Le système opioïde dans le cortex préfrontal interne favorise la frénésie alimentaire (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

Identifier

Laboratoire de Addictive Disorders, Départements de pharmacologie et de psychiatrie, faculté de médecine de l’Université de Boston, Boston, MA, États-Unis.

Abstract

La frénésie alimentaire est un dépendancetrouble semblable à excessif nourriture consommation dans des périodes de temps discrètes.

Cette étude visait à comprendre le rôle du système opioïde dans le cortex préfrontal médian (mPFC) dans les aspects de consommation et de motivation de la frénésie alimentaire. À cette fin, nous avons entraîné des rats mâles à obtenir soit un régime sucré très agréable au goût (rats au goût agréable), soit un régime au chow (rats Chow) pour 1 heure / jour.

Nous e alorsa évalué les effets de l'antagoniste des récepteurs opioïdes, la naltrexone, administré de manière systémique ou localisée dans le noyau accumbens (NAcc) ou le mPFC 1 à rapport fixe (FR1) et un schéma de renforcement progressif du ferraillage pour nourriture.

Enfin, nous avons évalué l'expression des gènes proopiomélanocortine (POMC), pro-dynorphine (PDyn) et pro-enképhaline (PEnk), codant pour les peptides opioïdes du NAcc et du mPFC dans les deux groupes.

Les rats palatable ont rapidement multiplié leur consommation par quatre. La naltrexone, administrée par voie systémique et dans le NACC, a réduit FR1 en répondant aux nourriture et la motivation à manger selon un ratio progressif chez les rats Chow et Palatable; à l'inverse, une fois administrés dans le mPFC, les effets étaient très sélectifs chez les rats qui se nourrissaient de façon excessive. En outre, nous avons constaté une double augmentation de la POMC et une réduction de l'expression du gène PDyn UM50% dans la mPFC de rats Palatable par rapport aux rats témoins; cependant, aucun changement n'a été observé dans le NAcc.

Nos données suggèrent que les neuro-adaptations du système opioïde dans la mPFC se produisent après un accès intermittent à nourriture, qui peut être responsable du développement de la frénésie alimentaire.

Introduction

La frénésie alimentaire se caractérise par une consommation excessive et incontrôlable d'aliments très appétissants sur une courte période (; ; ). Les sujets qui font de l'hyperphagie boulimique le décrivent comme une perte de contrôle lors d'une surconsommation d'aliments, ce qui entraîne une plénitude inconfortable et des sentiments intenses de dégoût et de gêne (). L’hyperphagie boulimique est souvent associée à plusieurs maladies telles que l’obésité, le diabète, les maladies cardiovasculaires et d’autres troubles psychiatriques (; ).

Des efforts importants ont été déployés pour tenter d’isoler les facteurs qui contribuent au développement de la frénésie alimentaire; ). Une hypothèse largement acceptée sur l’étiologie de la frénésie alimentaire est basée sur l’alternance qualitative de la saveur des aliments. En effet, la restriction aux aliments sans danger pour le palais et «sûrs», généralement dictée par les normes culturelles perçues en matière de maigreur ou de santé, peut susciter un besoin impérieux d'aliments plus appétissants au goût et favoriser une alimentation excessive. L’alternance systématique en matière de saveur entraîne donc un cercle vicieux auto-entretenu de consommation de consommation excessive / de modèle de restriction (; ), posant la question de savoir si le trouble de l'hyperphagie boulimique peut être considéré comme un trouble «du type» de la dépendance (; ; ; ).

Aucune pharmacothérapie efficace contre l'hyperphagie boulimique n'est actuellement disponible, bien que différentes cibles expérimentales aient été proposées (; ). Le système opioïde est considéré depuis les 1970 comme l’une des principales cibles du traitement des troubles de l’alimentation, en raison des premières observations selon lesquelles des antagonistes des opioïdes tels que la naltrexone et la naloxone pouvaient réduire la consommation de nourriture (). Des preuves ultérieures ont montré que le système opioïde était impliqué dans la modulation bidirectionnelle du comportement alimentaire, compte tenu de la capacité de la morphine à augmenter l'appétit chez les rats privés ou non de denrées alimentaires (). Depuis ces premières observations, le système opioïde joue un rôle de premier plan dans la médiation de l'appétence des aliments et de nombreuses preuves ont montré que le noyau accumbens (NAcc) représente une région clé de ces effets (). Des études plus récentes ont suggéré que la modulation des opioïdes de la consommation alimentaire hédonique dans le NAcc fait partie d'un réseau plus complexe, qui implique plusieurs structures cérébrales, notamment les régions préfronto-corticales ().

Même si de nombreuses recherches mettent en avant le rôle primordial du système opioïde dans la modulation de la palatabilité et de l'alimentation hédonique, la zone cérébrale spécifique dans laquelle le système opioïde induit une alimentation en frénésie est encore inconnue.

Par conséquent, le but de cette étude était de déterminer si la naltrexone, un antagoniste des opioïdes, administrée par voie systémique, était capable de supprimer la consommation et la motivation pour obtenir des aliments très agréables au goût dans un modèle de consommation excessive de rats. À cette fin, nous avons utilisé un modèle de fonctionnement nouvellement développé dans lequel les rats auto-administrent un régime sucré très agréable au goût dans des conditions d’accès limité (1 h / jour), imitant les caractéristiques de consommation et de motivation observées dans les troubles de la boulimie.). Nous avons ensuite déterminé quelle région du cerveau était responsable des effets systémiques de la naltrexone sur la suppression de la consommation de et de la motivation pour obtenir le régime sucré très appétissant. À cette fin, nous avons micro-infusé le site spécifiquement l'antagoniste des opioïdes dans la coquille de NAcc et le mPFC. Enfin, nous avons évalué l'expression des gènes preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) et Pro-Enkephalin (PEnk), codant pour les peptides opioïdes contenus dans le NCC et le mPFC après une histoire de boulimie.

