Les modèles de connectivité structurelle du cerveau différencient le poids normal des sujets en surpoids (2015)

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Abstract

Contexte

Des altérations de la composante hédonique des comportements ingestifs ont été impliquées en tant que facteur de risque possible dans la physiopathologie des individus en surpoids et obèses. Les données de neuroimagerie d'individus dont l'indice de masse corporelle est en augmentation suggèrent des altérations structurelles, fonctionnelles et neurochimiques du réseau de récompense étendu et des réseaux associés.

Objectif

Appliquer une analyse de modèle multivariée pour distinguer les sujets de poids normal et en surpoids sur la base de mesures de la substance grise et de la substance blanche.

Méthodologie

Images structurelles (N = 120, surpoids N = 63) et des images de tenseur de diffusion (DTI) (N = 60, surpoids N = 30) ont été obtenus auprès de sujets témoins sains. Pour l'échantillon total, l'âge moyen du groupe en surpoids (femmes = 32, hommes = 31) était de 28.77 ans (ET = 9.76) et pour le groupe de poids normal (femmes = 32, hommes = 25) était de 27.13 ans (ET = 9.62) ). La segmentation régionale et la parcellisation des images cérébrales ont été effectuées à l'aide de Freesurfer. Une tractographie déterministe a été réalisée pour mesurer la densité de fibres normalisée entre les régions. Une approche d'analyse de modèle multivariée a été utilisée pour examiner si les mesures cérébrales peuvent distinguer les individus en surpoids des individus de poids normal.

Résultats

1. Classification de la substance blanche: l'algorithme de classification, basé sur les signatures 2 avec des connexions régionales 17, a permis d'obtenir une précision en% 97 en distinguant les personnes en surpoids des personnes en poids normal. Pour les deux signatures cérébrales, une plus grande connectivité, indexée par une densité de fibres accrue, a été observée chez les personnes en surpoids par rapport au poids normal entre les régions du réseau de récompense et les régions des réseaux de contrôle exécutif, d'éveil émotionnel et somatosensoriel. En revanche, le schéma opposé (diminution de la densité des fibres) a été observé entre le cortex préfrontal ventromédial et l'insula antérieure et entre les régions du thalamus et du réseau de contrôle exécutif. 2. Classification de la matière grise: l'algorithme de classification, basé sur les signatures 2 avec des caractéristiques morphologiques 42, a permis d'obtenir une précision en% 69 en distinguant le surpoids du poids normal. Dans les deux régions de signature du cerveau, les réseaux de saillance, de contrôle exécutif et d’excitation émotionnelle étaient associés à baisser valeurs morphologiques chez les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal, alors que la tendance inverse a été observée pour les régions du réseau somatosensoriel.

Conclusions

1. Une augmentation de l'IMC (c.-à-d. Des sujets en surpoids) est associée à des changements distincts dans la matière grise et la densité de fibres du cerveau. 2. Des algorithmes de classification basés sur la connectivité de la substance blanche impliquant des régions de la récompense et des réseaux associés peuvent identifier des cibles spécifiques pour les études mécanistes et le développement futur de médicaments visant le comportement ingéré anormal et le surpoids / obésité.

Mots clés: Obésité, embonpoint, substance grise morphologique, connectivité anatomique de la substance blanche, réseau de récompense, analyse multivariée, algorithme de classification
Abréviations: HC, contrôle sain; IMC, indice de masse corporelle; HAD, échelle d'anxiété et de dépression à l'hôpital; TR, temps de répétition; TE, temps d'écho; FA, angle de retournement; GLM, modèle linéaire général; IRD, IRM pondérées en diffusion; FOV, champ de vision; GMV, volume de matière grise; SA, surface; CT, épaisseur corticale; MC, courbure moyenne; DTI, imagerie tenseur de diffusion; FACT, affectation des fibres par suivi continu; SPSS, logiciel statistique pour les sciences sociales; ANOVA, analyse de variance; FDR, taux de fausses découvertes; sPLS-DA, moindres carrés partiels peu nombreux pour la discrimination Analyse; VIP, importance variable en projection; VPP, valeur prédictive positive; VAN, valeur prédictive négative; VTA, zone tegmentale ventrale; OFG, gyrus orbitofrontal; CPP, cortex pariétal postérieur; dlPFC, cortex préfrontal dorsolatéral; vmPFC, cortex préfrontal ventromédial; aMCC, cortex cingulaire antérieur antérieur; sgACC, cortex cingulaire antérieur sous-génital; ACC, cortex cingulaire antérieur

1.0. introduction

L’Organisation mondiale de la santé estime que près d’un demi-milliard d’adultes sont obèses et plus de deux fois plus en surpoids, ce qui contribue à l’augmentation de maladies comme le diabète, les maladies cardiovasculaires et le cancer, entraînant la mort d’au moins 2.8 millions de personnes. chaque année (Organisation mondiale de la santé (OMS), 2014). En Amérique seulement, jusqu'à 34.9% des adultes sont obèses et deux fois plus d'adultes (65%) sont en surpoids ou obèses (Centre de contrôle des maladies (CDC), 2014). L’embonpoint et l’obésité font peser un fardeau économique et sanitaire sur le milliard de dollars 78.5 (Finkelstein et al., 2009) et des milliards de dollars continuent d’être dépensés en traitements et interventions inefficaces (Loveman et al., 2011; Terranova et al., 2012). Malgré divers efforts visant à identifier la physiopathologie sous-jacente du surpoids et de l'obésité, les connaissances actuelles restent insuffisantes.

