Aperçu optogénétique et chimiogénétique de l'hypothèse de dépendance alimentaire (2014)

L'obésité est diagnostiquée cliniquement au moyen d'une formule simple basée sur le poids et la taille d'une personne (indice de masse corporelle), mais elle est associée à une foule d'autres symptômes comportementaux probablement d'origine neurologique. Au cours des dernières années, de nombreux scientifiques ont demandé si des changements comportementaux et cognitifs similaires se produisaient dans la toxicomanie et l’obésité, prêtant ainsi à de nombreuses personnes de discuter du potentiel de «dépendance alimentaire». Les progrès réalisés dans la compréhension des circuits sous-jacents aux comportements alimentaires et à la toxicomanie pourraient nous permettre d’examiner cette question du point de vue des circuits neuronaux, afin de compléter les perspectives comportementales. Ici, nous passons en revue les progrès réalisés dans la compréhension de ces circuits et nous les utilisons pour déterminer s’il est utile d’établir des comparaisons avec la toxicomanie pour comprendre certaines formes d’obésité.

La toxicomanie est un trouble chronique récurrent qui se caractérise par des signes physiques tels que la tolérance et le sevrage, ainsi que par des symptômes émotionnels et comportementaux tels que des sensations de manque et de recherche compulsive de récompenses. La tolérance décrit un phénomène dans lequel des doses plus élevées d'un médicament sont nécessaires pour obtenir un effet, tandis que les signes de sevrage décrivent un éventail de conséquences physiologiques et émotionnelles qui surviennent lorsqu'un toxicomane arrête de prendre un médicament. Les changements de comportement associés à la toxicomanie peuvent être regroupés en trois grandes catégories (Koob et Volkow, 2010). Premièrement, les drogues et les signaux associés exercent de puissants effets sur les processus de renforcement, poussant le comportement dirigé vers la drogue à devenir compulsif. Deuxièmement, la toxicomanie est accompagnée de processus de contrôle inhibiteur altérés, qui agissent normalement comme des freins au comportement. Enfin, la toxicomanie est complétée par des états émotionnels négatifs tels que l’anxiété et la dépression, qui peuvent servir de déclencheurs à l’utilisation accrue de drogues. En effet, les humains et les animaux qui ne consomment pas de drogue sont les plus vulnérables à la rechute pendant les périodes de stress émotionnel ou de difficultés (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Ces trois classes de symptômes peuvent refléter des altérations dans des circuits distincts, qui fonctionnent ensemble pour faciliter la consommation de drogue chez les toxicomanes. Nous décrirons les récentes études optogénétiques et chimiogénétiques qui ont fourni des cartes hypothétiques de ce que pourraient être ces circuits.

Le terme «dépendance alimentaire» a été introduit dans la littérature des 1950 (Randolph, 1956), mais peu d’études ont été publiées sur ce sujet au cours des années 60 suivantes. Au lieu de cela, un grand nombre de chercheurs ont abordé la toxicomanie au cours de cette période (Figure (Figure1) .1). Cela a changé ces dernières années, au cours desquelles un nombre restreint mais croissant de chercheurs ont commencé à enquêter sur la dépendance alimentaire. Les chercheurs modernes sont idéalement placés pour étudier ce lien, car les États-Unis et de nombreux autres pays sont bien implantés dans une épidémie d'obésité à laquelle il faut s'attaquer (Centers for Disease Control, 2013), et l’acceptation par la société de la «dépendance à l’alimentation» est monnaie courante, comme en témoigne le grand nombre de groupes de soutien en matière de suralimentation, dont beaucoup reposent sur le cadre 12-step développé pour lutter contre la dépendance aux drogues et à l’alcool (Weiner, 2004). 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). En fait, aux États-Unis, plusieurs mesures de consommation de substances (en particulier de tabagisme) ont diminué au cours des dernières décennies, tandis que la prévalence de l'obésité a augmenté régulièrement (Centers for Disease Control, 2013).

 

Figure 1

Nombre d'articles publiés chaque année dans 1912 – 2012 contenant les termes «toxicomanie» ou «dépendance à la nourriture» dans le titre ou l'abrégé. Résultats d'une recherche Pubmed sur 11 / 08 / 13 à l'aide des outils de Neuroscience Information ...