Matériel et méthodes

Sujets

Rats Wistar mâles (n= 70), les jours 41 – 47 à l’arrivée (Charles River, Wilmington, MA) ont été logés dans des cages en plastique standard coiffées d’un treillis métallique dans un cycle de feu de recul 12: 12 h (éclairage éteint à 10: 00 h), dans un humidité (60%) et vivarium à température contrôlée (22 ° C). À leur arrivée, les rats ont eu accès à de la nourriture à base de maïs (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (glucides 65% (kcal), 13% lipides, 21% protéines, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) et de l'eau. ad libitum de tout temps. Procédures conformes aux National Institutes of Health Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire (Numéro de publication NIH 85-23, 1996 révisée) et le Principes de soin des animaux de laboratoire (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) et ont été approuvés par le comité institutionnel de protection et d’utilisation des animaux de l’université de Boston (IACUC). Les procédures expérimentales ne comportaient pas de restriction / privation de nourriture ou d’eau, sauf indication contraire.

Médicaments

La naltrexone, chlorhydrate de (5a) -17- (cyclopropylméthyl) -4,5-époxy-3,14-dihydromorphinane-6-one, a été achetée chez Abcam (Cambridge, MA). La naltrexone a été fraîchement dissoute dans une solution saline filtrée isotonique (0.9%) le jour du test. La naltrexone a été administrée par voie sous-cutanée (0, 0.03, 0.1 et 0.3 en mg / kg, 1 en ml / kg) 30 quelques minutes avant la session et de manière spécifique dans le shell NAcc et en mPFC (0, 5 et 25, avant et après la session) avant la session. Les doses et les temps de prétraitement sont basés sur la littérature (; ; ).

Procédure de consommation excessive comme une frénésie

Les sujets ont été formés à l’auto-administration d’aliments et d’eau dans des chambres d’essai individuelles décrites en détail dans (; ). Pour plus de détails, voir Matériel et méthodes supplémentaires.

Formation

Le modèle opérant de frénésie alimentaire a été réalisé comme décrit précédemment (). Les rats (n= 70) ont été nourris avec le régime standard Harlan Teklad dans leur cage d'origine. Après une période d'acclimatation, les aliments ont été remplacés par un régime à base de AIN-76A, ci-après dénommé «Chow A / I» (régime 5TUM formulé sous forme de granulés extrudés 4 – 5 g,% de graisse 65.5 (kcal),% de graisse 10.4 24.1% de protéines, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Les rats ont été entraînés à acquérir une auto-administration active pour les aliments (granulés de précision 45 mg (Chow A / I)) et pour l’eau (100 µl) selon un schéma de renforcement 1 à rapport fixe (). Le distributeur a livré un granule de précision 45-mg identique à celui de la diète extrudée à la maison ~ 5g, afin de garantir que Bouffe l’alimentation des rats ne dépendait que des besoins homéostatiques (; ). Les séances quotidiennes ont été effectuées avant le début du cycle d'obscurité et leur durée était 1 h.

Essais

Après des performances de base stables dans les sessions d’auto-administration 1 h, la procédure de test a été lancée. Les rats, appariés pour le poids corporel, la consommation quotidienne de nourriture, l'efficacité alimentaire, ainsi que pour l'eau et la nourriture répondant à l'auto-administration, ont été affectés à un «Bouffe"Groupe de contrôle qui, dans les boîtes opérantes, a reçu les mêmes pastilles de chow 45-mg offertes lors de la phase de formation, ou un"Acceptable”Groupe qui a reçu un régime alimentaire à base de AIN-50A riche en saccharose (76% kcal), au goût riche en chocolat, complet sur le plan nutritionnel, comparable en termes de composition en macronutriments et de densité d'énergie au régime de Chow (formule au chocolat 5TUL: 66.7% [kcal ] glucides,% de matières grasses 12.7,% de protéines 20.6, énergie métabolisable 344 cal / 100g; formulés sous forme de granulés alimentaires de précision 45 mg; TestDiet, Richmond, IN). Ce régime aromatisé au chocolat est fortement recommandé par tous les rats (, ). Les séances ont été menées quotidiennement.

Ratio de renforcement progressif pour la nourriture

Après stabilisation de la consommation lors de la procédure de boulimie, les rats (n= 53) ont été formés au ratio progressif pour les renforçateurs alimentaires (granulés 45-mg de précision chow pour Bouffe 45-mg, granulé de haute précision au goût sucré et au chocolat pour Acceptable groupe). Un schéma de rapport de renforcement progressif pour la nourriture a été réalisé comme décrit précédemment (; ; ). Pour plus de détails, voir Matériel et méthodes supplémentaires. À la fin de chaque session, les sujets étaient ramenés dans leur cage d’attente où Chow A / I était toujours disponible. ad libitum; des séances ont été menées quotidiennement.

Chirurgies intracrâniennes et microinfusion

Chirurgies intracrâniennes

Après stabilisation de la consommation au cours des séances opérantes, des canules intracrâniennes ont été implantées sur des rats. Les chirurgies stéréotaxiques ont été effectuées comme décrit précédemment (; ; ). Pour plus de détails, voir Matériel et méthodes supplémentaires. Les coordonnées de la canule utilisées pour la coquille NAcc et mPFC étaient A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm et A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 mm, respectivement. La barre interaurale était placée au niveau du crâne plat (dorsal / ventral: bregma = lambda); les coordonnées étaient basées sur l'atlas de Paxinos & Watson (). Un stylet factice en acier inoxydable (Plastics One, Inc., Roanoke, Virginie, États-Unis) a conservé sa perméabilité. Après la chirurgie, les rats ont été autorisés à se remettre de la procédure chirurgicale pour 1 une semaine avant le début de la procédure expérimentale.

Procédure de microinfusion

Pour la microinfusion de naltrexone, le stylet factice a été retiré de la canule de guidage et remplacé par un injecteur en acier inoxydable dépassant de 1.0 mm pour la coque de NAcc et de 1.5 mm pour les mPFC au-delà de la pointe de la canule de guidage; l'injecteur a été connecté via une tubulure PE 20 à une microseringue de Hamilton entraînée par une pompe à micro-perfusion (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, USA). Les microinfusions ont fourni un volume de 0.5 µl sur 2 min; les injecteurs ont été laissés en place pendant une minute supplémentaire afin de minimiser le reflux. Les traitements ont été administrés selon un schéma complet en caractères latins, avec 1 – 3 en jours d’essai sans traitement, au cours desquels la consommation de nourriture est revenue à ses niveaux de base. Les rats ont reçu des jours d'acclimatation 3 en injections simulées quotidiennes, avant le début du traitement. Positionnement de la canule (Fig. 4) a été vérifiée à la fin de tous les tests par microinfusion d’encre de Chine (0.5 µl sur 2 minutes). Des tranches de 40 µm ont été recueillies à l'aide d'un cryostat et les placements ont été vérifiés au microscope. Parmi les rats 68 utilisés pour les études de microinfusion, 3 ont été exclus pour des raisons de procédure, notamment la perte ou l’occlusion des canules, ou l’incapacité de maintenir une performance stable. Chez 14 des rats 65 restants, la position de la canule était en dehors du site cible.

