / 20 μl ± SEM) dans la coquille du noyau accumbens (coquille NAc) de Free fed (FF) et à restriction alimentaire ( FR) souris. *Significativement ...

Expérience 2: Immunomarquage C-fos chez des souris exposées à MC ou à un objet non comestible pour la première fois

Les effets de l’exposition de 40 min à MC ou à OBJ sur l’expression de c-fos sont illustrés à la figure Figure2.2. Des images représentatives de l'expression de NAc c-fos dans les différents groupes expérimentaux sont présentées à la figure Figure3.3. Il convient de noter qu'en raison du nombre élevé d'échantillons de tissus utilisés dans ces expériences, les échantillons prélevés chez des souris FF et FR ont été traités en lots différents. Par conséquent, la comparaison directe entre les résultats obtenus dans ces deux groupes n'est pas significative.

Figure 2  

Expression de C-fos (densité moyenne ± SEM) induite par la première exploration d'un petit morceau de plastique (OBJ) ou d'un morceau de chocolat au lait (MC) dans différentes conditions expérimentales. #Effet principal du nouveau stimulus (OBJ vs. MC; voir le texte pour plus de détails). ...
Figure 3  

Images représentatives de spécimens immunocolorés provenant du noyau et du shell NAc de souris nourries librement (FF, en haut) et à alimentation restreinte (FR, en bas). (une) Souris appauvries en sham exposées à la MC, (B) souris appauvries en imitations de simulacres exposées à l'OBT, (c) Appauvri en NE exposé à MC, (D) Appauvri en NE ...

Les analyses statistiques effectuées sur les données recueillies chez des souris FF ont révélé un effet principal significatif du stimulus factoriel (MC vs. OBJ) dans l’amygdale centrale (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), en raison d'une expression plus élevée de c-fos chez les souris exposées à la MC quel que soit le traitement (Figure (Figure2,2, en bas à gauche) et dans le Striatum dorsomédial (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) en raison d'une expression plus élevée de c-fos chez les souris exposées à OBJ quel que soit le traitement (Figure (Figure2,2, en haut à gauche). Les analyses statistiques des données recueillies chez les souris FF n'ont révélé ni effet d'appauvrissement en NE, ni interaction significative entre les facteurs stimulus et traitement, indiquant que l'appauvrissement en NE de mpFC était totalement inefficace chez les souris FF.

En ce qui concerne les données collectées chez les souris FR (Figure (Figure2,2, à droite), les analyses statistiques ont révélé des interactions significatives entre les facteurs de stimulation (OBJ vs. MC) et le traitement (Sham vs. NE appauvrie) dans le DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), Noyau NAc (F(1,24) = 12.28; p <0.005) et NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). Chez les souris opérées fictivement, la MC a favorisé une augmentation plus importante des noyaux immunocolorés c-fos que l'OBJ dans NAc Core and Shell (Figure (Figure2,2, droite). Cet effet n'a pas été observé chez les animaux appauvris en NE en raison d'une diminution de l'expression de c-fos induite par MC dans le shell NAc et d'une augmentation de l'expression de c-fos induite par OBJ dans le noyau NAc. Dans le DMS de souris FR opérées de manière fictive, OBJ était incapable de promouvoir une expression de c-fos supérieure à celle promue par MC (Figure 2). (Figure2,2, en haut à droite). La déplétion du NE cortical frontal a significativement augmenté l’expression de c-fos favorisée par OBJ dans le DMS, permettant ainsi de récupérer le modèle d’activation de c-fos observé chez les souris FF.

Chez la souris CeA de FR, les analyses statistiques ont seulement révélé un effet principal du stimulus factoriel (MC vs OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) en raison d'une expression plus élevée de c-fos chez les souris exposées à la MC quel que soit le traitement (Figure (Figure2,2, en bas à droite).

Expérience 3: Préférence conditionnée pour un contexte apparié MC

En chiffres Figure44 sont des données rapportées des expériences CPP. Les souris FR ou FF ont manifesté une préférence marquée pour le compartiment apparié avec MC lorsque l’autre était apparié avec le chow food habituel (effet principal de l’appariement quelles que soient les conditions d’alimentation). F(1,13) = 12.36; p <0.005; Figure Figure4A) .4A). Au lieu de cela, lorsque l’autre compartiment a été associé à OBJ (Figure (Figure4B), 4B), seules les souris FR ont montré une préférence significative pour la souris appariée MC (interaction significative entre l’appariement et les conditions d’alimentation: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Figure 4  

Effets de l'alimentation restreinte (FR) sur la préférence conditionnée (secondes passées dans le compartiment ± SEM) pour un contexte couplé avec du chocolat au lait (MC) dans différentes conditions expérimentales. (A) Préférence pour le compartiment apparié MC par rapport au compartiment ...