Les facteurs environnementaux et génétiques jouent tous un rôle dans le développement du surpoids et de l'obésité chez l'homme (Calton et Vaisse, 2009; Choquet et Meyre, 2011; Dubois et al., 2012; El-Sayed Moustafa et Froguel, 2013). Des études récentes en neuroimagerie ont montré qu'un indice de masse corporelle (IMC) élevé était associé à des altérations de la fonctionnalité (tâche et état de repos) (Connolly et al., 2013; Garcia-Garcia et al., 2013; Kilpatrick et al., 2014; Kullmann et al., 2012), morphométrie de la substance grise (Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010) et les propriétés de la matière blanche (Shott et al., 2014; Stanek et al., 2011), suggérant un rôle possible du cerveau dans la physiopathologie de la surcharge pondérale et de l'obésité (Das, 2010). Ces études impliquent largement les régions du réseau de récompense (Kenny, 2011; Volkow et al., 2004; Volkow et al., 2008; Volkow et al., 2011) et trois réseaux étroitement liés liés à la saillance (Garcia-Garcia et al., 2013; Morrow et al., 2011; Seeley et al., 2007a), contrôle exécutif (Seeley et al., 2007b), et l'excitation émotionnelle (Menon et Uddin, 2010; Zald, 2003) (Fig. 1).

Fig. 1 

Régions du réseau de récompense et réseaux associés. 1. Réseau de récompense: hypothalamus, cortex orbitofrontal (OFC), noyau accumbens, putamen, zone du tegmental ventral (VTA), substance noire, régions du cerveau moyen (caudé, pallidum, hippocampe). 2. Salience ...

La présente étude visait à vérifier l’hypothèse générale selon laquelle les interactions entre les régions de ces réseaux diffèrent entre les individus en surpoids et les individus de poids normal, et nous avons appliqué le traitement des données de neuro-imagerie de pointe à la pointe de la technologie, la visualisation et l’analyse multivariée de modèles. cette hypothèse. La disponibilité de pipelines de traitement de données et d'algorithmes statistiques plus efficaces et plus intensifs en calcul permet une caractérisation morphologique et anatomique plus large du cerveau chez les individus présentant un IMC élevé par rapport aux individus de poids normal. L'analyse de classification multivariée de modèles permet d'examiner le modèle distribué des régions discriminant le surpoids par rapport aux individus de poids normal.

Dans cette étude, un algorithme d'apprentissage supervisé est appliqué aux mesures de la morphométrie du cerveau régional et de la densité de fibres de matière blanche (mesure de la connectivité entre des régions spécifiques du cerveau) afin de vérifier l'hypothèse selon laquelle le surpoids est associé à des profils distincts ou à des signatures cérébrales comprenant des régions de la récompense, la saillance, le contrôle exécutif et les réseaux d'excitation émotionnelle. Les résultats suggèrent que la connectivité régionale, et moins la morphométrie cérébrale, peuvent être utilisées pour distinguer les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal. Les résultats fournissent un algorithme prédictif basé sur l'imagerie multimodale du cerveau et identifient des cibles spécifiques pour des investigations mécanistes plus poussées.

2.0. Les méthodes

2.1. Participants

L'échantillon total était composé de volontaires de contrôle en bonne santé (HC) droitiers 120 inscrits à des études de neuroimagerie réalisées au Centre de neurobiologie du stress entre 2010 et 2014. Les sujets ont été recrutés par le biais d’annonces postées dans la communauté de UCLA et de Los Angeles. Toutes les procédures étaient conformes aux principes de la déclaration d'Helsinki et ont été approuvées par le comité de révision institutionnelle de l'UCLA (numéros d'agrément 11-000069 et 12-001802). Tous les sujets ont fourni un consentement éclairé écrit. Tous les sujets ont été classés en bonne santé après une évaluation clinique incluant un mini-entretien neuropsychiatrique modifié plus 5.0 (InternationalSheehan et al., 1998). Les critères d'exclusion comprenaient la toxicomanie, la grossesse, la dépendance au tabac, la chirurgie abdominale, les facteurs de risque vasculaires, la chirurgie de perte de poids, l'exercice excessif (plus d'une heure par jour et les marathoniens) ou les maladies psychiatriques. Même s'ils sont souvent associés à une augmentation de l'IMC, les sujets souffrant d'hypertension, de diabète ou de syndrome métabolique ont été exclus pour réduire l'hétérogénéité de la population. De même, les sujets présentant des troubles de l'alimentation, y compris des troubles digestifs ou alimentaires tels que l'anorexie ou la boulimie mentale ont été exclus pour la même raison. Même si un IMC = 1 à 25 est considéré comme un surpoids, dans notre étude, il a été identifié comme le groupe à IMC élevé. Les sujets de poids normal ont été recrutés à un IMC <29.9, et dans notre étude a été identifié comme le groupe IMC normal. Aucun sujet ne dépassait 25 lb en raison des limites de poids de l'IRM.

2.2. Caractéristiques de l'échantillon

Des questionnaires validés ont été remplis avant la numérisation et ont été utilisés pour mesurer les symptômes d'anxiété et de dépression actuels (échelle d'anxiété et de dépression de l'hôpital (HAD)) (Zigmond et Snaith, 1983). L’échelle HAD est une échelle d’auto-évaluation 14-item qui évalue les symptômes actuels d’anxiété et de dépression chez les sujets au départ (Zigmond et Snaith, 1983). De plus, les sujets avaient précédemment subi un entretien psychiatrique structuré (Mini-entretien neuropsychiatrique international, MINI) pour mesurer une maladie psychiatrique passée ou actuelle (Sheehan et al., 1998).