Figure 4 

Dessin des tranches de cerveau de rats coronaux. Les points représentent les sites d’injection dans (A) Coquille de NACC et (B) mPFC inclus dans l'analyse des données.

PCR quantitative en temps réel

Une cohorte de Bouffe et Acceptable les rats (n= 15) a été utilisé pour la quantification de l'ARNm des peptides POMC, PDyn et PEnk. Les animaux ont été sacrifiés 24 h après la dernière séance quotidienne de consommation de boulimans. Les poinçons du cortex préfrontal médial comprennent à la fois les régions prélimbiques et infralimbiques. Les poinçons du noyau accumbens comprennent à la fois les régions de la coquille et le noyau. Les procédures ont été effectuées comme décrit précédemment (). Pour plus de détails, voir Matériel et méthodes supplémentaires.

Analyses statistiques

Les effets de la naltrexone sur la consommation alimentaire, la consommation d'eau et le point de rupture ont été analysés à l'aide d'une ANOVA mixte, avec histoire de l'alimentation comme facteur inter-sujets et d'un traitement en tant que facteur intra-sujet, suivis de mesures répétées d'une ANOVA unidirectionnelle. Les effets de Diet Diet sur les niveaux d’ARNm ont été analysés à l’aide de tests de Student non appariés. t-tests. Les variables qui ont échoué au test de normalité ont été analysées comme étant classées (). Les progiciels statistiques utilisés étaient Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, Californie) et Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Résultats

Effets de l'administration systémique de la naltrexone, un antagoniste des opioïdes, sur une fringale persistante

L’administration systémique de naltrexone, liée à la dose, a réduit FR1 en réponse à la présence de nourriture dans Bouffe et Acceptable groupes (Figure 1A; Traitement: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Antécédents alimentaires X Traitement: F(3,54) = 0.64, ns) Les ANOVA unidirectionnelles ont confirmé l’effet du traitement médicamenteux dans les deux cas. Bouffe (Traitement: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) et Acceptable rats (traitement: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Une analyse post hoc a révélé que, alors que la dose de 0.03 mg / kg était inefficace, les doses de 0.1 et 0.3 mg / kg réduisaient de manière significative l'auto-administration alimentaire dans les deux groupes, par rapport à l'état du véhicule. De plus, la prise d'eau a été affectée par le traitement (Tableau 1; Traitement: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Antécédents alimentaires X Traitement: F(3,54) = 0.76, ns) Les ANOVA à une voie ont confirmé l’effet du traitement médicamenteux dans les deux cas. Bouffe (Traitement: F(3,27) = 4.97, p<0.007) et Acceptable (Traitement: F(3,27) = 3.76, p<0.022) rats. Une analyse post hoc a révélé une réduction significative de la consommation d'eau après l'administration des doses de 0.1 et 0.3 mg / kg Bouffe rats et la dose de 0.3 en mg / kg chez Acceptable rats, par rapport à l'état du véhicule.

Figure 1 

Effets du traitement systémique par la naltrexone (0, 0.03, 0.1, 0.3, mg / kg, par voie sous-cutanée) sur (A) auto-administration de nourriture (n= 20) et (B) point d'arrêt sur un rapport de cadrage progressif du ferraillage (n= 19) chez le rat Wistar mâle. Les panneaux représentent M± SEM. ...
Tableau 1 

Effets de l'administration de naltrexone sur la consommation d'eau

Effets de l'administration systémique de la naltrexone, un antagoniste des opioïdes, sur un schéma de dosage progressif du renforcement pour les aliments

La naltrexone, administrée par voie systémique, a diminué de manière dose-dépendante le point d'arrêt dans les deux cas. Bouffe et Acceptable les rats (Figure 1B; Traitement: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Antécédents alimentaires X Traitement: F(3,51) = 1.96, ns) Suite à un effet principal significatif du traitement (Bouffe groupe; Traitement: F(3,27) = 5.99, p Acceptable groupe; Traitement: F(3,24) = 6.87, p<0.002), une analyse post hoc a révélé que la dose de 0.3 mg / kg réduisait significativement le point de rupture dans les deux groupes.

Effets de la microinfusion de naltrexone dans la coquille de NACC sur une consommation excessive de frénésie

La microinfusion de naltrexone dans le NAcc, diminuée en fonction de la dose, répondait pour la nourriture à la fois Bouffe et Acceptable groupe (Figure 2A; Traitement: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Antécédents alimentaires X Traitement: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Les ANOVA à un facteur ont révélé un effet de traitement médicamenteux dans les deux Bouffe (Traitement: F(2,18) = 5.72, p<0.01) et Acceptable rats (traitement: F(2,18) = 5.344, p<0.02) respectivement. De plus, une analyse post hoc a révélé des réductions significatives de l'auto-administration alimentaire après le traitement avec la dose la plus élevée (25 µg) dans les deux Bouffe et Acceptable groupes. La consommation d’eau n’a pas été affectée par le traitement médicamenteux (Tableau 1; Traitement: F(2,32) = 2.48, ns; Histoire de régime X Traitement: F(2,32) = 0.65, ns).

Figure 2 

Effet de la microinfusion avec la naltrexone (0, 5, 25, µg / côté) dans un shell NAcc (A) auto-administration de nourriture (n= 18) et (B) point d'arrêt sur un rapport de cadrage progressif du ferraillage (n= 17) chez le rat Wistar mâle. Le panneau représente M± SEM. Symboles ...

