Chevauchement Des Circuits Neuronaux Dans La Dépendance Et L'obésité: Preuve De La Pathologie Des Systèmes (2008) Nora Volkow

COMMENTAIRES: Par Volkow, qui est le chef de NIDA. Très simple - la dépendance alimentaire est parallèle à la toxicomanie dans les mécanismes de dépendance et les changements cérébraux. Une preuve supplémentaire que la dépendance alimentaire peut altérer le cerveau de la même manière que les drogues. Notre question - si la nourriture peut entraîner une dépendance, comment la masturbation au porno peut-elle ne pas créer de dépendance? Surtout compte tenu du fait que l'utilisation de la pornographie est beaucoup plus stimulante et plus longue que de manger.

Chevauchement Des Circuits Neuronaux Dans La Addiction Et L'obésité: Preuve De La Pathologie Des Systèmes

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Oct 12; 363 (1507): 3191 – 3200.

Publié en ligne 2008 Jul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna S Fowler,3 et Frank Telang2

Abstract

Les drogues et les aliments exercent leurs effets renforçateurs en partie en augmentant la dopamine (DA) dans les régions limbiques, ce qui a suscité un intérêt pour comprendre comment l'abus de drogues / la toxicomanie est lié à l'obésité. Ici, nous intégrons les résultats des études d'imagerie par tomographie par émission de positons sur le rôle de l'AD dans la toxicomanie / la toxicomanie et dans l'obésité et proposons un modèle commun pour ces deux conditions. Tant dans l'abus / la dépendance que dans l'obésité, il y a une valeur accrue d'un type de renforçateur (drogues et nourriture, respectivement) au détriment d'autres renforçateurs, qui est une conséquence de l'apprentissage conditionné et de la réinitialisation des seuils de récompense secondaire à une stimulation répétée par les drogues (abus / dépendance) et par de grandes quantités d'aliments appétissants (obésité) chez les individus vulnérables (c.-à-d. facteurs génétiques). Dans ce modèle, lors d'une exposition au renforçateur ou à des signaux conditionnés, la récompense attendue (traitée par les circuits de mémoire) suractive les circuits de récompense et de motivation tout en inhibant le circuit de contrôle cognitif, entraînant une incapacité à inhiber la volonté de consommer le médicament ou la nourriture. malgré les tentatives de le faire. Ces circuits neuronaux, qui sont modulés par DA, interagissent les uns avec les autres de sorte que la perturbation dans un circuit puisse être tamponnée par un autre, ce qui met en évidence la nécessité d'approches à plusieurs volets dans le traitement de la dépendance et de l'obésité.

Mots clés: dopamine, tomographie par émission de positrons, imagerie, maîtrise de soi, contrainte

1. Introduction

La toxicomanie et la dépendance, ainsi que certains types d'obésité, peuvent être compris comme résultant d'habitudes qui se renforcent avec la répétition du comportement et deviennent de plus en plus difficiles à contrôler par l'individu malgré leurs conséquences potentiellement catastrophiques. La consommation d'aliments autres que la faim et de certaines drogues dépend en premier lieu de leurs propriétés enrichissantes, qui impliquent dans les deux cas l'activation des voies de la dopamine mésolimbique (DA). Les aliments et les drogues faisant l’abus activent les voies de la DA différemment (table 1). Les aliments activent les circuits de récompense du cerveau par palatabilité (impliquant des opioïdes et des cannabinoïdes endogènes) et par une augmentation des concentrations de glucose et d'insuline (entraînant une augmentation du DA), alors que les médicaments activent ce même circuit par leurs effets pharmacologiques (via des effets directs sur les cellules DA ou indirectement par le biais de neurotransmetteurs qui modulent les cellules DA telles que les opiacés, la nicotine, l'acide gamma-aminobutyrique ou les cannabinoïdes; Volkow et Wise 2005).

Tableau 1  

Comparaison des aliments et des médicaments en tant que renforçateurs. (Modifié de Volkow et Wise 2005.)