2.3. acquisition IRMf

2.3.1. IRM structurelle (matière grise)

Sujets (N = 120, IMC élevé N = 63) ont été scannés sur un Siemens TRIO de 3.0 Tesla après l'utilisation d'un éclaireur sagittal pour positionner la tête. Des scans structuraux ont été obtenus à partir de 4 séquences d'acquisition différentes en utilisant un protocole d'écho à gradient rapide (MP-RAGE) à haute résolution pondéré en T3 en 1 dimensions, préparé par magnétisation sagittale et les détails de balayage sont: 1. Temps de répétition (TR) = 2200 ms, temps d'écho (TE) = 3.26 ms, angle de basculement (FA) = 9, 1 mm3 la taille du voxel. 2. TR = 2200 ms, TE = 3.26 ms, FA = 20, 1 mm3 la taille du voxel. 3. TR = 20 ms, TE = 3 ms, FA = 25, 1 mm3 la taille du voxel. 4. TR = 2300 ms, TE = 2.85 ms, FA = 9, 1 mm3 taille du voxel. L'influence du protocole d'acquisition sur les différences de volume total de matière grise (TGMV) a été évaluée. Plus précisément, le modèle linéaire général (GLM) a été appliqué pour déterminer les influences du protocole sur le TGMV, en tenant compte de l'âge. Les résultats ont montré que tous les protocoles n'étaient pas similaires les uns aux autres (F(3) = 6.333, p = 053).

2.3.2. Connectivité anatomique (substance blanche) IRM

Un sous-ensemble de l'échantillon d'origine (N = 60, IMC élevé N = 30) ont subi des IRM pondérées en diffusion (DWI) selon deux protocoles d'acquisition comparables. Plus précisément, les CFA ont été acquis dans 61 ou 64 directions non colinéaires avec b = 1000 s / mm2, avec 8 ou 1 b = 0 s / mm2 images, respectivement. Les deux protocoles avaient un TR = 9400 ms, TE = 83 ms et un champ de vision (FOV) = 256 mm avec une matrice d'acquisition de 128 × 128 et une épaisseur de tranche de 2 mm pour produire 2 × 2 × 2 mm3 voxels isotropes.

2.4. traitement IRMf

2.4.1. Segmentation structurelle (matière grise) et parcellisation

La segmentation des images T1 et la parcellisation régionale ont été réalisées avec FreeSurfer (Dale et al., 1999; Fischl et al., 1999, 2002) suivant la nomenclature décrite à Destrieux et al. (2010). Pour chaque hémisphère cérébral, un ensemble de structures corticales bilatérales 74 ont été marquées en plus des structures sous-corticales 7 et du cervelet. Les résultats de la segmentation d'un sujet échantillon sont montrés dans Fig. 2A. Une structure médiane supplémentaire (le tronc cérébral qui inclut des parties du cerveau moyen telles que la zone tegmentale ventrale [VTA] et la substantia nigra) a également été incluse, pour un ensemble complet de parcellations 165 pour le cerveau entier. Quatre mesures morphologiques représentatives ont été calculées pour chaque parcellaire corticale: le volume de matière grise (GMV), la surface (SA), l'épaisseur corticale (CT) et la courbure moyenne (MC). Des flux de travail de traitement de données ont été conçus et mis en œuvre au pipeline du Laboratoire de neuroimagerie (LONI) (http://pipeline.loni.usc.edu).

Fig. 2 

A. Résultats de segmentation structurelle et de parcellisation et B. résultats de fibre de substance blanche associés à des parcellaires structurels provenant d'un sujet. A: segmentation structurelle. B: Segmentation de la matière blanche.

2.4.2. Connectivité anatomique (matière blanche)

Les images pondérées en diffusion (DWI) ont été corrigées en fonction du mouvement et utilisées pour calculer les tenseurs de diffusion qui ont été réorientés en rotation à chaque voxel. Les images de tenseur de diffusion ont été réalignées sur la base d'une interpolation trilinéaire de tenseur à log-transformée, comme décrit dans Chiang et al. (Chiang et al., 2011) et rééchantillonné à une résolution de voxel isotrope (2 × 2 × 2 mm3). Les workflows de traitement de données ont été créés à l'aide du pipeline LONI.

La connectivité de la substance blanche de chaque sujet a été estimée entre les régions du cerveau 165 identifiées sur des images structurelles (Fig. 2B) en utilisant la tractographie par fibre DTI. La tractographie a été réalisée au moyen de l’algorithme FACT (Fib) d’affectation de la fibre (Mori et al., 1999) en utilisant TrackVis (http://trackvis.org) (Irimia et al., 2012). L'estimation finale de la connectivité de la substance blanche entre chacune des régions du cerveau a été déterminée sur la base du nombre de faisceaux de fibres intersectant chaque région, normalisé par le nombre total de faisceaux de fibres dans l'ensemble du cerveau. Cette information a ensuite été utilisée pour une classification ultérieure.

2.5. Moindres carrés partiels épars - analyse discriminante (sPLS-DA)

Afin de déterminer si les marqueurs cérébraux peuvent être utilisés pour prédire le statut IMC élevé (surpoids par rapport au poids normal), nous avons utilisé sPLS-DA. sPLS-DA est une forme de régression PLS fragmentée, mais la variable de réponse est catégorique, indiquant l’appartenance à un groupe (Lê Cao, 2008a; Lê Cao et al., 2009b, 2011). sPLS-DA s’est avéré particulièrement efficace avec un grand nombre de prédicteurs, un échantillon de petite taille et une colinéarité élevée entre les prédicteurs (Lê Cao, 2008a; Lê Cao et al., 2009b, 2011). sPLS maximise la covariance de l'échantillon entre les mesures cérébrales et un contraste de différence de groupe. sPLS effectue simultanément la sélection et la classification de variables en utilisant la pénalisation au lasso (Lê Cao et al., 2009a). sPLS-DA fonctionne à l'aide d'un cadre supervisé formant des combinaisons linéaires des prédicteurs basés sur l'appartenance à une classe. sPLS-DA réduit la dimensionnalité des données en recherchant un ensemble de composants orthogonaux composés chacun d'un ensemble sélectionné de caractéristiques ou de variables. Les composants sont appelés signatures cérébrales. Chaque variable comprenant une signature cérébrale est associée à un «chargement», qui mesure l'importance relative des variables pour la discrimination dans les deux groupes (Lê Cao et al., 2008b). De plus, les scores de l'importance variable dans la projection (VIP) ont été calculés afin d'estimer l'importance de chaque variable utilisée dans le modèle PLS. Le score VIP est une somme pondérée des chargements, qui prend en compte la variance expliquée de chaque signature. La moyenne des scores VIP au carré est égale à 1. Les prédicteurs dont le coefficient VIP est supérieur à un sont considérés comme particulièrement importants pour la classification (Lê Cao et al., 2008b).