Effets de la microinfusion de naltrexone dans la coquille de NACC sur un schéma de rapport de renforcement progressif des aliments

Lorsque le naltrexone a été microinfusé sur site dans le NAcc, une réduction globale significative du point de rupture, à la fois Bouffe et Acceptable groupe a été observé (Figure 2B; Traitement: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Antécédents alimentaires X Traitement: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Ce résultat a été confirmé par les ANOVA à sens unique réalisées individuellement sur chacun des deux groupes (Bouffe groupe; Traitement: F(2,16) = 6.11, p Acceptable groupe; Traitement: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Une analyse post-hoc a révélé une réduction significative du point de rupture dans les deux groupes lorsque les doses de 5 et 25 µg étaient micro-perfusées. La réduction du point de rupture était de magnitude comparable entre Bouffe et Acceptable rats (% 50.8 et 53.2%, par rapport aux conditions du véhicule, respectivement).

Effets de la microinfusion de naltrexone dans le CPFm sur une fringale persistante

La naltrexone est microinfusée spécifiquement dans les aliments mPFC affectés différemment par les aliments Bouffe et Acceptable rats, comme le révèle l’interaction significative (Figure 3A; Traitement: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Antécédents alimentaires X Traitement: F(2,30) = 5.08, p<0.01). En effet, alors que la naltrexone n'affectait pas la réponse à la nourriture Bouffe rats (traitement: F(2,12) = 0.68, ns), il réduit de manière dose-dépendante la frénésie alimentaire Acceptable rats (traitement: F(2,18) = 9.25, p<0.002), avec une analyse post hoc montrant une réduction significative après la dose de 25 µg, par rapport à l'état du véhicule. Par conséquent, la naltrexone, micro-injectée dans le mPFC, a sélectivement affecté la consommation excessive de Acceptable rats, sans affecter l'alimentation chez les rats témoins. De plus, la naltrexone n’a eu aucun effet sur la consommation d’eau (Tableau 1; Traitement: F(2,30) = 1.89, ns; Histoire de régime X Traitement: F(2,30) = 0.69, ns).

Figure 3 

Effet de la microinfusion avec la naltrexone (0, 5, 25, µg / côté) dans le traitement de la mPFC sur (A) auto-administration de nourriture (n= 17) et (B) point d'arrêt sur un schéma de rapport de renforcement progressif (n= 17) chez le rat Wistar mâle. Le panneau représente M± SEM. Les symboles désignent: ...

Effets de la microinfusion de naltrexone dans la CPPm sur un schéma de rapport de renforcement progressif pour les aliments

Une ANOVA à deux voies réalisée sur le point d'arrêt de Bouffe et Acceptable la micro-perfusion de naltrexone dans la mPFC a révélé un effet principal du traitement médicamenteux (Figure 3B; Traitement: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Antécédents alimentaires X Traitement: F (2,30) = 1.84, ns) Cependant, bien que l'analyse ANOVA à une voie ait révélé un effet du traitement médicamenteux dans le Bouffe groupe (traitement: F(2,18) = 4.43, p<0.027), après analyse post-hoc, ni la dose de 5 µg ni la dose de 25 µg ne différaient significativement de l'état du véhicule. Probablement, l'effet significatif du traitement indiqué par l'ANOVA était motivé par une tendance vers une augmentation du point de rupture après la dose de 5 µg, par rapport à l'état du véhicule. D'autre part, dans le Acceptable groupe, un effet principal significatif du traitement médicamenteux a pu être observé (Traitement: F(2,12) = 5.31, p<0.02), et la dose micro-injectée la plus élevée dans le mPFC a considérablement réduit le point de rupture, par rapport à l'état du véhicule.

PCR quantitative en temps réel

Une PCR quantitative en temps réel a montré que, 24 h après la dernière session d’auto-administration d’aliments, aucune différence significative dans l’expression de POMC, PDyn et PEnk entre Bouffe et Acceptable des rats ont été observés dans le NAcc (Figures 5A, 5B et 5C) Cependant, les niveaux d’ARNm de POMC étaient significativement plus élevés dans le PFC de Acceptable rats, par rapport à Bouffe rats (augmentation de 117.9%; Figure 5D) De plus, les niveaux d’expression PDyn dans le PFC de Acceptable les rats étaient significativement plus bas par rapport à Bouffe rats (réduction 49.3%; Figure 5E) Aucune différence entre les deux groupes n’a été observée dans les niveaux d’ARNm de PEnk dans le PFC (Figure 5F).

Figure 5 

Expression des ARNm de POMC, PDyn et PEnk dans le NAcc (A, B et C) et dans le CPFM (D, E et F) de rats Wistar mâles. Les zones cérébrales ont été collectées 24 h après la dernière séance quotidienne de consommation excessive. Les données représentent M± SEM exprimé en pourcentage de Bouffe groupe; ...

a lieu

Dans cette étude, nous montrons que la naltrexone, un antagoniste des opioïdes, administrée par voie systémique, a diminué de manière non spécifique la consommation et la motivation pour obtenir de la nourriture, ainsi que la consommation d’eau des deux rats s’administrant une diète régulière et des rats régime très appétissant. Il est important de noter que, bien que les effets sur la consommation d'aliments chow et de goût soient maintenus lorsque la naltrexone était micro-infusée dans la coquille de NCC, l'antagoniste des opioïdes a diminué de manière sélective la consommation et la motivation pour obtenir des aliments très appétissants, mais pas de façon régulière, lors de la micro-infusion dans le mPFC. En outre, confirmant la sélectivité des effets comportementaux observés à la suite de la microinfusion de naltrexone dans la mPFC, l’expression de l’ARNm de POMC et de PDyn était dysrégulée dans la mPFC, mais pas dans le NAcc, chez des rats hyperphagie par la boulimie par rapport aux rats témoins. Aucun effet n'a été observé dans l'expression des gènes de PEnk dans les deux zones.