On pense que la stimulation répétée des voies de récompense DA déclenche des adaptations neurobiologiques chez d'autres neurotransmetteurs et dans les circuits en aval qui peuvent rendre le comportement de plus en plus compulsif et conduire à une perte de contrôle de la prise de nourriture et de médicaments. Dans le cas de la toxicomanie, on pense qu'une stimulation DA répétée supraphysiologique d'une consommation chronique induit des modifications plastiques du cerveau (voies cortico-striatales glutamatergiques), qui se traduisent par une réactivité émotionnelle accrue aux drogues ou à leurs signaux, un contrôle inhibiteur de la consommation de drogues et consommation compulsive de drogues (Volkow et Li 2004). Parallèlement, la stimulation dopaminergique au cours de l’intoxication facilite la préparation aux drogues et aux stimuli associés aux drogues (signaux de drogue), renforçant ainsi les habitudes acquises qui poussent ensuite le comportement à prendre des drogues lorsqu’il est exposé à des signaux ou à des facteurs de stress. De même, l'exposition répétée à certains aliments (en particulier de grandes quantités d'aliments riches en énergie et riches en sucres et en matières grasses); Avoine et al. 2008/XNUMX/XNUMX) chez les personnes vulnérables peut également entraîner une consommation alimentaire compulsive, un contrôle insuffisant de la prise alimentaire et le conditionnement en fonction des stimuli alimentaires. Chez les individus vulnérables (à savoir ceux avec des facteurs prédisposants génétiques ou développementaux), ceci peut entraîner l'obésité (pour la nourriture) ou la dépendance (pour les drogues).

La régulation neurobiologique de l'alimentation est beaucoup plus complexe que la réglementation de l'abus de drogues, car la consommation alimentaire est contrôlée non seulement par la récompense, mais également par de multiples facteurs périphériques, endocrinologiques et centraux autres que ceux qui participent à la récompense (Levine et al. 2003/XNUMX/XNUMX). Dans cet article, nous nous concentrons uniquement sur les circuits neuronaux liés aux propriétés gratifiantes des aliments, car ils contribueront probablement à expliquer l’augmentation massive de l’obésité apparue au cours des trois dernières décennies. Notre hypothèse est que l’adaptation dans le circuit de récompense ainsi que dans les circuits de motivation, de mémoire et de contrôle qui se produisent lors d’une exposition répétée à de grandes quantités d’aliments très appétissants est similaire à celle observée lors de l'exposition répétée à un médicament (table 2). Nous postulons également que les différences entre les individus dans la fonction de ces circuits avant l’alimentation compulsive ou la toxicomanie sont susceptibles de contribuer aux différences de vulnérabilité vis-à-vis des aliments ou des drogues en tant que renforçateur préféré. Celles-ci incluent les différences de sensibilité aux propriétés valorisantes des aliments par rapport aux drogues; des différences dans leur capacité à exercer un contrôle inhibiteur sur leur intention de consommer une nourriture attrayante face à ses conséquences négatives (prendre du poids) ou de prendre une drogue illicite (acte illégal); et des différences dans la propension à développer des réponses conditionnées lorsqu'elles sont exposées à des aliments par rapport à des médicaments.

Tableau 2  

Les fonctions cérébrales perturbées impliquées dans le phénotype comportemental de la dépendance et de l'obésité et les régions cérébrales supposées sous-tendre leur perturbation. (Modifié de Volkow et O'Brien 2007.)

2. Circuit de récompense / saillance dans la dépendance et l'obésité

Puisque la DA sous-tend les propriétés gratifiantes des aliments et de nombreux médicaments, nous postulons que des différences dans la réactivité du système de DA aux aliments ou aux médicaments pourraient moduler la probabilité de leur consommation. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé la tomographie par émission de positrons (TEP) et une approche à traceurs multiples pour évaluer le système de DA dans le cerveau humain chez des témoins sains, ainsi que chez des sujets toxicomanes et chez ceux souffrant d'obésité morbide. Parmi les marqueurs synaptiques de la neurotransmission de DA, la disponibilité de DA D2 Il est reconnu que les récepteurs du striatum modulent les réponses de renforcement à la fois aux médicaments et aux aliments.

a) Réponses aux drogues et vulnérabilité à la toxicomanie

Dans les contrôles sains non toxicomanes, nous avons montré que D2 La disponibilité des récepteurs dans le striatum modulait leurs réponses subjectives au méthylphénidate (MP), un stimulant. Les sujets décrivant l'expérience comme agréable avaient des niveaux de récepteurs significativement plus bas comparés à ceux décrivant MP comme étant désagréable (Volkow et al. 1999a, 2002a). Cela suggère que la relation entre les niveaux de DA et les réponses de renforcement suit une courbe en forme de U inversé: trop peu n'est pas optimal pour le renforcement, mais trop est aversif. Ainsi, haute D2 les niveaux de récepteurs pourraient protéger contre l’auto-administration du médicament. Des études précliniques ont démontré que la régulation à la hausse de D2 récepteurs dans le noyau accumbens (NAc; région du striatum impliquée dans la récompense du médicament et de la nourriture) ont considérablement réduit la consommation d'alcool chez des animaux déjà entraînés à s'auto-administrer de l'alcool (Thanos et al. 2001/XNUMX/XNUMX) et par des études cliniques montrant que les sujets qui, malgré des antécédents familiaux de dépendance, n'étaient pas dépendants, présentaient une D plus élevée.2 striatum que les individus sans antécédents familiaux (Mintun et al. 2003/XNUMX/XNUMX; Volkow et al. 2006/XNUMX/XNUMXa).