À l'instar de la toxicomanie, l'obésité est un trouble complexe aux causes et symptômes multiples. Par exemple, un petit nombre d'individus obèses présentent des mutations des récepteurs monogéniques (tels que les récepteurs de la leptine et de la mélanocortine) entraînant une prise de poids extrême (Farooqi et O'Rahilly, 2002). 2008). Cependant, la majorité des cas d’obésité apparus au cours des dernières années 30 ne seraient pas le résultat de mutations monogéniques, mais plutôt de changements dans nos sources d’alimentation et nos modes de vie au cours de cette période (Farooqi et O'Rahilly, 2008). Les signes et symptômes comportementaux associés à cette obésité peuvent être classés approximativement dans les mêmes catégories que la toxicomanie: surconsommation compulsive, difficulté à contrôler la consommation de nourriture et apparition d’états émotionnels négatifs tels que l’anxiété et la dépression (Kenny, 2011a; Sharma et Fulton, 2013; Sinha et Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Par conséquent, il est possible que les changements de circuit sous-jacents à ces processus d'obésité soient similaires à ceux qui se produisent pendant la toxicomanie. Il convient toutefois de noter que, tout comme la toxicomanie, certains individus obèses présentent souvent des sous-ensembles de ces dysfonctionnements, de sorte qu'un individu est susceptible de présenter différents symptômes spécifiques et des modifications de circuits. En outre, l’alimentation dépend des circuits d’alimentation homéostatique, essentiels à la survie, ce qui les différencie nettement de la toxicomanie.

Conceptuellement, l’alimentation a souvent été considérée comme le produit de deux réseaux indépendants qui intègrent et contrôlent l’apport alimentaire, la faim et le plaisir hédonique (Kenny, 2011b). En plus des circuits de récompense qui contribuent probablement à la fois à la toxicomanie et à l’obésité, un système homéostatique régule également la prise de nourriture en fonction des besoins caloriques en faisant circuler des facteurs transmissibles par le sang tels que le glucose, les acides gras libres, la leptine, la ghréline et l’insuline 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Ceux-ci engagent des circuits hypothalamiques et du tronc cérébral pour favoriser ou atténuer les réponses alimentaires, contribuant ainsi à l'équilibre énergétique normal. Il s’agit d’une des raisons pour laquelle l’obésité diffère de la toxicomanie, étant donné que l’obésité peut refléter des altérations dans les circuits d’alimentation homéostatique, ainsi que des modifications dans les circuits de récompense. Fait important, de nouveaux outils ont été développés pour permettre aux neuroscientifiques de manipuler des circuits avec une précision et un contrôle sans précédent (Fenno et al., 2011; Rogan et Roth, 2011; Tye et Deisseroth, 2012). Dans cette revue, nous décrivons les recherches récentes sur les circuits sous-jacents à la fois à l'alimentation et à la toxicomanie, et examinons dans quelle mesure l'analyse de ces circuits peut apporter un éclairage nouveau sur les similitudes et les différences entre l'obésité et la toxicomanie.

Circuit médiatisant l'alimentation homéostatique

L’étude des mécanismes de la prise alimentaire homéostatique est difficile en raison de la cinétique temporelle lente des paramètres intervenant dans le basculement entre faim et satiété. Les hormones doivent être libérées des tissus périphériques, se rendre dans le cerveau et signaler aux neurones sensibles aux nutriments de diriger les comportements de recherche de nourriture et de consommation. Ces changements prolongés du déficit énergétique entravent considérablement l'examen des relations de contribution entre les systèmes sensoriels sensibles à la privation et les circuits cérébraux en aval qu'ils engagent. Pour contourner cette difficulté, des manipulations de neurones sensibles aux nutriments, circonscrits au niveau moléculaire, peuvent être utilisées pour prouver le contrôle central de l'alimentation. Une fois identifiées, les voies afférentes et efférentes modulant la faim et la satiété peuvent être analysées plus en détail (Sternson, 2013).

Le noyau arqué (ARC) de l'hypothalamus constitue une variété de types de cellules idéalement situés pour intégrer les signaux transmis par le sang libérés par les tissus périphériques, car l'ARC repose à la base du cerveau, à proximité du troisième ventricule et de l'éminence médiane. . Spécifiquement, deux sous-populations distinctes de l'ARC, la protéine liée à l'agouti orexigénique (AGRP) et les neurones proopiomélanocortines anorexigènes (POMC) ont été liés de manière substantielle à des modifications de la prise alimentaire. Inversement, les deux sous-types hétérogènes sont stimulés et inhibés par la leptine (Myers et Olson, une hormone dérivée de la graisse). 2012) et l’énergie signale le glucose (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) et de l'insuline (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). De plus, les neurones AGRP sont directement activés par la ghréline, une hormone dérivant de l’intestin qui favorise la faim (Cowley et al., 2003; van den Top et al., 2004). Renforçant davantage leurs contributions respectives à l'alimentation, aux injections pharmacologiques dans le cerveau des neuromodulateurs libérés par les neurones AGRP, les peptides AGRP et le neuropeptide Y (NPY) intensifient l'alimentation (Semjonous et al., 2009), alors que l'hormone stimulant les mélanocytes α (α-MSH) et l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) libérées par les neurones POMC atténuent la prise alimentaire (Poggioli et al., 1986).