a lieu

Les principales conclusions de la présente étude sont les suivantes: (1), seules les souris FR traitées de manière fictive ont présenté un débit sortant accru de DA dans le shell NAc au cours de la première expérience avec MC; (2) seules les souris FR traitées de manière factice ont présenté une expression de c-fos induite par MC dans le shell NAc supérieure à celle induite par un nouvel objet non comestible; (3) dans le DMS de souris FF et chez les souris FR appauvries en NE de mpFC, un nouvel objet non comestible promu par l'expression de c-fos plus grand que celui promu par la nourriture au goût agréable; et (4) bien que les souris FF et FR aient développé une préférence conditionnée pour le contexte apparié MC lorsque l'autre était associé à un aliment habituel, seules les souris FR ont développé une préférence pour le compartiment apparié avec l'aliment appétissant lorsque l'autre était associée à la nouveauté de l'objet.

Nourriture restreinte mais pas ad libitum Des souris nourries présentent un flux de sortie DA amélioré dans la coquille NAc lors de la première utilisation du chocolat au lait. Cette réponse est empêchée par l'épuisement du NE cortical frontal.

Une première série d'expériences a démontré que l'expérience initiale avec MC favorise une augmentation de la sortie de DA dans le shell NAc de FR mais pas chez les souris FF. Il convient de souligner l’écart entre les résultats actuels et précédents obtenus chez le rat (Bassareo et Di Chiara, 2004). ), cela s'explique facilement par la différence d'espèce ainsi que par le type de chocolat au lait utilisé (chocolat blanc dans l'étude précédente: voir Ventura et al., pour plus de détails).

Nos données démontrent également que la réponse des DA mésoaccumbens à la nouvelle nourriture au goût agréable des souris FR nécessite une transmission noradrénergique corticale frontale intacte, car elle a été supprimée par une déplétion sélective de la NE corticale frontale. L’appauvrissement en noradrénergiques n’a pas influencé le flux sortant de DA dans le NAc de souris FF bien qu’il ait été démontré qu’il empêchait l’augmentation modérée du flux sortant de mpFC induite par MC chez ces souris (Ventura et al., 1991). ). Cette constatation corrobore l’opinion selon laquelle le débit sortant de DA dans Shell NAc n’est contrôlé que par les fortes concentrations de NE dans mpFC.

L’appauvrissement en NE de mpFC n’a eu aucun effet sur la quantité de chocolat consommée, bien que les souris FR aient mangé significativement plus de MC que les souris FF (voir la section «Matériels et méthodes»). Ces données correspondent à celles obtenues chez des souris exposées à la nourriture palatable un temps beaucoup plus long (Ventura et al., ) et avec l'observation générale selon laquelle le comportement alimentaire ne nécessite pas une transmission accrue de DA mésoaccumbens (Nicola, 2004). ; Boekhoudt et al., ).

Une première expérience de MC promeut un modèle différent d’expression c-fos dans le Striatum de ad libitum Les souris nourries et à alimentation restreinte et l'appauvrissement cortical au NE avant n'influencent que l'expression de c-fos suscitée par des stimuli incitatifs chez des souris à alimentation restreinte

Une deuxième série d'expériences évaluait si une première expérience avec MC engageait différents circuits cérébraux en fonction de l'état d'alimentation de l'organisme. À cette fin, nous avons évalué le modèle d’activation du c-fos cérébral induit par l’aliment au goût agréable, car de plus en plus de preuves appuient l’utilisation de cette stratégie de cartographie cérébrale chez les rongeurs (Knapska et al., 1991). ; Ago et al., ; Jiménez-Sánchez et al., ). Pour contrôler l’effet de la nouveauté du stimulus, connue pour activer l’expression de c-fos dans le cerveau (Jenkins et al., ; Struthers et al., ; Knapska et al., ; Rinaldi et al., ), nous avons utilisé l'exposition à un nouvel objet non comestible (OBJ).