2.5.1. Développement du modèle prédictif

Le nombre de signatures cérébrales pour chaque analyse a été fixé à deux (Lê Cao et al., 2008b). A analyse de stabilité a été utilisé pour déterminer le nombre optimal de régions du cerveau pour chaque signature cérébrale (Lê Cao et al., 2011). Premièrement, sPLS-DA est appliqué à une gamme de variables, 5 – 200, à sélectionner pour chacune des deux signatures cérébrales. Pour chaque spécification du nombre de variables à sélectionner, des temps 10 répétés par validation croisée multipliée par 100 sont effectués. Cette procédure de validation croisée divise les données d'apprentissage en plis 10 ou en sous-échantillons de données (n = 12 jeux de test). Un seul sous-échantillon est mis de côté comme données de test et les sous-échantillons restants sont utilisés pour entraîner le modèle. La stabilité des variables est déterminée en calculant le nombre de fois qu'une variable spécifique est sélectionnée dans tous les cycles de validation croisée. Seules les variables cérébrales avec une stabilité supérieure à 80% ont été utilisées pour développer le modèle final.

2.6. analyses statistiques

2.6.1. Moindres carrés partiels épars - analyse discriminante (sPLS-DA)

sPLS-DA a été réalisé à l’aide du package R mixOmics (http://www.R-project.org). Nous avons examiné le pouvoir prédictif de la morphométrie cérébrale et de la connectivité anatomique DTI séparément. En plus de la morphométrie du cerveau ou de la connectivité anatomique régionale, l'âge et le GMV total ont été inclus en tant que prédicteurs possibles. Pour les données morphologiques obtenues, les mesures de GMV, SA, CT et MC ont été entrées dans le modèle. Pour obtenir les données de connectivité anatomique DTI obtenues, les matrices spécifiques à un sujet indexant la densité de fibres relative entre les régions 165 ont été transformées en matrices dimensionnelles 1 contenant des connectivités uniques 13,530 (triangle supérieur de la matrice initiale). Ces matrices ont ensuite été concaténées entre les sujets et entrées dans le sPLS-DA. Lors de la première étape de réduction des données, les prédicteurs de variance proches de zéro ont été supprimés, ce qui a entraîné des connexions restantes 369. Les signatures cérébrales ont été résumées à l'aide de charges variables sur les dimensions individuelles et les coefficients VIP. Nous utilisons également des écrans graphiques pour illustrer les capacités discriminantes des algorithmes (Lê Cao et al., 2011). La capacité prédictive des modèles finaux a été évaluée à l'aide de la validation croisée Laisser un sur. Nous avons également calculé des mesures de classification binaires: sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive (VPP) et valeur prédictive négative (VPN). Ici, la sensibilité indique la capacité de l’algorithme de classification à identifier correctement les individus en surpoids. La spécificité reflète la capacité de l’algorithme de classification à identifier correctement les individus de poids normal. La VPP indique la proportion de l'échantillon présentant l'algorithme de classification correspondant à la signature spécifique du cerveau en surpoids, et qui en fait un surpoids (vrai positif). Par ailleurs, la VAN est la probabilité que, si le résultat du test est négatif, le participant ne dispose pas de la signature cérébrale spécifique du surpoids (vrai négatif).

2.6.2. Caractéristiques de l'échantillon

Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du logiciel SPSS (Statistical Package for Social Sciences) (version 19). Les différences de groupe dans les scores de mesure comportementale ont été évaluées en appliquant l'analyse de variance (ANOVA). L’importance a été prise en compte à p <05 non corrigé.

3.0. Résultats

3.1. Caractéristiques de l'échantillon

L'échantillon total (N = 120) comprenaient 63 personnes en surpoids (femmes = 32, hommes = 31), âge moyen = 28.77 ans, ET = 9.76 et 57 personnes de poids normal (femmes = 32, hommes = 25), âge moyen = 27.13 ans, ET = 9.62. Bien que le groupe en surpoids ait eu tendance à avoir des niveaux plus élevés d'anxiété et de dépression, il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes (F = 642, p = 425; F = 001, p = 980). Les caractéristiques cliniques de l'échantillon sont résumées dans Tableau 1.

Tableau 1 

Caractéristiques de l'échantillon.

3.2. Analyses multivariées de modèles utilisant sPLS-DA

3.2.1. Classification basée sur la connectivité anatomique (matière blanche)

Nous avons examiné si la matière blanche de la connectivité anatomique du cerveau pouvait être utilisée pour distinguer les individus en surpoids des individus de poids normal. Fig. 3A représente les individus de l'échantillon représenté en relation avec les deux signatures cérébrales et décrit les capacités discriminantes du classifieur de la substance blanche. Les mesures de classification binaires ont été calculées et ont indiqué une sensibilité de 97%, une spécificité de 87%, une VPP de 88% et une VAN de 96%. Tableau 2 contient la liste des connexions de matière blanche stables comprenant chaque signature cérébrale discriminante ainsi que des chargements variables et des coefficients VIP.

Fig. 3 

A. Classificateur basé sur la densité de fibres (substance blanche). B. Classificateur basé sur la morphologie de la matière grise. A: Décrit les capacités discriminantes du classifieur de densité de fibres (substance blanche). B: décrit les capacités discriminantes du classificateur de la substance grise. ...
Tableau 2 

Liste des connexions anatomiques comprenant chaque signature cérébrale discriminante.