Utilisation du PET et du D2 radioligands récepteurs, nous et d’autres chercheurs avons montré que les sujets souffrant d’une grande variété de toxicomanies (cocaïne, héroïne, alcool et méthamphétamine) présentaient des réductions significatives du D2 disponibilité de récepteurs dans le striatum qui persistent plusieurs mois après une désintoxication prolongée (examiné par Volkow et al. 2004/XNUMX/XNUMX). En outre, les toxicomanes (cocaïne et alcool) présentent également une diminution de la libération de DA, ce qui est probablement le reflet d'une réduction du nombre de licenciements de cellules DA (Volkow et al. 1997/XNUMX/XNUMX; Martinez et al. 2005/XNUMX/XNUMX). La libération de DA a été mesurée à l'aide de PET et de [11C] le raclopride, qui est un D2 le radioligand du récepteur qui entre en compétition avec le DA endogène pour la liaison au D2 récepteurs et peuvent donc être utilisés pour évaluer les modifications de la DA induites par les médicaments. Les augmentations striatales de DA (considérées comme des réductions de la liaison spécifique de [11C] raclopride) induite par l’administration par voie intraveineuse de médicaments stimulants (MP ou amphétamine) chez les drogués à la cocaïne et les alcooliques était nettement émoussée par rapport aux témoins (plus de 50% de moins; Volkow et al. 1997, 2007a; Martinez et al. 2005, 2007). Puisque les augmentations de DA induites par MP dépendent de la libération de DA, fonction du déclenchement des cellules DA, nous avons supposé que cette différence reflétait probablement une diminution de l'activité des cellules DA chez les drogués à la cocaïne et les alcooliques.

Ces études suggèrent deux anomalies chez les sujets dépendants qui conduiraient à une diminution de la production des circuits de récompense des DA: une diminution des DA2 récepteurs et libération de DA dans le striatum (y compris le NAc). Chacun contribuerait à la diminution de la sensibilité chez les sujets dépendants aux renforçateurs naturels. En effet, les toxicomanes semblent souffrir d’une réduction globale de la sensibilité de leurs circuits de récompense aux renforçateurs naturels. Par exemple, une étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle a montré une activation cérébrale réduite en réponse à des signaux sexuels chez des individus dépendants à la cocaïne (Garavan et al. 2000/XNUMX/XNUMX). De même, une étude PET a mis en évidence des éléments de preuve suggérant que le cerveau des fumeurs réagit différemment aux avantages monétaires et non monétaires par rapport aux non-fumeurs (Martin-Solch et al. 2001/XNUMX/XNUMX). Étant donné que les médicaments sont beaucoup plus puissants pour stimuler les circuits de récompense régulés par le DA que les agents de renforcement naturels, ils pourraient toujours activer ces circuits de récompense régulés. Une sensibilité moindre des circuits de récompense entraînerait une perte d'intérêt pour les stimuli environnementaux, prédisposant éventuellement les sujets à rechercher la stimulation médicamenteuse comme moyen d'activer temporairement ces circuits de récompense.

b) Modèles de comportement alimentaire et vulnérabilité face à l'obésité

Chez les sujets sains de poids normal, D2 la disponibilité des récepteurs dans les schémas comportementaux modulés par le striatum (Volkow et al. 2003/XNUMX/XNUMXa). En particulier, la tendance à manger lorsqu'elle était exposée à des émotions négatives était négativement corrélée à D2 disponibilité du récepteur (plus le D2 plus le risque que le sujet mange s’il est stressé émotionnellement est élevé).