Optogénétique ou chimiogénétique (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) l'activation des neurones AGRP est suffisante pour provoquer rapidement un apport alimentaire vorace, même chez les animaux caloriquement pleins, liant l'activation de ces neurones à la perception de la faim et à l'alimentation ultérieure. Fait important, le degré de consommation dépend à la fois du nombre de neurones excitables et de la fréquence de stimulation (Aponte et al., 2011). L’activation chronique de ces neurones et l’hyperphagie qui en résulte ainsi que la dépense énergétique réduite entraînent un gain de poids marqué, accompagné d’une augmentation des réserves de graisse (Krashes et al., 2011). De plus, les neuromédiateurs libérés par les neurones AGRP provoquent des épisodes d'alimentation biphasiques avec du GABA et / ou du NPY favorisant une ingestion alimentaire aiguë, tandis que le peptide AGRP orchestre la consommation d'aliments sur une échelle chronique et retardée (Atasoy et al. 2012; Krashes et al., 2013). Il est intéressant de noter que les animaux avec des neurones AGRP fortement stimulés au cours d’une période de repos normale, en l’absence de nourriture, présentent une activité locomotrice intense et constante qui est complètement inversée en présence de nourriture, suggérant fortement un rôle de recherche de nourriture pour ces neurones (Krashes et al., 1997). 2011). En outre, l’induction à distance de l’AGRP accroît considérablement la volonté d’un animal de travailler pour la nourriture dans le cadre d’une analyse classique du son du nez (Krashes et al., 1997). 2011).

Pour étudier les contributions fonctionnelles en aval des neurones AGRP sur l'alimentation, des projections d'axones à longue distance ont été photostimulées et la consommation alimentaire résultante a été évaluée. L’activation sélective du champ terminal dans l’hypothalamus paraventriculaire (PVN) évoquait une alimentation d’une ampleur similaire à celle de l’activation de l’AGRP somatique directe, impliquant un rôle crucial pour les neurones de ce site cérébral dans la direction de la signalisation de l’appétit (Atasoy et al., 1991). 2012). Pour démontrer définitivement cela, deux formes d’inhibition chimiogénétique ont été utilisées pour réduire au silence la majorité des neurones PVN, entraînant une escalade ad lib prise de nourriture et motivation à travailler pour la nourriture. De plus, des études d’occlusion élégantes dans lesquelles des afférences de l’AGRP des neurones PVN et PVN marqués d’un fragment de promoteur de l’oxytocine de souris (OXT) ont été co-transduites avec le canal rhodopsine-2 (ChR2) et simultanément photostimulées, inversant totalement l’évolution évoquée par AgRP → PVN la prise de nourriture. Enfin, en appliquant des manipulations combinatoires opto et chimio-génétiques à la pharmacologie, des circuits alternatifs en aval de neurones AGRP ont été impliqués dans l'obtention du comportement alimentaire. Récemment, il a été révélé que les projections axonales de l'AGRP sur le noyau du lit de la stria terminale (BNST), de l'hypothalamus latéral (LH) ou du thalamus paraventriculaire (PVT), en plus du PVN, sont suffisantes pour entraîner l'alimentation (Betley et al. 2013; besoin d’ajouter cette référence PMID: 24315102). Il est important de noter que les projections axonales AGRP distinctes qui ciblent différentes régions anatomiques du cerveau proviennent de sous-populations spécifiques, selon lesquelles une configuration collatérale axonale «un à un» pour les neurones AGRP régit la connectivité en aval (Betley et al. 2013).

Contrairement aux expériences testant la suffisance en AGRP, les outils utilisés pour supprimer de manière aiguë les neurones de l’AGRP ont révélé leur nécessité pour s’alimenter (Krashes et al., 1997). 2011), qui correspond à la réponse hypophagique chez les animaux après l'ablation conditionnelle de ces cellules (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Cette approche d’ablation neurale a permis d’identifier un circuit d’anorexie dans le noyau parabrachial (PBN; Wu et al., 2009), qui reçoit une entrée inhibitrice des neurones AGRP (Atasoy et al., 2012) et une entrée excitatrice critique du noyau du tractus solitaire (NTS), qui est à son tour activé par des projections sérotoninergiques à partir du raphé magnus et de l’obscurus (Wu et al., 2012). Notamment, l'abrogation extrême de la signalisation glutamatergique de la PBN augmente l'ingestion de nourriture, ce qui implique l'importance du tonus excitateur de cette région anatomique pour guider le comportement alimentaire (Wu et al., 1991). 2012). Pour démontrer davantage que la PBN possède un régulateur clé de l'appétit, un nouveau circuit, caractérisé par des neurones exprimant un peptide apparenté au gène de la calcitonine, se projetant sur le noyau central de l'amygdale s'est avéré médier des réponses alimentaires (Carter et al., 2004). 2013).