La naltrexone administrée par voie systémique a donc entraîné une diminution de la consommation alimentaire, liée à la dose, des deux médicaments. Acceptable et Bouffe les rats. Le traitement médicamenteux systémique a également réduit la motivation à travailler, afin d’obtenir à la fois un régime progressif et un régime appétissant selon un schéma de rapport de renforcement progressif, un paradigme comportemental validé utilisé pour évaluer la force de motivation nécessaire pour acquérir des renforçateurs (; ) Après l'administration sous-cutanée de la plus forte dose de naltrexone, l'ampleur des effets maximaux sur la réduction de FR1 réagissant et le point d'arrêt d'un schéma de rapport de renforcement progressif étaient similaires dans les deux groupes (FR1: 58.2% et 54.0%; rapport progressif: 40.5 % et 43.3%, par rapport aux conditions du véhicule en Bouffe et Acceptable rats, respectivement). Par conséquent, les effets de la naltrexone systémique sur la prise alimentaire impliquaient probablement une suppression du comportement alimentaire homéostatique et hédonique () Il est intéressant de noter que l’administration de naltrexone par voie sous-cutanée n’a pas été sélective en ce qui concerne l’alimentation, étant donné que le traitement médicamenteux a également réduit la consommation d’eau, tant chez les rats témoins que chez les rats souffrant de frénésie alimentaire. Au total, ces observations initiales suggéraient un effet suppressif général sur le comportement ingéré, après l'administration systémique avec l'antagoniste des opioïdes ().

Dans cette étude, nous voulions déterminer si les récepteurs aux opioïdes de la coquille de NCCR induisaient les aspects de consommation et de motivation de la frénésie alimentaire. En effet, il a été proposé que le système opioïde dans ce domaine participe à la modulation des propriétés enrichissantes des aliments () Nous montrons ici que la naltrexone micro-infusée dans la coquille de NACC a diminué non seulement la consommation excessive de nourriture dans le régime très appétissant, mais aussi la consommation d’aliment ordinaire. Un résultat similaire a été obtenu lorsque nous avons testé les effets de la micro-infusion de naltrexone dans la coquille de NACC sur le point de rupture d'un schéma de rapport de renforcement progressif des aliments. En effet, le traitement médicamenteux a diminué de manière aveugle la motivation à obtenir de la nourriture à la fois chez les rats souffrant de frénésie alimentaire et chez les rats témoins. Ces résultats suggèrent que les récepteurs aux opioïdes dans la coquille de NCC exercent une modulation générale du comportement alimentaire et renforcent l'efficacité des aliments, indépendamment du type ou de la pertinence du régime alimentaire. À l’appui de cette hypothèse, Kelley et ses collègues ont montré que le blocage des récepteurs μ-opioïdes au sein du NCAA réduisait la consommation d’un régime à base de chow et d’une solution de saccharose () Contrairement à ce que nous avons observé après l'administration systémique de naltrexone, la microinfusion du médicament dans l'enveloppe de NCCAM n'a pas eu d'incidence sur la consommation d'eau, ce qui suggère que les récepteurs opioïdes de cette région cérébrale sont spécifiquement impliqués dans la modulation du comportement alimentaire, plutôt que plus généralement dans le comportement ingéré, ou des doses plus élevées sont nécessaires pour supprimer la consommation d’eau.

Nous avons également cherché à déterminer si le système des opioïdes au sein de la mPFC était important dans la médiation de la consommation excessive de nourriture très savoureuse. Dans notre étude, la microinfusion de l'antagoniste des opioïdes par mPFC diminuait de manière sélective et liée à la dose la consommation et la motivation pour obtenir un régime très agréable au goût chez les rats hyperphagie, sans affecter l'apport en nourriture régulière chez les rats témoins. La prise d’eau n’a pas été affectée par le traitement médicamenteux dans les deux groupes, ce qui suggère que les effets sont sélectifs pour le comportement alimentaire. Les zones frontalières corticales ont été impliquées dans la modulation du comportement alimentaire () Un rapport récent a également montré que les récepteurs μ-opioïdes au sein de la mPFC jouent un rôle important dans la conduite de la suralimentation ().

Il est important de discuter de l'interprétation alternative selon laquelle les effets de la naltrexone pourraient résulter de sa diffusion rapide dans le cerveau et à la périphérie, contrairement à d'autres dérivés quaternaires antagonistes des opiacés (; ) qui ont un faible taux de diffusion () Contrairement à cette interprétation, il est prouvé que, dans cette étude, la naltrexone est micro-infusée dans deux zones cérébrales différentes (NAcc et PFC) chez Bouffe les rats ont exercé des effets différentiels. En outre, l’analyse chronologique de la réaction alimentaire a révélé que la naltrexone injectée dans la mPFC diminuait la réponse alimentaire dans Acceptable rats après seulement quelques minutes 6 après la microinfusion (M± SEM: 84.3 ± 7.5 par rapport à 75.3 ± 6.6, respectivement par rapport à 25 µg / côté, p<0.05). En raison de la courte période de temps, l'interprétation alternative selon laquelle l'effet observé pourrait résulter d'un blocage à l'échelle du SNC ou périphérique des récepteurs opioïdes est hautement improbable. En outre, à l'appui de la validité des données obtenues dans cette étude, la littérature rapporte abondamment les effets de la naltrexone micro-infusée dans des zones spécifiques du cerveau () Néanmoins, l'hypothèse selon laquelle l'effet de la naltrexone pourrait également dépendre d'une légère diffusion dans les zones du cerveau contiguës à la coquille de Nacc ou au PFC, ne peut être exclue.

Une interprétation alternative de l’absence d’effet sur la prise alimentaire après la microinfusion de naltrexone dans le cortex préfrontal de Bouffe rats est que l'effet observé pourrait résulter d'un blocage concomitant des récepteurs opioïdes mu et kappa. Bien qu'il ait été démontré que les deux systèmes exercent des effets modulateurs opposés dans plusieurs processus, y compris la récompense, il a également été démontré qu'ils modulaient l'alimentation homéostatique (comme la prise alimentaire dans Bouffe animaux de cette étude) de manière similaire. Il a été démontré que l’activation des récepteurs opioïdes mu et kappa augmentait la consommation de nourriture, tandis qu’il était prouvé que leur blocage exerçait des effets anorexigènes (; ) Par conséquent, nos résultats suggèrent un rôle différentiel dans la modulation du comportement alimentaire exercé par le système opioïde dans le NAcc et le mPFC; alors que les récepteurs opioïdes au NAC semblent être impliqués dans une modulation générale de l’alimentation, indépendamment du type de nourriture ingérée (), le système opioïde mPFC ne semble être recruté qu’après un accès limité à un régime sucré et agréable au goût, lorsque les rats perdent le contrôle inhibiteur de la nourriture. Cette hypothèse est conforme à la fonction cognitive supérieure et au contrôle complexe de l'évaluation de la récompense exercée par le mPFC.