3.2.2. Signature du cerveau basée sur la connectivité anatomique 1

La première signature cérébrale représente 63% de la variance. Comme indiqué par les coefficients VIP, les variables de la solution expliquant la plus grande variance incluaient 1) les connexions entre les régions du réseau de récompenses (putamen, pallidum, tronc cérébral [y compris les régions du mésencéphale telles que la VTA et la substantia nigra]) les réseaux de contrôle (précuneus faisant partie du cortex pariétal postérieur), de saillance (insula antérieure), d'excitation émotionnelle (cortex préfrontal ventromédial) et somatosensoriel (gyrus post-central); 2) des régions du réseau d'excitation émotionnelle (cortex médiculaire antérieur, cortex préfrontal ventromédial) avec des régions des réseaux de saillance (insula antérieure) et somatosensoriel (lobule paracentral, y compris le cortex moteur supplémentaire); et 3) thalamus avec le gyrus occipital moyen et le thalamus avec une région de réseau de contrôle exécutif (cortex préfrontal latéral dorsal).

Comparé au groupe de poids normal, le groupe en surpoids a montré une plus grande connectivité des régions du réseau de récompenses (putamen, pallidum, tronc cérébral) au réseau de contrôle exécutif (cortex pariétal postérieur), et du putamen à une partie inhibitrice du réseau d’excitation émotionnelle ( cortex préfrontal ventromédial) et aux régions du réseau somatosensoriel (gyrus postérieur et insula postérieur). Une connectivité plus faible a été observée dans le groupe en surpoids dans les régions allant du réseau d'éveil émotionnel (cortex préfrontal ventromédial) au réseau saillant (insula antérieure), mais une connectivité plus importante dans le groupe en surpoids provenant des régions du réseau d'éveil émotionnel (cortex préfrontal ventromedial) au réseau somatosensoriel (insula postérieure). Une connectivité plus faible a également été observée dans le groupe en surpoids dans les connexions du somatosensoriel (lobule paracentral) au cortex midculaire antérieur, mais une connectivité plus élevée du lobule paracentral au sulcus sous-parivalaire (partie du réseau somatosensoriel). En ce qui concerne les connexions thalamiques, une connectivité inférieure a été observée entre le thalamus et le cortex préfrontal latéral dorsal (réseau de contrôle exécutif) et le gyrus occipital moyen chez les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal.

3.2.3. Signature du cerveau basée sur la connectivité anatomique 2

La deuxième signature cérébrale anatomique identifiée représentait un 12% supplémentaire de la variance dans les données. Les variables ayant le plus varié dans la discrimination de groupe, comme l'indique le coefficient VIP, incluaient les connexions dans les régions de la récompense (putamen, sulci orbitaire qui fait partie du gyrus orbital frontal et du tronc cérébral) et l'excitation émotionnelle (gyrus droit qui est le médial). partie du cortex préfrontal ventromédial).

Chez les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal, une plus grande connectivité a été observée entre les régions du réseau de récompenses (tronc cérébral et putamen) et le contrôle exécutif (cortex préfrontal latéral dorsal) et la partie inhibitrice de l'excitation émotionnelle (cortex préfrontal ventromédial). Cependant, la connectivité entre le gyrus occipital et le gyrus frontal orbital (réseau de récompense) était plus faible chez les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal.

3.2.4. Classification morphométrique basée sur la matière grise

Nous avons examiné si la morphométrie cérébrale (volume de matière grise, surface, épaisseur corticale et courbure moyenne) pouvait être utilisée pour distinguer les individus en surpoids des individus de poids normal. Fig. 3B décrit les individus de l'échantillon représenté en relation avec les deux signatures cérébrales et décrit les capacités discriminantes du classifieur morphométrique. Les mesures de classification binaires ont été calculées et ont indiqué une sensibilité de 69%, une spécificité de 63%, une VPP de 66% et une VAN de 66%. Tableau 3 contient la liste des mesures morphométriques comprenant chaque discriminant ainsi que des chargements variables et des coefficients VIP.

Tableau 3 

Morphométrie régionale comprenant chaque signature cérébrale.

3.2.5. Signature du cerveau basée sur la morphologie 1

La première signature cérébrale expliquait 23% de la variabilité dans les données de phénotype morphométrique. Selon les coefficients VIP, les variables contribuant le plus à la signature sont les régions de la récompense (sous-régions du gyrus frontal orbital), la saillance (insula antérieure), le contrôle exécutif (cortex préfrontal latéral dorsal), l'excitation émotionnelle (cortex préfrontal ventromédial) ) et somatosensoriels (sulcus précentral, gyrus supramarginal, sulcus sous-central, sulcus frontal supérieur). Des coefficients VIP élevés ont également été observés pour le gyrus frontal supérieur et le sulcus, le gyrus temporal supérieur, le gyri transversal frontopolaire et le gyrus temporal transverse antérieur. Les régions des réseaux de récompense, de saillance, de contrôle exécutif et d’excitation émotionnelle étaient associées à baisser les valeurs chez les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal. En outre, les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal avaient plus grand valeurs dans les régions du réseau somatosensoriel. La morphométrie des régions frontales et temporales (gyrus temporal supérieur et gyrus transversal antérieur transversal) a également été associée à baisser les valeurs chez les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal.

3.2.6. Signature du cerveau basée sur la morphologie 2

La deuxième signature morphologique du cerveau explique 32% de la variance. Les variables avec les coefficients VIP les plus élevés étaient similaires aux coefficients VIP observés dans la signature cérébrale 1 en ce qu’elles incluaient des régions de la récompense (caudée), de la saillance (insula antérieure), du contrôle exécutif (parties du cortex pariétal postérieur), de l’excitation émotionnelle (parahippocampe gyrus, cortex cingulaire antérieur sous-génital et cortex cingulaire antérieur) et réseaux somatosensoriel (insula postérieure et lobule paracentral). Cependant, la signature cérébrale 2 par rapport à la signature cérébrale 1 n’avait qu’une connexion du réseau de récompenses et davantage de connexions de régions des réseaux de saillance et d’excitation émotionnelle.

Chez les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal, baisser valeurs pour la morphométrie dans les réseaux de récompense, de saillance, de contrôle exécutif et d’excitation émotionnelle, mais augmentation les valeurs dans le réseau somatosensoriel étaient indiquées.