Les résultats obtenus appuient fortement l'hypothèse testée. Ainsi, chez les souris FR uniquement, l'expression de NAc c-fos promue par MC était plus grande que celle promue par OBJ; de plus chez ces souris, mais pas chez ad libitum souris nourries, épuisement de NE mpFC réduit sélectivement l'expression de c-fos induite par MC dans le shell NAc, indiquant l'exigence d'une transmission intacte de NE mpFC. Ces résultats sont parallèles aux résultats obtenus avec la microdialyse et corroborent une relation de cause à effet entre les deux en raison de preuves solides d'un rôle majeur de la stimulation des récepteurs DA dans l'expression du c-fos striatal (Badiani et al. ; Barrot et al., ; Carr et al., ; Bertran-Gonzalez et al., ; Colelli et al., ; Ago et al., ). En revanche, une augmentation plus importante de l'expression de c-fos chez les souris exposées à OBJ- vs MC a été observée dans le DMS de souris à déplétion sham. Une forte activation provoquée par le nouvel objet non comestible dans le DMS est cohérente avec les découvertes précédentes chez la souris et le rat (Struthers et al., ; Rinaldi et al., ) et ayant pour rôle principal le fonctionnement du DMS dans l’exploration de nouveaux objets (Durieux et al., ). L'alimentation restreinte a réduit l'expression de c-fos induite par OBJ dans le DMS et l'appauvrissement en NE de mpFC a aboli l'effet de la restriction alimentaire, suggérant un contrôle inhibiteur de la NE corticale frontale sur l'induction de l'expression de c-fos dans le DMS de souris FR. De plus, bien que la première expérience de MC ait provoqué une expression de c-fos plus grande que OBJ dans le noyau NAc des souris FR, la déplétion de mpFC-NE a éliminé cette différence en augmentant l'expression de c-fos chez les souris exposées à OBJ, plutôt qu'en réduisant l'expression de c-fos. chez des souris exposées à la MC. Ensemble, ces résultats corroborent l'hypothèse selon laquelle, chez les souris FR, une augmentation de la transmission corticale dans le NE frontal améliore l'expression de c-fos favorisée par l'exploration de MC dans le shell NAc et inhibe l'expression de c-fos induite par l'exploration d'un nouvel objet non comestible dans les deux systèmes. NAC Core.

D'autre part, les souris FF et FR ont montré une augmentation plus importante de l'expression de c-fos dans la CeA lors d'une exposition à MC que lors d'une exposition à OBJ, et dans les deux groupes, la réponse était toujours évidente après l'épuisement de la mpFC NE. Cette dernière constatation va dans le sens de l'idée selon laquelle l'induction de l'expression de c-fos dans la CeA par de nouveaux goûts palatables est médiée par des informations afférentes gustatives provenant des noyaux parabrachiaux du noyau de Pons (Koh et al., 1991). ; Knapska et al., ). Bien que l’activation de CeA par de nouveaux goûts ait été proposée pour médier la néophobie alimentaire: une réponse aversive, cette interprétation a été remise en cause par les résultats d’études sur la lésion (Reilly et Bornovalova, 1999). ) et par l'observation que la stimulation des récepteurs CeA µ-opioïdes améliore la visibilité incitative de différents stimuli, y compris les aliments au goût agréable (Mahler et Berridge, ). De plus, il existe des preuves cohérentes d'un rôle de la CeA dans le conditionnement appétitif pavlovien et, en particulier, dans le conditionnement en place (Knapska et al., ; Rezayof et al., ). Par conséquent, l’activation de la CeA pourrait contribuer à la CPP induite par la MC indépendante de la NE de la mpFC chez des souris FF (Ventura et al., 2003). ).

Seules des souris FR développent une préférence conditionnée pour un contexte associé à un nouvel aliment au goût agréable lorsque l'autre est associé à un nouvel objet non comestible

Chez les souris FF, il n'y avait aucune différence dans l'expression de NAc c-fos induite par MC ou OBJ. L'interprétation la plus conservatrice de cette constatation est que les deux stimuli étaient également saillants, peut-être en raison de leur nouveauté. En effet, les objets nouveaux incitent fortement les rongeurs (Reichel et Bevins, ). Cette interprétation pourrait également expliquer pourquoi les souris FF et FR développent toutes les deux une préférence conditionnée pour un contexte couplé MC lorsque l’autre est associée à un traitement de laboratoire habituel, bien que chez les souris FR uniquement, cette dégradation soit empêchée par l’appauvrissement en mpFC NE (Ventura et al., 1991). ). En d'autres termes, l'importance de la motivation de MC pourrait dépendre de la nouveauté chez FF mais pas chez les souris FR. Pour tester cette hypothèse, nous avons formé des souris FF et FR à un appareil comparant un compartiment associé au nouvel aliment au goût agréable à un autre associé à de nouveaux objets. Nous avons raisonné que si la nouveauté motive la préférence conditionnée pour le contexte apparié MC chez les souris FF, aucune préférence ne devrait être observable lorsqu'un stimulus nouveau différent est associé à l'autre compartiment.