Chez les sujets souffrant d'obésité morbide (indice de masse corporelle (IMC)> 40), nous avons montré un D inférieur à la normale2 disponibilité des récepteurs et ces réductions étaient proportionnelles à leur IMC (Wang et al. 2001/XNUMX/XNUMX). C'est-à-dire sujets avec le plus petit D2 les récepteurs avaient un IMC plus élevé. Des résultats similaires de D diminué2 chez les sujets obèses ont récemment été répliqués (Haltia et al. 2007/XNUMX/XNUMX). Ces résultats nous ont amenés à postuler que le faible D2 la disponibilité du récepteur pourrait mettre une personne à risque de trop manger. En fait, cela concorde avec les conclusions montrant que le blocage de D2 antipsychotiques augmentent l’apport alimentaire et accroissent le risque d’obésité (Allison et al. 1999/XNUMX/XNUMX). Cependant, les mécanismes par lesquels un faible D2 la disponibilité des récepteurs augmenterait le risque de trop manger (ou la manière dont ils augmenteraient le risque d'abus de drogues) sont mal compris.

3. Circuit de contrôle inhibiteur / réactivité émotionnelle dans la dépendance et l'obésité

a) Abus de drogues et toxicomanie

La disponibilité des médicaments augmente nettement le risque d'expérimentation et d'abus (Volkow et Wise 2005). Ainsi, la capacité à inhiber les réponses prépotentes susceptibles de se produire dans un environnement permettant un accès facile aux médicaments contribuera probablement à la capacité de l'individu à s'abstenir de prendre des médicaments. De même, les facteurs de stress environnementaux défavorables (facteurs de stress sociaux) facilitent également l'expérimentation et l'abus de drogues. Comme tous les sujets ne réagissent pas de la même manière au stress, des différences de réactivité émotionnelle ont également été impliquées en tant que facteur modulant la vulnérabilité à la toxicomanie (Carré et al. 1991/XNUMX/XNUMX).

Dans les études sur les toxicomanes et les sujets à risque de dépendance, nous avons évalué les relations entre la disponibilité de2 métabolisme régional du glucose dans le cerveau (marqueur de la fonction cérébrale) pour évaluer les régions cérébrales à activité réduite lorsque D2 les récepteurs sont diminués. Nous avons montré que les réductions de D striatal2 les récepteurs des patients toxicomanes désintoxiqués étaient associés à une activité métabolique diminuée dans le cortex orbitofrontal (OFC), le gyrus cingulaire antérieur (CG) et le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC; la figure 1; Volkow et al. 1993, 2001, 2007a). Depuis OFC, CG et DLPFC sont impliqués dans le contrôle inhibiteur (Goldstein et Volkow 2002) et avec traitement émotionnel (Phan et al. 2002/XNUMX/XNUMX), nous avions postulé que leur régulation inappropriée par DA chez des sujets dépendants pouvait sous-tendre leur perte de contrôle sur la consommation de drogue et leur faible auto-régulation émotionnelle. En effet, chez les alcooliques, les réductions de D2 La disponibilité des récepteurs dans le striatum ventral est associée à une sévérité de la soif et à une plus grande activation du cortex préfrontal médial et de la CG induite par les signaux (Heinz et al. 2004/XNUMX/XNUMX). En outre, les dommages causés à l’OFC entraînent des comportements persévérants (Rolls 2000) et chez l'homme, les déficiences de l'OFC et du GC sont associées à des comportements compulsifs obsessionnels (Insel 1992), nous avons également postulé que la déficience en DA de ces régions pourrait être à la base de la consommation compulsive de drogues qui caractérise la dépendance (Volkow et al. 2005/XNUMX/XNUMX).

Figure 1  

(a) Images de DA D2 récepteurs (mesurés avec [11C] le raclopride dans le striatum) dans (i) un témoin et (ii) un abuseur de cocaïne. (b) Schéma montrant où le métabolisme du glucose était associé à la DA D2 récepteurs de la cocaïne, y compris l'orbitofrontal ...

Cependant, l'association pourrait également être interprétée comme indiquant qu'une activité altérée dans les régions préfrontales pourrait exposer les individus à un risque de toxicomanie, puis que la consommation répétée de drogue pourrait entraîner une diminution de la consommation de drogues.2 récepteurs. Nos études soutiennent en effet cette dernière possibilité, chez des sujets qui, malgré un risque élevé d’alcoolisme (en raison d’anciens antécédents familiaux d’alcoolisme), n’étaient pas des alcooliques: chez ceux-ci, nous avons2 striatum que chez les individus sans antécédents familiaux (Volkow et al. 2006/XNUMX/XNUMXa). Dans ces matières, plus le D2 plus le métabolisme dans OFC, CG et DLPFC est élevé. En outre, le métabolisme OFC était également en corrélation positive avec les mesures de la personnalité de l’émotivité positive. Ainsi, nous postulons que des niveaux élevés de D2 les récepteurs pourraient protéger contre la dépendance en modulant les régions préfrontales impliquées dans le contrôle inhibiteur et la régulation émotionnelle.

b) Prise de nourriture et obésité

Comme la disponibilité et la variété des aliments augmentent les risques de manger (Wardle 2007), l’accès facile à une nourriture attrayante nécessite le besoin fréquent d’empêcher le désir de la manger (Berthoud 2007). La mesure dans laquelle les individus diffèrent dans leur capacité à inhiber ces réponses et à contrôler leur alimentation est susceptible de moduler leur risque de trop manger dans notre environnement actuel riche en aliments (Berthoud 2007).