Les manipulations directes de POMC ont l’effet opposé sur l’appétit en tant qu’optogénétique et chimiogénétique chroniques (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) l'activation de cette population d'ARC diminue l'apport alimentaire. Cet effet nécessite une signalisation intacte de la mélanocortine, car les souris ayant des récepteurs de mélanocortine-4 inhibés de manière constitutive n'ont pas présenté cette réponse hypophagique (Aponte et al., 1991). 2011). En outre, la stimulation aiguë des neurones POMC dans le NTS atténue la prise alimentaire avec une cinétique à action rapide (heures) par rapport aux neurones POMC à action plus lente (jours) (Zhan et al., 2001). 2013). Cependant, seuls ces derniers sont nécessaires pour atténuer la satiété, car l'ablation aiguë des neurones POMC exprimant l'ARC provoque une hyperphagie et l'obésité (Zhan et al., 2001). 2013). Des études complémentaires portant à la fois sur les cibles en aval et sur les circuits en amont régulant ces neurones AGRP et POMC sont nécessaires pour démêler un contrôle fonctionnel de modulation de schéma de câblage fonctionnant sous forme de schéma de câblage.

Bien que ce travail élégant ait élucidé la plupart des circuits importants contrôlant l’alimentation homéostatique dans des conditions naturelles, il n’est pas clair si la plasticité de ces circuits contribue aux changements de comportement associés à l’obésité, ni si le ciblage de ces circuits serait efficace pour la perte de poids à long terme ( Halford et Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Bien que les personnes obèses mangent plus, il n’est pas clair si les personnes obèses ressentent une perception plus forte de la faim ou une perception réduite de la satiété, au-delà du besoin physiologique de manger plus pour conserver une plus grande taille corporelle (French et al. 2014). Des études futures pourraient étudier le déclenchement intrinsèque de ces populations de neurones, ainsi que les mécanismes de plasticité entre ces neurones pour résoudre ce problème. Curieusement, une étude récente a démontré que la perturbation génétique de l'activité neuronale de l'AgRP résultant du développement ou de l'ablation postnatale de ces neurones améliorait le comportement exploratoire et intensifiait les réponses à la cocaïne, indiquant que des altérations de ces neurones pouvaient contribuer à la plasticité comportementale associée à d'autres régions du cerveau (Dietrich et al., 1997). , 2012). Les manipulations chroniques de ces circuits peuvent indiquer dans quelle mesure ces circuits sont altérés par l'obésité, ainsi que leur potentiel thérapeutique pour la perte de poids à long terme.

Au-delà de l'alimentation homéostatique

La preuve du potentiel des animaux à s’engager dans une alimentation non homéostatique a été démontrée dans des expériences classiques de stimulation électrique et de lésion de l’hypothalamus latéral (Delgado et Anand, 1999). 1953; Margules et Olds, 1962; Sage, 1974; Markou et Frank, 1987), ce qui peut amener les rongeurs à manger bien au-delà des besoins homéostatiques. Des travaux récents ont montré que cela dépendait probablement des projections inhibitrices du BNST, marquées par le transporteur Vesicluar GABA (VGAT) vers la LH (Jennings et al., 2013). La stimulation optogénétique de ces projections GABAergic a provoqué une alimentation robuste chez les souris saturées et du temps passé dans une zone alimentaire désignée, tandis que l'inhibition de ces projections diminuait l'alimentation chez des souris affamées. Fait intéressant, ces perturbations optogénétiques bidirectionnelles ont révélé que ce GABA^BNST→ Glutamate^LH circuit a eu une influence significative sur la valence motivationnelle. Manipuler cette voie dans une direction orexigénique a provoqué des réponses appétitives et enrichissantes évaluées à l’aide d’essais en temps réel et de tests d’auto-stimulation, tandis que la manipulation dans une direction anorexigénique a suscité des réponses aversives (Jennings et al., 2003). 2013). Remarquablement, la même étude a démontré à la fois la nécessité et la suffisance pour une sous-population glutamatergique de neurones de la LH marquée par l'expression de Vglut2 (transporteur de glutamate 2; Jennings et al., 2013). Bien que les manipulations de la LH puissent avoir divers effets sur le comportement motivé (y compris l'arrêt complet de l'alimentation) (Hoebel, 1971; Sage, 1974), stimulation optogénétique de ces VGAT^BNST→ VGLUT^LH projections ou inhibition optogénétique directe de VGLUT^LH les neurones ont spécifiquement produit un comportement alimentaire vorace, suggérant que des projections afférentes hypothalamiques explicites ou des populations de neurones LH soutiennent probablement différents aspects du comportement alimentaire. Ce point a été noté depuis des décennies (Wise, 1974), toutefois, l’émergence de nouveaux outils et techniques a permis aux chercheurs de comprendre plus précisément quelles populations de neurones et quelles projections prennent en charge différents aspects du comportement alimentaire.