4.0. Discussion

Le but de cette étude était de déterminer si les modèles morphologiques et anatomiques de connectivité cérébrale (basés sur la densité de fibres entre des régions cérébrales spécifiques) peuvent discriminer les individus en surpoids des individus de poids normal. Les principales conclusions sont: 1. La connectivité anatomique (densité relative des régions de matière blanche entre régions) a permis de distinguer les sujets présentant un IMC différent, avec une sensibilité élevée (97%) et une spécificité (87%). 2. En revanche, les modifications morphologiques de la matière grise avaient une précision de classification non optimale. 3. De nombreuses régions cérébrales comprenant les signatures cérébrales discriminatoires appartenaient aux réseaux de récompense, de visibilité, de direction centrale et d'éveil émotionnel étendus suggérant que les déficiences fonctionnelles observées étaient dues à une organisation anormale entre ces réseaux.

4.1. Signatures cérébrales à la connectivité anatomique associées à l'IMC

Dans cette étude, un algorithme de classification consistant en deux signatures cérébrales reflétant des modèles distincts de connectivité de région a montré une capacité marquée à discriminer entre les individus en surpoids et les individus de poids normal. La plupart des études DTI chez des individus ayant un IMC élevé (Shott et al., 2014; Stanek et al., 2011; Xu et al., 2013; Yau et al., 2010, 2014) se sont concentrés sur l'examen des différences entre les caractéristiques de diffusion de la substance blanche, notamment l'anisotropie fractionnelle et la diffusivité moyenne (qui mesure l'intégrité des faisceaux de substance blanche), ou les coefficients de diffusion apparents (qui mesurent la diffusion de l'eau dans les pistes et reflètent les dommages causés aux cellules). Toutes ces mesures peuvent fournir des informations sur les modifications localisées de la microstructure de la substance blanche. Dans la présente étude, nous nous sommes concentrés sur les mesures DTI de la densité du faisceau de fibres afin d'estimer la connectivité relative entre les régions du cerveau et les réseaux. Ainsi, bien que d’autres études aient localisé des changements dans la microstructure de la substance blanche, elles n’ont pas identifié les implications de ces changements en termes de connectivité.

4.1.1. Signature du cerveau basée sur la connectivité anatomique 1

La première signature cérébrale était en grande partie composée de connexions au sein et entre les réseaux de récompense, de visibilité, de contrôle exécutif, d'éveil émotionnel et de réseaux sensoriels. Il existait également des connexions thalamiques avec les régions du réseau de contrôle exécutif et avec la région occipitale. Correspondant à notre découverte d'une diminution du nombre de connexions du cortex préfrontal ventromédial à l'insula antérieure observée dans le groupe en surpoids par rapport au groupe en poids normal, une intégrité réduite des voies blanches (anisotropie fractionnelle réduite) dans la capsule externe (qui contient des fibres corticales par d’autres fibres corticales) ont été rapportés chez les obèses par rapport aux témoins (Shott et al., 2014). De plus, chez les obèses par rapport aux témoins, le coefficient de diffusion apparent (dommage causé aux cellules par la diffusion de l’eau) était plus élevé dans la strate sagittale (connu pour la transmission d’informations des régions pariétale, occipitale, cingulaire et temporale au thalamus) et pourrait être cohérent. avec nos observations de connectivité inférieure entre le thalamus droit et le gyrus occipital moyen droit chez les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal (Shott et al., 2014). Shott et ses collègues (Shott et al., 2014) ont également identifié des coefficients de diffusion apparents plus élevés (reflétant d'éventuels dommages cellulaires) dans le groupe obèse de la corona radiata, ce qui semble compléter nos résultats de densité relative de fibres inférieure entre les structures de matière grise profonde (comme le thalamus) et les zones corticales (dorsale cortex préfrontal latéral) chez les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal. Une connectivité thalamique modifiée peut interférer avec le rôle du thalamus en facilitant le relais des informations sensorielles périphériques vers le cortex (Jang et al., 2014).

Une étude distincte comparant des individus obèses simples à un poids normal chez des adolescents a également révélé une réduction de l'anisotropie fractionnelle chez des adolescents obèses dans des régions telles que la capsule externe, la capsule interne (qui porte principalement le tractus corticospinal ascendant et descendant), ainsi que certaines fibres temporales et le rayonnement optique (Yau et al., 2014). Une étude récente a également observé une perte de connexions des fibres nerveuses avec le DTI entre le tronc cérébral et l'hypothalamus chez un sujet atteint d'un cavernome du tronc cérébral qui, après avoir subi un drainage chirurgical, avait subi une augmentation spectaculaire de son poids, ce qui peut suggérer que ces fibres nerveuses sont impliquées dans la régulation. de la prise alimentaire et du poids (Purnell et al., 2014). Cependant, nous n'avons pas identifié de différences de connectivité avec l'hypothalamus, ce qui pourrait être dû en partie aux limites de parcellisation basées sur les atlas particuliers utilisés dans la présente étude.

4.1.2. Signature du cerveau basée sur la connectivité anatomique 2

Une deuxième signature orthogonale ne comprenait que trois connexions anatomiques au sein des réseaux de récompense et d’excitation émotionnelle. L'identification de connexions modifiées dans les régions constituant le réseau de récompense et avec les régions des réseaux avec lesquels il interagit dans la présente étude n'a pas encore été rapportée. Cependant, ces altérations pourraient être anticipées sur la base d’études morphologiques récentes ayant observé des altérations de la matière grise au sein de régions du réseau de récompense étendu (Kenny, 2011; Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010; Volkow et al., 2008). Ensemble, nos résultats semblent montrer des altérations généralisées de la connectivité en matière blanche pour les régions qui composent le réseau de récompense et les réseaux associés.