L'hypothèse d'un rôle plus généralisé, non spécifique à l'alimentation, des récepteurs opioïdes du NAcc dans la médiation du comportement alimentaire et du recrutement sélectif du mPFC était corroborée par l'analyse de l'expression génique de POMC, PDyn et PEnk. Aucune différence significative dans l'expression des trois gènes n'a été observée dans le NAcc, en comparant la consommation excessive de rats et les rats témoins. Inversement, dans la mPFC, les taux de frénésie alimentaire chez les rats frénétiques ont plus que doublé avec les niveaux d'ARNm de POMC, accompagnés d'une réduction de ~ 50% des taux d'ARNm de PDyn par rapport aux rats témoins.

Les gènes POMC et PDyn s’expriment dans ces deux régions du cerveau (; ; ). (Cependant, des preuves démontrent que les peptides opioïdes libérés dans la mPFC peuvent également provenir de corps cellulaires faisant saillie à partir de différentes régions du cerveau (c.-à-d. La région tegmentale ventrale ()), ce qui laisse penser que les effets observés dans cette étude à la suite d'une micro-infusion de naltrexone au sein de la mPFC pourraient être sans rapport avec la variation de l'expression de POMC et de Pdyn dans la même région cérébrale. La POMC est le précurseur des endorphines qui se lient préférentiellement aux récepteurs opioïdes μ (mais aussi δ) (), alors que PDyn est le précurseur des dynorphines qui se lient préférentiellement aux récepteurs κ-opioïdes (). De nombreuses preuves suggèrent un rôle opposé des récepteurs opioïdes μ et κ dans la modulation de divers processus cérébraux, dont l'analgésie, la tolérance, les processus de la mémoire et la récompense (; ). En particulier, et conformément à cette hypothèse, il a été largement prouvé que les récepteurs μ-opioïdes médiatisent les propriétés valorisantes des aliments et de certains médicaments abusifs () d'autre part, il a été démontré que les récepteurs κ-opioïdes modèrent leurs effets aversifs et dysphoriques et ont été proposés dans le cadre d'un système «anti-récompense» (). Plus important encore, dans le cadre de cette étude, il a été démontré que l’activation pharmacologique de récepteurs opioïdes μ ou κ dans le cortex préfrontal avait des effets bénéfiques opposés: les microinfusions d’un agoniste sélectif des récepteurs opioïdes induisent une préférence pour la place, tandis que les microinfusions un agoniste des récepteurs κ-opioïdes produisent une aversion pour le lieu ().

Un point important de la discussion est de savoir si les changements dans l'expression de l'ARNm observés dans cette étude dépendent des différences d'apport calorique cumulatif ou de poids corporel entre Bouffe et Acceptable les rats. Bien que l'apport alimentaire et le poids corporel n'aient pas été enregistrés dans la cohorte d'animaux utilisés pour la PCR quantitative en temps réel, nous avons précédemment démontré que la procédure de consommation excessive se caractérisait par une frénésie alimentaire utilisée ici n'influençait ni la prise alimentaire cumulative ni le poids corporel. En effet, les rats hyperphages montrent un apport excessif lors de l'accès de 1h au régime très appétissant, mais compensent pendant les heures 23 restantes de la journée en sous-consommant le régime régulier de chow (). Ce mode d'absorption aberrant n'entraîne donc pas de différence d'apport calorique cumulatif ou de poids corporel entre les rats qui se nourrissent de façon excessive et les sujets témoins ().

Bien que des similitudes entre le schéma de suralimentation et de restriction du syndrome d'hyperphagie boulimique et le schéma d'intoxication / d'abandon de la drogue aient été proposées (), si le modèle animal utilisé dans cette étude pourrait également être utile à l’étude, la symptomatologie négative associée au sevrage de la nourriture très appétissante est inconnue. L'augmentation de l'expression de POMC (système «pro-récompense») et la diminution de l'expression de Pdyn (système «anti-récompense») observée ici à la suite du retrait de 24h du régime appétissant suggèrent que les animaux ne subissent probablement pas d'état émotionnel négatif. Cependant, pour aborder cet aspect important du cycle de l'alimentation, de nouvelles études évaluant l'émotion et l'implication potentielle de systèmes de stress (par exemple, le facteur de libération de corticotropine) seront nécessaires. Par conséquent, les altérations différentielles dans l'expression des gènes de POMC et de Pdyn observées dans les mPFC peuvent en effet être interprétées comme une potentialisation générale des propriétés enrichissantes des aliments au goût agréable, qui peuvent être la conséquence ou entraîner une frénésie alimentaire chez ces sujets.

Globalement, les résultats de cette étude soutiennent l'hypothèse selon laquelle le système opioïde dans les régions préfronto-corticales du cerveau est impliqué dans le contrôle du comportement alimentaire et l'étendent au contexte spécifique de la consommation excessive inadaptée d'aliments très appétissants observée chez les personnes qui consomment en abondance. (). Les régions frontalo-corticales du cerveau jouent un rôle majeur dans l’évaluation de la récompense et la prise de décision () une littérature abondante démontre que les sujets souffrant de toxicomanie et de trouble de l'hyperphagie boulimique présentent des dysfonctionnements dans le mPFC, qui sont associés à une évaluation modifiée de la récompense (). Nos observations comportementales, pharmacologiques et moléculaires confortent donc l’hypothèse selon laquelle le système opioïde est un médiateur essentiel de l’alimentation hédonique () et suggèrent que les neuroadaptations du système opioïde dans le CPFm pourraient être responsables de l'hyperévaluation des aliments très appétissants, entraînant une perte de contrôle sur l'alimentation.

 

Matériel complémentaire

Supp Matériau

Remerciements

Nous remercions Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla et Sishir Yeety pour l'assistance technique, ainsi que Tamara Zeric pour l'assistance éditoriale. Cette publication a été rendue possible grâce aux numéros de subvention DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 et AA016731 ​​du National Institute on Drug Abuse (NIDA), du National Institute of Mental Health (NIMH) et du National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) , par le Peter Paul Career Development Professorship (PC) et par le Undergraduate Research Opportunities Program (UROP) de l'Université de Boston. Son contenu relève uniquement de la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles des National Institutes of Health.