Soif et consommation compulsive de récompenses alimentaires

L’état de manque est l’une des caractéristiques fondamentales de la toxicomanie, qui est supposée être à la base de la consommation compulsive de drogues d’abus (Koob et Volkow, 1999). 2010). Les personnes obèses ont souvent aussi soif de nourriture, et les circuits associés à la soif d’obésité semblent similaires à ceux de toxicomanie (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Cela inclut les circuits dopaminergiques, et les adaptations dans ces structures sont probablement responsables de l’état de besoin accru lié à la toxicomanie et à l’obésité (Volkow et al., 2003). 2002; Wang et al., 2002). Les plus grandes populations de neurones dopaminergiques résident dans le cerveau moyen, dans la substantia nigra pars compacta (SNc) et dans la région tegmentale ventrale (VTA). L'activation optogénétique des neurones dopaminergiques du cerveau moyen chez la souris a facilité le renforcement positif lors du comportement de recherche de nourriture dans une tâche opérante (Adamantidis et al., 2011) en plus d'un test de préférence de lieu plus généralisé (Tsai et al., 2009). Des propriétés de renforcement positives similaires, évaluées par une auto-stimulation intracrânienne, de ces neurones ont été observées chez le rat (Witten et al. 2011). Les neurones GABAergiques de la VTA inhibent directement les cellules de VTA dopaminergiques et l’activation optogénétique de celles-ci suffit pour provoquer l’aversion des lieux conditionnés ainsi que le comportement de consommation (Tan et al., 2004). 2012; van Zessen et al., 2012). Curieusement, dans les conditions utilisées dans l’étude Adamantidis, la stimulation des terminaux dopaminergiques n’était pas un facteur de renforcement, bien qu’elle facilitait le renforcement positif du comportement alimentaire maintenu (Adamantidis et al., 2001). 2011). Cela suggère qu'il peut exister une relation particulière entre le renforcement dans les contextes d'alimentation, de sorte que les animaux ont un seuil plus bas que les autres informations pour se renseigner sur les informations relatives à la nourriture.

Les actions de renforcement de la dopamine dépendent probablement de la plasticité dépendante de la dopamine sur ou dans les neurones du striatum qui reçoivent des informations des structures dopaminergiques du cerveau moyen. Ce sont principalement des neurones à épine moyenne qui expriment soit le récepteur D1 de la dopamine, soit le récepteur D2, connus sous le nom de voie à voie directe (dMSN) ou neurones à épine moyenne à voie indirecte (iMSN), respectivement (Gerfen et al., 2007). 1990). Un modèle de la manière dont le comportement de contrôle de ces populations striatales a été introduit à la fin des 1980, est parfois appelé le «modèle classique» des circuits des noyaux gris centraux (Albin et al., 2001). 1989). Basés en grande partie sur des études anatomiques, ces auteurs ont émis l’hypothèse que l’activation des dMSN facilitait la production motrice, alors que l’activation des iMSN inhibait la production motrice. Des tests explicites de ce modèle l’ont corroboré, démontrant que la voie directe favorise le mouvement, alors que la voie indirecte l’empêche (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Cependant, tout comme la dopamine peut favoriser à la fois le renforcement et le mouvement, les DMSN et les iMSN exercent également une influence opposée sur le renforcement, ce qui peut suggérer des liens physiologiques entre le mouvement et le renforcement (Kravitz et Kreitzer, 1997). 2012). Le récepteur D1 de la dopamine est un récepteur excitateur couplé à Gs. La dopamine peut donc exciter les dMSN par l'intermédiaire de ce récepteur (Planert et al., 2013), qui peuvent faire partie intégrante des propriétés de renforcement de la dopamine. En effet, la stimulation optogénétique des dMSN est suffisante pour induire un renforcement opérant chez la souris (Kravitz et al., 2012), et la modulation de l'activité des dMSN peut moduler les propriétés de renforcement de la cocaïne et de l'amphétamine (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) et des récompenses naturelles (Hikida et al., 2010) d'une manière compatible avec les effets de la stimulation directe par le dMSN. Le récepteur D2 de la dopamine est un récepteur inhibiteur couplé à Gi, et donc la dopamine inhibe les iMSN via ce récepteur (Planert et al., 2013). L’activation optogénétique du récepteur D2 exprimant des iMSN favorise l’aversion (Kravitz et al., 2012) et réduit également les préférences (Lobo et al., 2010) et l’auto-administration de cocaïne (Bock et al., 2013). En conséquence, l’inhibition chimiogénétique de ces neurones améliore les propriétés enrichissantes de l’amphétamine et de la cocaïne (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). De même, lorsque les rats privés de nourriture ont le choix entre une nourriture au goût agréable (biscuits au chocolat) et leur nourriture normale, l'agoniste D1 SKF 38393 augmente leur préférence pour la nourriture au goût agréable, tandis que le quinpirole agoniste D2 le réduit (Cooper et Al-Naser, 2006). De cette manière, la libération de dopamine peut favoriser le renforcement par le biais de deux circuits indépendants des ganglions de la base. La dopamine peut favoriser le renforcement en activant les DMSN et l'activité via la voie directe, ainsi qu'en inhibant l'activité des iMSN et l'activité par la voie indirecte (Kravitz et Kreitzer, 2012).