Alors que d’autres études ont montré une intégrité réduite des fibres mesurée par anisotropie fractionnelle réduite dans les régions du corps calleux et du fornix (qui font partie du cingulum et transportent des informations de l’hippocampe à l’hypothalamus) avec l’augmentation du BMI (Stanek et al., 2011; Xu et al., 2013) La présente étude n'a pas mis en évidence d'altération significative de la connectivité interhémisphérique au sein des deux signatures cérébrales de connectivité anatomique. La seule exception était qu’il existait un lien entre le lobule paracentral gauche et le sillon sous-parivalus droit dans la signature cérébrale 1, et un lien entre le putamen droit et le gyrus droit gauche dans la signature cérébrale 2. Nous émettons l'hypothèse que l'effet observé dans ces études antérieures pourrait être dû à une dégradation systémique de la substance blanche au lieu de modifications des connexions entre des régions spécifiques du cerveau, similaires aux modifications survenues au cours du vieillissement normal (Sullivan et al., 2010). Bien que les auteurs de ces études précédentes aient émis l’hypothèse selon laquelle les différences d’anisotropie fractionnelle dans la capsule externe des sujets présentant un IMC élevé pourraient être corrélées aux connexions de l’hippocampe et de l’amygdale, nous n’avons pas observé de modification significative de la connectivité au sein de ces structures. Une analyse plus détaillée et une parcellisation plus fine de ces régions cérébrales sont nécessaires pour confirmer ces observations.

4.2. Signes cérébraux de la substance grise morphométrique associés à l'IMC

L'analyse morphométrique de la substance grise à l'aide de deux profils distincts a permis d'identifier correctement le surpoids chez des individus de poids normal présentant une sensibilité de 69% et une spécificité de 63%. Ces résultats sont cohérents avec les rapports précédents sur les réductions mondiales et régionales du volume de matière grise dans des régions cérébrales spécifiques du réseau de primes et des réseaux associés (Debette et al., 2010; Kenny, 2011; Kurth et al., 2013; Pannacciulli et al., 2006; Raji et al., 2010). Contrairement à la classification basée sur le DTI, ces résultats suggèrent une capacité modérée à discriminer entre les deux groupes d’IMC.

4.2.1. Signature du cerveau basée sur la morphologie 1

Dans notre étude, la première signature cérébrale affichait des valeurs inférieures de diverses mesures morphométriques (y compris des sous-régions du gyrus frontal orbital, insula antérieure) dans les régions des réseaux de récompense, de saillance et de contrôle exécutif du groupe en surpoids par rapport au groupe en poids normal. En outre, des valeurs morphométriques plus basses ont été observées pour les régions inhibitrices (cortex dorsal latéral et ventromédial préfrontal) liées au réseau d'excitation émotionnelle, mais une morphométrie plus élevée pour le réseau somatosensoriel (sulcus précentral, gyrus supramarginal, sulcus sous-central et sulcus frontal supérieur), y compris le temporal régions chez les individus en surpoids par rapport aux individus de poids normal. Dans cette étude, nous avons constaté des réductions significatives des mesures morphologiques (volume de matière grise et épaisseur corticale) du gyrus orbital frontal. Le gyrus frontal orbital est une région importante du réseau de récompenses qui joue un rôle dans le traitement évaluatif et dans l'orientation du comportement futur et des décisions basées sur une anticipation de codage liée à la récompense (Kahnt et al., 2010). Une étude récente analysant la structure de la substance grise et de la substance blanche a révélé que les individus obèses avaient des valeurs réduites pour diverses régions du réseau de récompenses, y compris le gyrus orbital frontal (Shott et al., 2014).

4.2.2. Signature du cerveau basée sur la morphologie 2

Comparées à la signature cérébrale 1, les mesures morphologiques observées dans les régions des réseaux de saillance et d’excitation émotionnelle expliquent une majorité de la variance, alors que les régions du réseau de récompense n’ont pas d’influence. Des mesures réduites de la matière grise ont été observées dans les régions de la saillance, du contrôle exécutif et du réseau d'éveil émotionnel. Ces régions (insula antérieure, cortex postérieur pariétal, gyrus parahippocampal, sous-régions du cortex cingulaire antérieur) sont fréquemment associées à une augmentation de l'activité cérébrale évoquée lors d'une exposition à des signaux alimentaires (Brooks et al., 2013; Greenberg et al., 2006; Rothemund et al., 2007; Shott et al., 2014; Stoeckel et al., 2008) et le degré de saillance personnelle des stimuli (Critchley et al., 2011; Seeley et al., 2007a). Dans la présente étude, des réductions de la matière grise ont également été observées dans des régions clés du réseau somatosensoriel (insula postérieure, lobule paracentral). Même si le rôle exact de ce réseau dans le surpoids et l'obésité n'est pas connu, il a été démontré qu'il était impliqué dans la sensibilisation aux sensations corporelles, et une étude récente a suggéré qu'une activité somato-sensorielle élevée du réseau en réponse aux signaux alimentaires chez les personnes obèses pourrait conduire à: trop manger (Stice et al., 2011). Cette étude a porté spécifiquement sur les mesures morphologiques et les connexions anatomiques entre les régions du cerveau dans le réseau de récompense étendu et le réseau somatosensoriel, et suggère que ces métriques structurelles cérébrales pourraient influencer le traitement neuronal associé aux résultats d'études fonctionnelles trouvées dans la littérature. Les corrélations avec les facteurs comportementaux et environnementaux offrent également des informations supplémentaires sur la relation entre les résultats structurels et fonctionnels, qui devront être testés dans des études ultérieures.