Notes

Contribution des auteurs

AB, PC et VS étaient responsables du concept et du design de l’étude. AB, PC et VS ont réalisé des expériences comportementales et moléculaires. AB et PC ont effectué l'analyse des données. PC, VS et LS ont aidé à l'interprétation des résultats. AB et PC ont rédigé le manuscrit. PC, VS et LS ont fourni une révision critique du manuscrit pour un contenu intellectuel important. Tous les auteurs ont passé en revue le contenu et approuvé la version finale pour publication.

 

Bibliographie

  • Akritas MG. La méthode de transformation de rang dans certaines conceptions à deux facteurs. Journal de l'American Statistical Association. 1990; 85 (409): 73 – 78.
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Preuves de la dépendance au sucre: effets comportementaux et neurochimiques d'une consommation de sucre intermittente et excessive. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20 – 39. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Sites neuroanatomiques médiant les effets motivationnels des opioïdes tels qu'ils sont cartographiés par le paradigme des préférences de lieu conditionnées chez le rat. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489 – 495. [PubMed]
  • Blasio A, AR Narayan, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V et Cottone P. Modification du délai d'ajustement pour évaluer le choix impulsif entre les renforçateurs isocaloriques chez les rats mâles non privés: effets de 5-HT (2) A / C et 5 -HT (1) Un agoniste du récepteur. Psychopharmacologie (Berl) 2012; 219 (2): 377 – 386. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • RJ Bodnar, verre MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Les antagonistes généraux des opioïdes mu et kappa du noyau accumbens modifient la prise de nourriture dans des conditions de privation, de glucoprivie et de goût. Brain Res. 1995; 700 (1 – 2): 205 – 212. [PubMed]
  • RJ Bodnar, N Lamonte, Israël Y, Y Kandov, TF Ackerman, Khaimova E. Interactions réciproques opioïde-opioïde entre la région du tegmental ventral et les régions du noyau accumbens dans la médiation de l'alimentation induite par l'agoniste du mu chez le rat. Peptides. 2005; 26 (4): 621 – 629. [PubMed]
  • Boeka AG, Lokken KL. Implication des systèmes préfrontal dans l'hyperphagie boulimique. Mangez des troubles pondéraux. 2011; 16 (2): e121 – e126. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr., DP Devine, RA sage. Actions génératrices d'habitude de la nomifensine dans le noyau accumbens. Psychopharmacologie (Berl) 1995; 122 (2): 194 – 197. [PubMed]
  • Clark L, Bechara A, H Damasio, MR Aitken, BJ Sahakian, TW Robbins. Effets différentiels des lésions du cortex préfrontal insulaires et ventromédiales sur la prise de décision à risque. Cerveau. 2008; 131 (Pt 5): 1311 – 1322. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorphines et ingestion de nourriture: agonistes des récepteurs des opioïdes kappa et hyperphagie. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889 – 901. [PubMed]
  • Corwin RL. Frénésie de rats: un modèle de comportement excessif intermittent? Appétit. 2006; 46 (1): 11 – 15. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Aperçu du symposium - Addiction alimentaire: réalité ou fiction? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, TR Nagy, Coscina DV, Zorrilla EP. Microstructure alimentaire chez des rats sensibles ou résistants à l'obésité d'origine alimentaire: effets centraux de l'urocortine 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487 – 504. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Le recrutement dans le système CRF atténue le côté sombre de la consommation compulsive. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (47): 20016 – 20020. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, EP Zorrilla. L'accès intermittent à la nourriture préférée réduit l'efficacité de renforcement de la nourriture pour chats chez le rat. Am J Physiol Régul Intégral Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066 – R1076. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, EP Zorrilla. Contraste négatif anticipatif dépendant des opioïdes et frénésie alimentaire chez les rats ayant un accès limité à des aliments hautement préférés. Neuropsychopharmacologie. 2008b; 33 (3): 524 – 535. [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, JW Park, Valenza M, Blasio A, Kwak J, MR Iyer, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. L'antagonisme des récepteurs Sigma-1 bloque une alimentation de type compulsif. Neuropsychopharmacologie. 2012 [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Jour R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Traitement de la prodynorphine par la proprotéine convertase 2. Clivage au niveau de résidus simples basiques et traitement amélioré en présence d'une activité de carboxypeptidase. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829 – 836. [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Les rats mangeurs de fromage et la question de la dépendance à la nourriture. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529 – 531. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Frenk H, Rogers GH. Les effets inhibiteurs de la naloxone sur la consommation d'aliments et d'eau chez le rat. Comportement Neural Biol. 1979; 26 (1): 23 – 40. [PubMed]
  • Garzon M, Pickel VM. Localisation ultrastructurale de l’immunoréactivité de Leu5-enképhaline dans les neurones mésocorticaux et de leurs terminaux en entrée dans la région tegmentale ventrale du rat. Synapse. 2004; 52 (1): 38 – 52. [PubMed]
  • BA Gosnell, AS Levine, JE Morley. La stimulation de la prise alimentaire par des agonistes sélectifs des récepteurs opioïdes mu, kappa et delta. Life Sci. 1986; 38 (12): 1081 – 1088. [PubMed]
  • Hagan MM, Moss DE. Persistance de l'hyperphagie boulimique après des antécédents de restriction avec des épisodes intermittents de réalimentation sur des aliments au goût agréable chez le rat: implications pour la boulimie nerveuse. Int J Eat Disord. 1997; 22 (4): 411 – 420. [PubMed]
  • Holtzman SG. Effets comportementaux de l'administration séparée et combinée de naloxone et de d-amphétamine. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51 – 60. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, CM Knapp, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V et Cottone P. Le retrait d'un accès chronique et intermittent à un aliment très appétissant induit un comportement de type dépressif chez les rats à alimentation compulsive. Comportement Pharmacol. 2012; 23 (5 – 6): 593 – 602. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Javaras KN, pape HG, Lalonde JK, JL Roberts, Nillni YI, NM Laird, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, MT Tsuang, Rosenthal NR, Hudson JI. Cooccurrence de l'hyperphagie boulimique avec des troubles psychiatriques et médicaux. Clinique J Clinique. 2008; 69 (2): 266 – 273. [PubMed]