Alors que la libération de dopamine est normalement réduite au fur et à mesure que les animaux apprennent les relations de renforcement, la consommation de saccharose peut à plusieurs reprises provoquer une libération importante de dopamine, fournissant à plusieurs reprises un signal de renforcement suite aux comportements dirigés contre ces aliments (Rada et al., 1991). 2005; Hoebel et al., 2009). On ne sait pas si une libération répétée de dopamine a lieu avec des régimes riches en graisses ou avec d'autres régimes appétissants. La libération répétée de dopamine au cours du brassage du saccharose peut être similaire à celle des médicaments provoquant une dépendance, qui continuent également de stimuler la fonction dopaminergique par des actions pharmacologiques, quel que soit le degré de connaissance par l'animal du lien entre un comportement et la délivrance du médicament (Di Chiara et Imperato, 1999). 1988). Par conséquent, à mesure que les animaux consomment de tels régimes, des processus de renforcement induits par la dopamine peuvent se produire à des niveaux répétés et super-physiologiques. En effet, l'obésité a été associée à une activité accrue dans les zones du cerveau qui traitent la saillance et la récompense en réponse à des stimuli visuels de l'alimentation (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), bien que d’autres études aient rapporté des résultats opposés sur ce point (Stice et al., 2010). Il est important de noter que différents sous-ensembles de neurones striataux sont activés lorsque les animaux s'auto-administrent de la cocaïne au lieu de la nourriture ou de l'eau, en particulier lorsque l'on tient compte des similitudes et des différences entre toxicomanie et dépendance au saccharose, ce qui indique que différentes «unités fonctionnelles» dans les ganglions de la base peuvent favoriser les comportements médicaments vs renforçateurs alimentaires (Carelli et al., 2000). En dépit de cette organisation fonctionnelle, il est possible que des changements pathologiques similaires dans les processus de renforcement induits par la dopamine contribuent à la consommation compulsive dans un sous-ensemble d'unités de soins striataux qui servent à la fois la dépendance à l'alimentation et la toxicomanie. Les études ci-dessus ont élucidé les voies qui peuvent moduler les propriétés de renforcement des drogues d'abus, et suggèrent que ces voies pourraient être modifiées dans la toxicomanie. Cependant, il ne s'agit que d'un élément de la dépendance, qui est une maladie complexe impliquant de nombreux circuits cérébraux. En plus du renforcement induit par les médicaments via les circuits des noyaux gris centraux décrits ci-dessus, d'autres circuits interviennent dans les déficiences du contrôle inhibiteur et dans l'émergence d'états émotionnels négatifs. Bien que ce qui précède ait permis de mieux comprendre le rôle du système dopaminergique dans la médiation du renforcement, il est important de noter que tout renforcement n'est pas nécessairement une dépendance. Par exemple, la vaste majorité des toxicomanes ne deviennent pas toxicomanes, même s'ils trouvent que ces drogues renforcent leurs capacités. Par conséquent, d’autres changements de circuits sont probablement impliqués dans la toxicomanie, tels que les déficits sous-jacents du contrôle inhibiteur du comportement et l’émergence d’états émotionnels négatifs.

Dépréciation du contrôle inhibiteur

La toxicomanie s'accompagne de déficiences de la fonction corticale préfrontale et orbitofrontale médiale et des déficits de contrôle exécutif sur le comportement qui en résultent (Koob et Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). Chez l’animal, une étude récente a montré que l’auto-administration prolongée de cocaïne diminue l’excitabilité cellulaire des neurones corticaux pré-frontaux, ce qui pourrait indiquer un mécanisme par lequel la consommation répétée de cocaïne altère les circuits frontaux (Chen et al., 1999). 2013). Pour tester directement le rôle des neurones PFC dans la recherche compulsive de cocaïne, ces auteurs ont stimulé et inhibé optogénétiquement ces neurones, qui ont atténué ou augmenté la recherche compulsive de cocaïne, respectivement (Chen et al. 2013). Bien que dans un paradigme comportemental différent, des résultats différents ont été rapportés avec la réintégration de la recherche de cocaïne induite par un repère, où l'inhibition de cette structure empêchait la réintégration de la recherche de cocaïne induite par un repère (Stefanik et al. 2013). Cette différence indique que les altérations préfrontales dans les études humaines peuvent ne pas refléter une simple diminution de l'activité préfrontale, mais plutôt des modifications plus spécifiques dans des circuits préfrontaux distincts de manière à améliorer le potentiel de rechute. En effet, des études de stimulation optogénétique démontrent que des neurones spécifiques du PFC projetés sur le raphé dorsal, largement sérotoninergique, favorisent la nage active dans un test de nage forcée, contrairement à l’activation de tous les neurones du PFC (Warden et al., 2003). 2012). Il est possible que différents circuits corticaux préfrontaux facilitent des aspects définis du comportement lié à la drogue et, en tant que tels, peuvent être révélés par différents paradigmes comportementaux.