4.3. Utilisation d'analyses multivariées de modèles utilisant sPLS-DA pour distinguer les individus en surpoids des individus de poids normal

Les résultats concernant les changements de densité de fibres liés à l'IMC entre différents réseaux cérébraux au sein du réseau de récompenses étendu confirment l'hypothèse selon laquelle l'augmentation de l'IMC entraîne une perturbation de la connectivité anatomique entre des régions spécifiques du cerveau. Ces modifications anatomiques peuvent impliquer une communication inefficace ou inefficace entre les régions clés du réseau de récompenses et les réseaux associés. Semblable à plusieurs rapports récents qui ont révélé des modifications du volume de matière grise liées au surpoids et à l'obésité (Debette et al., 2010; Kurth et al., 2013; Pannacciulli et al., 2006; Raji et al., 2010), nous avons également pu trouver des différences morphologiques similaires entre le surpoids et le poids normal. Dans la présente étude, nous avons étendu ces observations afin d'examiner l'association entre le surpoids et la connectivité anatomique du cerveau, et appliqué sPLS-DA aux données morphométriques du cerveau pour distinguer les sujets en surpoids des poids normaux. Une étude transversale récente utilisant une régression logistique binaire suggère que la combinaison de modifications structurelles du gyrus frontal orbital latéral, mesurées par le volume de substance grise, et les taux sanguins d'un marqueur inflammatoire (fibrinogène) permettait de prédire l'obésité dans une petite échantillon de sujets de poids normal 19 et de sujets en surpoids / obèses 44; avec une sensibilité élevée (95.5%), mais une faible spécificité (31.6%) (Cazettes et al., 2011). Notre étude diffère de ce rapport par plusieurs aspects, notamment la taille plus grande de l’échantillon; l'utilisation d'une approche de validation croisée pour éviter une solution spécifique à l'échantillon, l'exclusion des sujets souffrant d'hypertension / diabète sucré pour éliminer un facteur de confusion possible, et l'inclusion du volume de matière grise et de la densité du faisceau de fibres pour prédire le surpoids.

4.4. Limites

Même si nous avons trouvé des différences significatives entre les individus ayant un poids normal et un excès de poids en densité de fibres, nous ne pouvons pas extrapoler à partir de ces observations anatomiques aux différences de connectivité fonctionnelle (état de repos). De tels résultats de connectivité fonctionnelle offriraient la possibilité de détecter des différences dans la synchronisation de l'activité cérébrale dans des zones qui ne sont pas directement connectées par des faisceaux de substance blanche. Bien que nous ayons reproduit les résultats précédemment rapportés concernant la connectivité anatomique et les différences morphologiques entre un IMC en surpoids / obèse et un IMC normal (Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010), nous avons omis d’observer des altérations dans d’importantes régions sous-corticales telles que l’hypothalamus, l’amygdale et l’hippocampe. Il est possible que cet échec soit dû aux limites des algorithmes de parcellisation automatique utilisés dans cette étude ou aux analyses limitées aux individus en surpoids par rapport aux individus obèses. Des études ultérieures nécessiteraient des échantillons plus importants afin de comparer les individus obèses, en surpoids et de poids normal, et pour pouvoir effectuer des analyses de sous-groupes basées sur le sexe et la race. En raison de notre échantillon relativement petit, nous avons eu recours à une procédure de validation interne rigoureuse. Cependant, il reste nécessaire de tester la précision prédictive de ce classifieur dans un ensemble de données indépendant (Bray et al., 2009). Les futures études devraient porter sur l’association de ces différences de neuro-imagerie avec des comportements alimentaires, des préférences alimentaires et des informations sur un régime alimentaire spécifiques, afin d’interpréter le contexte et la signification de ces résultats. Étant donné que l’obésité et le surpoids sont souvent associés à des comorbidités telles que l’hypertension, le diabète et le syndrome métabolique, de futures analyses devraient porter sur les effets modérateurs et corrélatifs de ces facteurs sur l’algorithme de classification.

4.5. Résumé et conclusions

En résumé, nos résultats appuient l'hypothèse selon laquelle le surpoids est associé à une connectivité altérée (sous forme de densité de fibres) entre des régions spécifiques du cerveau, ce qui peut impliquer une communication inefficace ou inefficace entre ces régions. En particulier, la connectivité réduite des régions cérébrales inhibitrices préfrontales avec le circuit de récompense est compatible avec la prédominance de mécanismes hédoniques dans la régulation de la prise alimentaire (Gunstad et al., 2006, 2007, 2008, 2010). Les mécanismes sous-jacents à ces changements structurels sont mal compris, mais peuvent impliquer des processus neuroinflammatoires et neuroplastiques (Cazettes et al., 2011) liée à l’état inflammatoire de faible grade signalé chez les personnes en surpoids et obèses (Cazettes et al., 2011; Cox et al., 2014; Das, 2010; Gregor et Hotamisligil, 2011; Griffin, 2006). Les approches fondées sur les données pour identifier les altérations de la surcharge pondérale et de l'obésité par la substance grise sont des outils prometteurs pour identifier les corrélats centraux de l'augmentation de l'IMC et pourraient permettre d'identifier des biomarqueurs neurobiologiques de ce trouble.

Contributions d'auteur

Arpana Gupta: Concept d'étude, analyse et interprétation de données, rédaction et révision de manuscrits.

Emeran Mayer: Concept et conception de l'étude, examen critique du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit, financement.

Claudia San Miguel: rédaction et revue critique de manuscrits, interprétation des données.

John Van Horn: Génération de données, analyse de données.

Connor Fling: Analyse des données.

Aubrey Love: Analyse des données.

Davis Woodworth: Analyse des données.

Benjamin Ellingson: Examen du manuscrit.

Kirsten Tillisch: Examen critique du manuscrit, financement.

Jennifer Labus: Concept et conception de l'étude, analyse et interprétation des données, rédaction et révision du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit, financement.

Conflits d'intérêts

Aucun conflit d'intérêt n'existe.

Source de financement

Cette recherche a été financée en partie par des subventions des instituts nationaux de la santé: R01 DK048351 (EAM), P50DK64539 (EAM), R01 AT007137 (KT), P30 DK041301, K08 DK071626 (JS), Les balayages pilotes ont été fournis par le Centre de cartographie du cerveau Ahmanson-Lovelace, UCLA.

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