Comme décrit ci-dessus, nous avions précédemment documenté une réduction de D2 récepteurs chez les sujets obèses morbides. Cela nous a conduit à postuler que le faible D2 les récepteurs pourraient mettre une personne à risque de trop manger. Les mécanismes par lesquels bas D2 les récepteurs pourraient augmenter le risque de trop manger n'est pas clair, mais nous avons postulé que, tout comme dans le cas de toxicomanie / toxicomanie, cela pourrait être médiatisé par D2 régulation par les récepteurs des régions préfrontales.

Pour évaluer si les réductions de D2 les récepteurs chez les sujets atteints d'obésité morbide étaient associés à une activité dans les régions préfrontales (CG, DLPFC et OFC), nous avons évalué la relation entre D2 disponibilité des récepteurs dans le striatum et le métabolisme du glucose cérébral. L’analyse SPM (pour évaluer les corrélations pixel par pixel sans présélection de régions) ainsi que les régions d’intérêt indépendamment dessinées ont révélé que D2 la disponibilité des récepteurs a été associée au métabolisme dans le cortex préfrontal dorsolatéral (zones de Brodmann (9 et 10)), dans l 'OFC interne (BA 11) et dans la CG (BA 32 et 25; la figure 2). L’association avec le métabolisme préfrontal suggère que les diminutions de D2 les récepteurs chez les sujets obèses contribuent à la suralimentation en partie par la dérégulation des régions préfrontales impliquées dans le contrôle inhibiteur et la régulation émotionnelle.

Figure 2  

(a) Images moyennes pour DA D2 récepteurs (mesurés avec [11C] raclopride) dans un groupe de (i) témoins (n= 10) et (ii) sujets obèses morbides (n= 10). (b) Résultats de la SPM identifiant les zones du cerveau où D2 la disponibilité des récepteurs a été associée à ...

4. Motivation / motivation en matière d'abus de drogues / toxicomanie et d'obésité

a) Abus de drogues et toxicomanie

Contrairement à la diminution de l’activité métabolique dans les régions préfrontales chez les toxicomanes désintoxiqués, ces régions sont hypermétaboliques chez les consommateurs actifs de cocaïne (Volkow et al. 1991/XNUMX/XNUMX). Ainsi, nous postulons que pendant l'intoxication à la cocaïne ou au fur et à mesure que l'intoxication diminue, la DA induite par le médicament augmente dans le striatum et active l'OFC et le CG, ce qui entraîne un état de manque et une consommation compulsive de drogue. En effet, nous avons montré que la MP intraveineuse augmentait le métabolisme dans l’OFC uniquement chez les consommateurs de cocaïne chez qui elle induisait un état de manque intense (Volkow et al. 1999/XNUMX/XNUMXb). L'activation de l'OFC et du GC chez les toxicomanes a également été signalée au cours d'une crise de désir provoquée par la visualisation d'une vidéo contenant de la cocaïne (Subvention et al. 1996/XNUMX/XNUMX) et en rappelant des expériences antérieures avec des médicaments (Wang et al. 1999/XNUMX/XNUMX).

(b) l'obésité

Des études d'imagerie chez des sujets obèses ont mis en évidence une activation accrue des régions préfrontales lors d'une exposition à un repas, ce qui est plus important chez les sujets obèses que chez les sujets maigres (Gautier et al. 2000/XNUMX/XNUMX). Lorsque des stimuli liés à l'alimentation sont administrés à des sujets obèses (comme lorsque des stimuli liés à une drogue sont donnés à des toxicomanes; Volkow et Fowler 2000), le cortex préfrontal interne est activé et des envies de fumer sont rapportées (Gautier et al. 2000/XNUMX/XNUMX; Wang et al. 2004/XNUMX/XNUMX; Miller et al. 2007/XNUMX/XNUMX). Plusieurs zones du cortex préfrontal (notamment OFC et CG) ont été impliquées dans la motivation à se nourrir (Rolls 2004). Ces régions préfrontales pourraient refléter un substrat neurobiologique commun à la pulsion de manger ou de se droguer. Des anomalies de ces régions pourraient améliorer les comportements liés à la drogue ou à l'alimentation, en fonction de la sensibilité à la récompense et / ou des habitudes établies du sujet.