  • Kelley AE, Bless EP, juge en chef Swanson. Étude des effets d'antagonistes des opiacés infusés dans le noyau accumbens sur l'alimentation et la consommation de saccharose chez le rat. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499 – 1507. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Dépendance à la drogue, dysrégulation de la récompense et allostase. Neuropsychopharmacologie. 2001; 24 (2): 97 – 129. [PubMed]
  • Laessle RG, RJ Tuschl, Kotthaus BC, Pirke KM. Corrélats comportementaux et biologiques de la contrainte alimentaire dans la vie normale. Appétit. 1989; 12 (2): 83 – 94. [PubMed]
  • Le Merrer J, Juge Becker, Befort K et Kieffer BL. Récompense le traitement par le système opioïde dans le cerveau. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379 – 1412. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Leriche M, Côte-Velez A, Mendez M. Présence d'ARNm de pro-opiomélanocortine dans le cortex préfrontal médial de rat, le noyau accumbens et la région tegmentale ventrale: études par RT-PCR et techniques d'hybridation in situ. Neuropeptides. 2007; 41 (6): 421 – 431. [PubMed]
  • AF MacDonald, juge en chef Billington, Levine AS. Effets de la naltrexone, un antagoniste des opioïdes, sur l’alimentation induite par DAMGO dans la région tegmentale ventrale et dans la région de la coquille du noyau accumbens chez le rat. Am J Physiol Régul Intégral Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999 – R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Expression de l'ARNm des récepteurs opioïdes dans le SNC du rat: implications anatomiques et fonctionnelles. Tendances Neurosci. 1995; 18 (1): 22 – 29. [PubMed]
  • Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induction d'une hyperphagie et d'un apport en glucides par stimulation des récepteurs mu-opioïdes dans les régions circonscrites du cortex frontal. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249 – 3260. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Le rôle potentiel et les déficits dans les zones cérébrales corticales frontales impliquées dans le contrôle exécutif de la prise alimentaire. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625 – 626. [PubMed]
  • Nathan PJ, Bullmore ET. De l'hédonisme du goût à la motivation: les récepteurs mu-opioïdes centraux et la frénésie alimentaire. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995 – 1008. [PubMed]
  • Pan ZZ. Actions mu-opposées du récepteur kappa-opioïde. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94 – 98. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Le cerveau de rat en coordonnées stéréotaxiques. Deuxième edn. Orlando: Presse académique; 1986.
  • Polivy J, Herman CP. Suivre un régime et binging. Une analyse causale. Suis Psychol. 1985; 40 (2): 193 – 201. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, MR Iyer, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, EP Zorrilla. L'activation des récepteurs sigma induit une beuverie chez les rats sardes privilégiant l'alcool. Neuropsychopharmacologie. 2011; 36 (6): 1207 – 1218. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, un agoniste très puissant des opioïdes mu, affecte de manière biphasique la consommation d'éthanol chez les rats sardois qui préfèrent l'alcool. Psychopharmacologie (Berl) 2007; 192 (4): 537 – 546. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, MR Iyer, Steardo L, Jr., Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Le BD-1063, un antagoniste des récepteurs sigma, diminue la consommation d’éthanol et le renforcement chez les modèles animaux de consommation excessive. Neuropsychopharmacologie. 2009; 34 (6): 1482 – 1493. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • DJ Sanger, PS McCarthy. Effets différentiels de la morphine sur la consommation d'aliments et d'eau chez les rats privés de nourriture et à alimentation libre. Psychopharmacologie (Berl) 1980; 72 (1): 103 – 106. [PubMed]
  • Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Le méthylnaloxonium diffuse plus lentement du cerveau du rat que la naloxone après une injection intracérébrale directe. Neurosci Lett. 1991; 121 (1 – 2): 173 – 177. [PubMed]
  • Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Qu'est-ce qui motive la frénésie alimentaire dans l'hyperphagie boulimique?: Un examen prospectif des précurseurs et des conséquences. Int J Eat Disord. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
  • Taqi MM, Bazov I, H. Watanabe, F. Nyberg, T. Yakovleva, Bakalkin G. Le promoteur de la prodynorphine SNP associé à la dépendance à l'alcool forme un site de liaison AP-1 non canonique qui peut influencer l'expression des gènes dans le cerveau humain. Brain Res. 2011; 1385: 18 – 25. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Le blocage des récepteurs opiacés au noyau accumbens atténue la récompense d'héroïne par voie intraveineuse chez le rat. Psychopharmacologie (Berl) 1985; 86 (1 – 2): 37 – 42. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Effets de l'administration intracérébroventriculaire de chlorure de méthylnaloxonium sur l'auto-administration d'héroïne chez le rat. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495 – 498. [PubMed]
  • Wilfley D, R Berkowitz, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M., Ng D, Pham T, Salhamsky R, Schanuel J, Van Buren D. Frénésie alimentaire, humeur et qualité de vie chez les jeunes atteints de diabète de type 2: données de base de l’étude d’aujourd’hui. Traitements diabétiques. 2011; 34 (4): 858 – 860. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Williams KL, CL Broadbridge. La puissance de la naltrexone pour réduire l’auto-administration de l’éthanol chez le rat est plus grande par injection sous-cutanée que par injection intra-péritonéale. De l'alcool. 2009; 43 (2): 119 – 126. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Woolley JD, Lee BS, Kim B., Fields HL. Effets opposés des agonistes opioïdes mu et kappa intra-noyau accumbens sur la satiété sensorielle spécifique. Neuroscience. 2007; 146 (4): 1445 – 1452. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Augmentation de l'absorption d'aliments riches en graisse suite à une stimulation striatale d'un opioïde mu: cartographie des microinjections et expression de fos. Neuroscience. 2000; 99 (2): 267 – 277. [PubMed]
  • Ziolkowska B, R Stefanski, P Mierzejewski, G Zapart, W Kostowski, R. Przewlocki R. La contingence ne contribue pas aux effets de l'auto-administration de cocaïne sur la prodynorphine et l'expression du gène de la proenképhaline dans le cerveau antérieur du rat. Brain Res. 2006; 1069 (1): 1 – 9. [PubMed]