Les résultats obtenus ont fortement soutenu cette hypothèse. En effet, les souris FF n’ont pas développé de préférence conditionnée pour le compartiment associé à MC lorsque l’autre était associée à la nouveauté de l’objet bien que, comme indiqué précédemment (Ventura et al., ), ils ont montré une préférence conditionnée pour le compartiment apparié MC lorsque l’autre était associé à un goût bien connu. En revanche, les souris FR ont préféré le compartiment associé à la MC dans les deux contextes expérimentaux, ce qui corrobore la conclusion selon laquelle la saillance incitative des stimuli associés à la MC et à la MC chez ces souris n’est pas liée à la nouveauté. Cette conclusion confirme le rôle de la CeA dans la CPP induite par la MC chez les souris FF mais pas chez les souris FR. Par conséquent, les résultats comportementaux et c-fos des présentes expériences convergent pour indiquer que différents circuits cérébraux traitent la saillance motivationnelle du nouvel aliment au goût agréable dans les deux conditions d'alimentation.

Enfin, l'observation selon laquelle OBJ entre en concurrence avec MC pour le conditionnement de place chez les souris FF mais pas chez les souris FR indique que la saillance motivationnelle du nouvel aliment au goût agréable est plus élevée dans ce dernier groupe. En effet, une étude antérieure indiquait que de nouveaux objets rivalisaient avec des doses faibles mais pas élevées de cocaïne pour le conditionnement de lieux (Reichel et Bevins, ). De plus, comme la première expérience de MC induit une augmentation du NE cortical frontal plus importante chez les souris FR que chez les souris FF (Ventura et al., 2004). ) ces résultats corroborent l'hypothèse selon laquelle l'ampleur de la libération de NE corticale frontale provoquée par un stimulus incitatif dépend de la force de sa saillie motivationnelle (Puglisi-Allegra et Ventura, ).

Conclusion générale et implications

Les conclusions de la présente étude corroborent la conclusion générale selon laquelle des drogues entraînant une dépendance, le stress et des aliments appétissants chez des souris à accès restreint aux aliments impliquent un circuit cérébral spécifique impliquant le NAC. Ainsi, comme discuté, seul le blocage des récepteurs alpha1, sensible aux concentrations élevées mais non modérées de la corticale frontale NE (Ramos et Arnsten, ), prévient le stress- (Nicniocaill et Gratton, ) et la libération de DA mésoaccumbens induite par l’amphétamine (Darracq et al., ) Apparemment, seulement chez les souris FR, caractérisée par une réponse de NE mpFC nettement plus grande que les souris FF (Ventura et al., ), la nourriture palatable améliore la libération de DA et l’expression de c-fos dans le shell NAc, et cet effet est empêché par l’appauvrissement sélectif de NE de mpFC.

Il n’est pas surprenant de constater que, chez les souris FR, un nouvel aliment au goût agréable engage un circuit cérébral alimenté par des drogues addictives et le stress En effet, des souris et des rats à alimentation restreinte présentent au laboratoire des phénotypes comportementaux et neuronaux analogues à une dépendance (Cabib et al. ; Carr, ; Campus et al., ) et des données chez l’homme indiquent que l’alimentation restreinte est associée à une perte de contrôle, à une boulimie et à une prise de poids contre-productive, ) Par conséquent, les résultats de la présente étude confirment l'hypothèse selon laquelle une concentration corticale frontale élevée en NE peut être responsable d'une motivation dysfonctionnelle par l'engagement d'un circuit cérébral spécifique.

Le traitement dysfonctionnel des stimuli saillants de la motivation a été proposé comme phénotype trans-diagnostique de perturbations très différentes (Robinson et Berridge, 1999). ; Sinha et Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock et alliage, ), y compris la schizophrénie (Kapur et al., ; Velligan et al., ; Reckless et al., ) L’implication de la transmission de l’EN en psychopathologie est connue depuis longtemps et a favorisé la mise au point de traitements pharmacologiques ciblant les récepteurs adrénergiques (Ramos et Arnsten, 1999). ; Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ) Le fonctionnement cognitif est la cible principale de ces interventions (Arnsten, ), bien qu'il soit également prouvé que la manipulation de l'EN peut affecter les symptômes positifs associés à la schizophrénie (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ) Les résultats actuels ajoutent à ces cibles une motivation dysfonctionnelle en soutenant l’implication d’une transmission élevée de NE corticale frontale dans ce phénotype trans-diagnostique (Robinson et Berridge, 1999). ; Kapur et al., ; Sinha et Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock et alliage, ).

Contributions d'auteur

SC, ECL et SP-A ont planifié les expériences et traité les données; SC, ECL, SP-A et RV ont travaillé sur le manuscrit; ECL et RV ont effectué des expériences; SC a écrit le manuscrit.

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel. Le réviseur LP et l'éditeur en charge ont déclaré leur affiliation partagée.

Notes

 

Le financement. Cette recherche a été financée par le projet no Research Projects de l'Université Sapienza de Rome. ATENEO AA 2016.

 

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