5. Mémoire, conditionnement et habitudes de consommation de drogues et d'aliments

a) Abus de drogues et toxicomanie

Les circuits sous-jacents de la mémoire et de l’apprentissage, y compris l’apprentissage incitatif conditionné, l’apprentissage des habitudes et la mémoire déclarative (passés en revue par Vanderschuren et Everitt 2005), ont été proposés pour être impliqué dans la toxicomanie. Les effets des drogues sur les systèmes de mémoire suggèrent des moyens par lesquels des stimuli neutres peuvent acquérir des propriétés de renforcement et une importance motivationnelle, c'est-à-dire par le biais d'un apprentissage incitatif conditionné. Dans les recherches sur les rechutes, il est important de comprendre pourquoi les toxicomanes éprouvent un désir intense de la drogue lorsqu'ils sont exposés à des endroits où ils ont pris la drogue, à des personnes ayant déjà consommé de la drogue et à des accessoires utilisés pour l'administrer. Ceci est cliniquement pertinent dans la mesure où l'exposition à des signaux conditionnés (stimuli associés au médicament) est un facteur clé de la rechute. Depuis que DA est impliqué dans la prévision de la récompense (revue par Schultz 2002), nous avons émis l’hypothèse que DA pourrait être à la base de réponses conditionnées qui déclenchent un état de manque. Les études chez les animaux de laboratoire confirment cette hypothèse: lorsque des stimuli neutres sont associés à un médicament, ils acquièrent, avec des associations répétées, la capacité d'augmenter la DA dans le NAc et le striatum dorsal (devenant des signaux conditionnés). En outre, ces réponses neurochimiques sont associées à un comportement de recherche de drogue (examiné par Vanderschuren et Everitt 2005).

Chez l'homme, les études PET avec [11C] le raclopride a récemment confirmé cette hypothèse en montrant que, chez les consommateurs de cocaïne, les signaux de drogue (vidéo de scènes de cocaïne de sujets prenant de la cocaïne) augmentaient significativement la DA dans le striatum dorsal et que ces augmentations étaient associées à un besoin impérieux de cocaïne (la figure 3; Volkow et al. 2006/XNUMX/XNUMXb; Wong et al. 2006/XNUMX/XNUMX). Étant donné que le striatum dorsal est impliqué dans l'apprentissage des habitudes, cette association est susceptible de refléter le renforcement des habitudes à mesure que progresse la chronicité de la dépendance. Cela suggère qu'une perturbation neurobiologique de base de la dépendance pourrait être une réaction conditionnée déclenchée par la DA qui aboutit à une habitude menant à une consommation compulsive de drogue. Il est probable que ces réponses conditionnées impliquent des adaptations dans les voies glutamatergiques cortico-striatales régulant la libération de DA (revue Kalivas et al. 2005/XNUMX/XNUMX). Ainsi, bien que les médicaments (ainsi que les aliments) puissent initialement entraîner la libération de DA dans le striatum ventral (récompense), une administration répétée et le développement des habitudes semblent entraîner un déplacement des augmentations de DA dans le striatum dorsal.

Figure 3  

(a) Images moyennes de DA D2 récepteurs (mesurés avec [11C] raclopride) dans un groupe de sujets dépendants à la cocaïne (n= 16) testé lors de la visualisation d’une vidéo neutre et lors de la visualisation d’une vidéo contenant de la cocaïne. (b) Histogramme montrant les mesures de DA D2 disponibilité du récepteur ...

b) Alimentation et obésité

La DA régule la consommation alimentaire non seulement par la modulation de ses propriétés enrichissantes (Martel et Fantino 1996) mais aussi en facilitant le conditionnement aux stimuli alimentaires qui motivent ensuite la motivation pour consommer les aliments (Kiyatkin et Gratton 1994; Marquez et al. 1994/XNUMX/XNUMX). L'une des premières descriptions d'une réponse conditionnée a été fournie par Pavlov, qui a montré que lorsque les chiens étaient exposés à l'association répétée d'un ton à un morceau de viande, le ton lui-même susciterait la salivation chez ces animaux. Depuis lors, des études de voltamétrie ont montré que la présentation d’un stimulus neutre conditionné à l’alimentation entraînait une augmentation de la DA striatale et que cette augmentation était liée au comportement moteur nécessaire pour se procurer de la nourriture (pression de levier; Roitman et al. 2004/XNUMX/XNUMX).