Des déficits corticaux similaires peuvent également être associés à l'obésité. L'industrie de l'alimentation est entretenue par l'incapacité des humains à contrôler leur alimentation sans intervention extérieure. Il est de plus en plus évident que l’obésité est associée à des déficiences de la fonction cognitive, notamment des déficits des fonctions exécutives, de la mémoire de travail et de l’attention (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Ces fonctions sont assurées par des circuits corticaux, qui exercent un contrôle «descendant» sur les circuits cérébraux sous-corticaux décrits ci-dessus. Des études d'imagerie cérébrale ont révélé un certain nombre d'anomalies structurelles associées à l'obésité, telles que des diminutions du volume de matière grise et de l'activité métabolique dans les régions frontales des personnes obèses, contribuant probablement à une altération de la capacité d'inhibition de l'alimentation (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

Une situation dans laquelle les humains tentent souvent d'exercer un contrôle inhibiteur est pendant un régime amaigrissant. Un homme au régime tente de maintenir un état de déficit calorique tout en résistant aux mécanismes de renforcement (décrits ci-dessus) et aux facteurs de stress émotionnels (décrits ci-dessous). Un modèle animal de ceci est la réintégration induite par le stress de la recherche de nourriture. Dans ce paradigme, les animaux sont entraînés à faire pression sur les aliments, après quoi ceux-ci sont éteints mais peuvent être réintégrés avec des facteurs de stress, y compris le stress pharmacologique imitant la yohimbine (et l'antagoniste α2-adrénergique). L’inhibition optogénétique du PFC médian au cours du traitement par la yohimbine a nui à cette réintégration, de la même manière que des informations sur la réintégration de la cocaïne induite par signal, suggérant que des processus similaires pourraient être à la base des deux résultats (Calu et al., 1991). 2013; Stefanik et al., 2013). Là encore, cela indique que les dysfonctionnements corticaux associés à l’obésité ne sont probablement pas de simples changements dans l’activité globale, mais plutôt l’activité spécifique de projections préfrontales spécifiques. En effet, une étude sur l'activation de Fos dans les paradigmes de restauration et de réinsertion dans le stress a révélé que les neurones préfrontaux activés présentaient des altérations synaptiques uniques, par rapport aux neurones non activés (Cifani et al. 2012). Un point focal pour les recherches futures examinera les projections terminales de ces neurones corticaux pré-frontaux, qui ont été montré pour envoyer des axones aux centres de récompense tels que le VTA et le noyau d'accumbens. Ces études nous permettront de déterminer dans quelle mesure les dysfonctionnements préfrontaux sont similaires ou différents entre l’obésité et la toxicomanie.

États émotionnels négatifs

Les états émotionnels négatifs tels que l'anxiété et la dépression peuvent être de puissants déclencheurs de la consommation de drogues chez les toxicomanes. Les toxicomanes sont les plus vulnérables à la rechute en période de stress ou de détresse émotionnelle, et la consommation de drogue peut favoriser des situations de stress et de détresse émotionnelle (Koob, 2008). Des comportements similaires peuvent survenir avec une alimentation excessive associée à l'obésité, amenant les chercheurs à se demander si des circuits similaires sous-tendent une dépendance à la drogue et à l'alimentation évoquée par le stress (Parylak et al., P. 2011; Sinha et Jastreboff, 2013). Par exemple, les périodes de stress sont souvent associées à la consommation d’aliments très appétissants, ce qui donne l’appellation «aliments réconfortants» et «alimentation émotionnelle». En outre, les animaux obèses présentent des niveaux d'anxiété et de dépression plus élevés, ce qui suggère que ces aliments contribuent eux-mêmes à un cycle dans lequel ces états émotionnels négatifs contribuent à la poursuite de l'alimentation (Yamada et al., 2011; Sharma et Fulton, 2013).

De multiples systèmes cérébraux régulent les états émotionnels négatifs, y compris le système dopaminergique. La signalisation dopaminergique altérée a été fortement impliquée dans l’obésité, tant chez les humains obèses que chez les rongeurs ayant des taux de disponibilité du récepteur D2 (D2) de la dopamine striataux inférieurs à ceux des animaux et des personnes maigres (Wang et al., 2004). 2001; Johnson et Kenny, 2010). En outre, les polymorphismes du gène du récepteur D2 (Drd2) ont été associés à l’obésité et à de multiples formes de toxicomanie (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Fait intéressant, bien que les déficits de disponibilité de D2R aient également été liés à la dépendance à la cocaïne, à l'alcool, aux opiacés et à la nicotine, ces dépendances ne sont pas associées à une prise de poids. Ceci suggère que les effets des altérations des récepteurs D2 ne sont pas liés à la prise de poids per se, mais aux chevauchements de comportements qui accompagnent à la fois l’obésité et la toxicomanie. Une hypothèse sur la manière dont la fonction D2R réduite peut contribuer aux changements de comportement associés à la fois à l'obésité et à la toxicomanie est que les animaux consomment davantage pour compenser les réponses dopaminergiques émoussées à la suite d'une diminution des niveaux de récepteurs (Wang et al., 2004). 2002; Stice et al., 2008). En d'autres termes, les animaux nécessitent des niveaux plus élevés de stimulation dopaminergique pour obtenir le même effet qu'un animal doté de tous les récepteurs de la dopamine. Ceci peut être accompli par des moyens pharmacologiques, car tous les médicaments abusifs entraînent la libération de dopamine dans le striatum (Di Chiara et Imperato, 1999). 1988). Alternativement, cela peut être accompli par la consommation d'aliments au goût agréable, tels que les aliments riches en sucre et en gras.