Nous avons utilisé la TEP pour évaluer ces réponses conditionnées chez des contrôles sains. Nous émettons l'hypothèse que les signaux alimentaires augmenteraient la DA extracellulaire dans le striatum et que ces augmentations prédiraient le désir de nourriture. Les sujets privés de nourriture ont été étudiés alors qu'ils étaient stimulés par un stimulus neutre ou lié à la nourriture (signaux conditionnés). Pour amplifier les changements de DA, nous avons prétraité les sujets avec MP (20 mg par voie orale), un médicament stimulant qui bloque les transporteurs de DA (principal mécanisme de retrait de DA extracellulaire; Argent et al. 1996/XNUMX/XNUMX). La stimulation alimentaire a entraîné une augmentation significative de la DA dans le striatum et ces augmentations étaient corrélées à la hausse des déclarations spontanées de faim et de désir de nourriture (Volkow et al. 2002/XNUMX/XNUMXb; la figure 4). Des résultats similaires ont été signalés lorsque des signaux de nourriture ont été présentés à des témoins en bonne santé sans prétraitement avec MP. Ces résultats corroborent l'implication de la signalisation de DA striatale dans les réponses conditionnées à l'alimentation et la participation de cette voie à la motivation alimentaire chez l'homme. Étant donné que ces réponses ont été obtenues alors que les sujets ne consommaient pas l'aliment, ceci les distingue du rôle de l'AD dans la régulation de la récompense par le biais du NAc.

Figure 4  

(a) Images moyennes de DA D2 récepteurs (mesurés avec [11C] raclopride) dans un groupe de contrôles (n= 10) testés en rendant compte de la généalogie de leur famille (stimuli neutres) ou en étant exposés à des aliments. (b) Histogramme montrant les mesures de DA D2 récepteur ...

Nous évaluons actuellement ces réponses conditionnées chez des sujets obèses chez lesquels nous émettons l'hypothèse d'une augmentation accentuée de DA lors de l'exposition à des signaux comparés à ceux d'individus de poids normal.

6. Un modèle systémique d'abus / dépendance et d'obésité

Comme cela a été résumé précédemment, des études d'imagerie ont permis d'identifier plusieurs circuits cérébraux courants en neurobiologie de l'abus de drogues / toxicomanie et de l'obésité. Ici, nous mettons en évidence quatre de ces circuits: (i) récompense / saillance, (ii) motivation / motivation, (iii) apprentissage / conditionnement et (iv) contrôle inhibiteur / régulation émotionnelle / fonction exécutive. Notez que les deux autres circuits (régulation de l'émotion / de l'humeur et interception) participent également à la modulation de la propension à manger ou à prendre de la drogue mais, pour des raisons de simplicité, ils ne sont pas incorporés dans le modèle. Nous proposons que la perturbation de ces quatre circuits se traduise par une valeur accrue d'un type de renforçateur (médicaments pour toxicomanes et aliments à haute densité pour les individus obèses) au détriment d'autres renforçateurs, conséquence du traitement conditionnel. apprentissage et réinitialisation des seuils de récompense consécutifs à une stimulation répétée par des médicaments (toxicomanes / toxicomanes) et par de grandes quantités d'aliments à haute densité (individu obèse) chez les individus vulnérables.

Une conséquence de la dégradation du circuit récompense / saillance (processus médiatisés en partie par NAc, pallidum ventral, OFC médial et hypothalamus), qui module notre réponse aux renforçateurs à la fois positifs et négatifs, est une diminution de la valeur des stimuli qui motiveraient des comportements susceptibles d’entraîner des résultats bénéfiques tout en évitant les comportements susceptibles d’entraîner des sanctions. Dans le cas de toxicomanie / toxicomanie, on peut prédire qu’à la suite d’un dysfonctionnement de ce neurocircuit, la personne sera moins susceptible de vouloir s’abstenir de consommer de la drogue, car les renforçateurs alternatifs (stimuli naturels) sont beaucoup moins excitants et moins néfastes ( exemple: incarcération, divorce) sont moins saillants. Dans le cas de l'obésité, on peut prédire qu'en raison d'un dysfonctionnement de ce neurocircuit, la personne sera moins susceptible de vouloir s'abstenir de manger, car les renforçateurs alternatifs (activité physique et interactions sociales) sont moins passionnants et ont des conséquences négatives (p. Ex. poids, diabète) sont moins saillants.