On peut prévoir que la fonction D2R réduite augmentera l'activité des iMSN, car D2R est un récepteur couplé à Gi. Par conséquent, il est possible que les personnes obèses consomment des aliments qui stimulent excessivement la libération de dopamine pour inhiber ces iMSN suractifs et échapper aux états émotionnels négatifs omniprésents. Conformément à cette hypothèse, les animaux qui expriment ChR2 dans des iMSN manifestent une aversion pour la stimulation de ces cellules (Kravitz et al., 2012). Lorsqu’elle est examinée dans le contexte de la récompense de la cocaïne, la stimulation optogénétique altère également (Lobo et al. 2010; Bock et al., 2013), alors que l'inhibition chimiogénétique de ces neurones améliorait les comportements dirigés vers la cocaïne (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Conformément à ces résultats, des augmentations des propriétés enrichissantes de l’amphétamine ont été détectées lors de l’ablation de ces neurones (Durieux et al., 2001). 2009). Ensemble, ces résultats suggèrent que des réductions de l'expression de D2 pourraient produire un état émotionnel négatif omniprésent et que les animaux chercheraient une libération super-physiologique de dopamine pour s'échapper de cet état.

Outre les récepteurs de la dopamine, des altérations des neurones producteurs de dopamine dans la VTA peuvent contribuer à l'émergence d'états émotionnels négatifs. Par leurs apports à la VTA, les efférents émanant du tegmentum latérodorsal et de l’habenula latérale induisent des états positifs et négatifs chez la souris, respectivement (Lammel et al., 1991). 2012; Stamatakis et Stuber, 2012). L'inhibition sélective des neurones VTA DA a induit des phénotypes de type dépression, évalués par des tests de suspension de la queue et de la nage forcée, en plus de l'anhédonie, quantifiés par un dosage de préférence du saccharose (Tye et al., 1991). 2013). Pour démontrer le contrôle bidirectionnel de ces neurones et leur capacité à atténuer ces comportements, les auteurs ont montré que la photoactivation phasique temporellement éparse des neurones VTA DA sauve des phénotypes de type dépression induits par le stress (Tye et al., 1991). 2013). Pour étudier la susceptibilité par rapport à la résilience face aux irrégularités comportementales induites par le stress social, il a été rapporté que l'induction optogénétique de tirs phasiques, mais non toniques, dans des neurones VTA DA de souris subissant un paradigme de défaite sociale infériorisé favorisait l'évasion sociale et diminuait la préférence en saccharose, deux lectures indépendantes de la dépression (Chaudhury et al., 2013). On sait depuis longtemps que les neurones dopaminergiques de la VTA codent des indices de récompense de consommation et prédictifs de récompense (Bayer et Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Des études électrophysiologiques ont également lié les neurones VTA DA au stress et aux états négatifs (Anstrom et al., 2009; Wang et Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) soulignant la complexité de la signalisation dopaminergique.

Enfin, chez l’homme, l’amygdale a été associée aux deux troubles anxieux (Etkin et al., 2009) et envie (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), en plus d'une foule d'autres processus émotionnels. Plusieurs études optogénétiques ont disséqué les circuits de l'amygdale en relation avec un large éventail de comportements de ceux liés à l'anxiété (Tye et al. 2011; Félix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) ou la peur (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010) ainsi que ceux liés à la recherche de récompense (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Des études électrophysiologiques démontrent que les neurones d’amygdale codent pour une valence motivationnelle positive et négative (Paton et al. 2006; Shabel et Janak, 2009), il n’ya pas encore eu d’études identifiant génétiquement la dynamique de codage neuronal des populations de neurones partiellement recouvrantes qui le font. Alors que les corrélats neuronaux des états émotionnels négatifs associés à l'obésité ne sont pas complètement compris, l'examen des altérations synaptiques et cellulaires dans ces circuits peut être un endroit prometteur à regarder.

Conclusion

Au cours des dernières années, le paradigme de la toxicomanie a été appliqué aux circuits neuronaux à l’origine des comportements associés à l’obésité. Cette perspective a suscité des réflexions importantes, tout en reconnaissant que l'obésité présente des différences importantes par rapport à la toxicomanie. En premier lieu, la nourriture est nécessaire à la survie, ce qui complique l'analyse des composants adaptatifs et inadaptés de l'alimentation, car les personnes obèses ne peuvent pas développer de stratégies pour éviter complètement la nourriture, car un toxicomane pourrait devenir un toxicomane. Étant donné que les comportements alimentaires sont à la fois nécessaires à la survie et nuisibles, comprendre les circuits neuronaux liés à la dépendance alimentaire nécessite des outils extrêmement précis, tels que des manipulations facilitées par des approches optogénétiques et chimiogénétiques.

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.

Bibliographie