Une conséquence de la perturbation du circuit de contrôle inhibiteur / régulation émotionnelle est la capacité de l'individu à exercer un contrôle inhibiteur et une régulation émotionnelle (processus médiés en partie par la DLPFC, la CG et l'OFC latéral), qui sont des composants essentiels des substrats nécessaires à l'inhibition. réponses prépotentes telles que le désir intense de prendre le médicament chez un sujet dépendant ou de manger de la nourriture de haute densité chez un individu obèse. En conséquence, la personne est moins susceptible de réussir à inhiber les actions intentionnelles et à réguler les réactions émotionnelles associées aux forts désirs (soit prendre le médicament, soit manger la nourriture).

L’implication répétée de drogues (toxicomane / toxicomane) ou la consommation répétée de grandes quantités d’aliments de haute densité (personnes obèses) ont des conséquences sur le circuit mémoire / conditionnement / habitudes (médiatisée en partie par l’hippocampe, l’amygdale et le striatum dorsal). ) entraîne la formation de nouveaux souvenirs liés (processus médiés en partie par l'hippocampe et l'amygdale), qui obligent l'individu à attendre des réponses agréables, pas seulement lorsqu'il est exposé à la drogue (toxicomane / toxicomane) ou à la nourriture (individu obèse) mais aussi de l'exposition à des stimuli conditionnés par la drogue (odeur de cigarette) ou par la nourriture (par exemple, regarder la télévision). Ces stimuli déclenchent des réactions automatiques qui entraînent fréquemment des rechutes chez le toxicomane / toxicomane et une consommation excessive d'aliments, même chez les personnes motivées pour arrêter de prendre de la drogue ou pour perdre du poids.

Le circuit de motivation / entraînement et d’action (en partie par l’intermédiaire de l’OFC, du striatum dorsal et des cortex moteurs supplémentaires) est impliqué à la fois dans l’exécution de l’acte et dans l’inhibition de celui-ci et ses actions dépendent des informations fournies par la récompense / la valeur, la mémoire / le conditionnement et circuits de contrôle inhibiteur / réactivité émotionnelle. Lorsque la valeur d’une récompense est accrue du fait de son conditionnement précédent, sa motivation est plus grande et, si cela se produit parallèlement à une perturbation du circuit de contrôle inhibiteur, cela pourrait déclencher le comportement de manière réflexive (pas de contrôle cognitif; la figure 5). Cela pourrait expliquer pourquoi les toxicomanes déclarent consommer de la drogue alors même qu’ils ne le savaient pas et pourquoi les personnes obèses ont tant de mal à contrôler leur consommation de nourriture et pourquoi certaines personnes affirment qu’elles prennent la drogue ou la nourriture de manière compulsive, même lorsque ce n'est pas perçu per se aussi agréable.

Figure 5  

Modèle de circuits cérébraux impliqués dans la dépendance et l'obésité: motivation / motivation, motivation, motivation / mémoire, conditionnement et contrôle inhibiteur / régulations émotionnelles. Activité perturbée dans les régions du cerveau impliquées dans le contrôle inhibiteur / la régulation émotionnelle ...

Dans ce modèle, lors de l'exposition au renforçateur ou aux signaux conditionnés au renforçateur, la récompense attendue (traitée par le circuit de mémoire) entraîne une suractivation des circuits de récompense et de motivation tout en diminuant l'activité dans le circuit de contrôle cognitif. Cela contribue à une incapacité à freiner la recherche et la consommation de la drogue (toxicomane / toxicomane) ou de la nourriture (personne obèse) malgré la tentative en ce sens (la figure 5). Du fait que ces circuits neuronaux, modulés par DA, interagissent les uns avec les autres, les perturbations sur un circuit peuvent être amorties par l'activité d'un autre, ce qui expliquerait pourquoi une personne peut mieux contrôler son comportement pour prendre des médicaments ou se nourrir à certaines occasions mais pas à d'autres.

7. Signification clinique

Ce modèle a des implications thérapeutiques car il suggère une approche à plusieurs volets qui cible des stratégies visant à: diminuer les propriétés gratifiantes du renforçateur de problème (médicament ou aliment); améliorer les propriétés enrichissantes des renforçateurs alternatifs (p. ex. interactions sociales, activité physique); interférer avec les associations d'érudits conditionnés (c'est-à-dire promouvoir de nouvelles habitudes pour remplacer les anciennes); et renforcer le contrôle inhibiteur (c'est-à-dire le biofeedback) dans le traitement de la toxicomanie / de la toxicomanie et de l'obésité Volkow et al. (2003b).

Notes

Une contribution de 17 à une réunion de discussion intitulée «La neurobiologie de la toxicomanie: nouvelles perspectives».

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