La sensibilité réduite à l'insuline est liée à la dopamine moins endogène au niveau des récepteurs D2 / 3 dans le striatum ventral d'humains non obèses en bonne santé (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Fév 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Abstract

CONTEXTE :

La dépendance alimentaire est un sujet de discussion en neuroscience. Les preuves suggèrent que le diabète est lié à une réduction des niveaux basaux de dopamine dans le noyau accumbens, similaire à celle des toxicomanes. On ignore si la sensibilité à l'insuline est liée aux niveaux de dopamine endogène dans le striatum ventral de l'homme. Nous avons examiné cela en utilisant l'agoniste dopamine D2/3 radiotraceur récepteur [11C] - (+) - PHNO et un défi aigu d'appauvrissement en dopamine. Dans un échantillon séparé de personnes en bonne santé, nous avons examiné si l'appauvrissement en dopamine pouvait modifier la sensibilité à l'insuline.

METHODES:

La sensibilité à l'insuline a été estimée pour chaque sujet à partir de la glycémie à jeun et de l'insuline à l'aide du modèle d'évaluation de l'homéostasie II. Onze personnes non obèses et non diabétiques en bonne santé (3 de sexe féminin) ont fourni une base de référence [11C] - (+) - balayage PHNO, dont 9 a fourni un balayage sous épuisement de la dopamine, permettant des estimations de la dopamine endogène à la dopamine D2/3 récepteur. L’appauvrissement en dopamine a été obtenu via l’alpha-méthyl-para-tyrosine (64mg / kg, PO). Chez les personnes en bonne santé 25 (femme 9), le plasma et le glucose à jeun ont été acquis avant et après l'épuisement de la dopamine.

RÉSULTATS:

La dopamine endogène au striatum ventral dopamine D2/3 récepteur était positivement corrélé à la sensibilité à l'insuline (r(7) =. 84, P = .005) et en corrélation négative avec les niveaux d’insuline (r (7) = -. 85, P = .004). Les taux de glucose n’étaient pas corrélés à la dopamine endogène au niveau du striatum ventral dopamine D2/3 récepteur (r (7) = -. 49, P = .18). De manière constante, la déplétion aiguë en dopamine chez les personnes en bonne santé a considérablement diminué la sensibilité à l'insuline (t (24) = 2.82, P = .01), augmentation des niveaux d'insuline (t (24) = - 2.62, P = .01), et n'a pas changé les niveaux de glucose (t (24) = - 0.93, P = .36).

CONCLUSION:

Chez les individus en bonne santé, une diminution de la sensibilité à l'insuline est liée à une dopamine moins endogène à la dopamine D2/3 récepteur dans le striatum ventral. De plus, l'épuisement aigu en dopamine réduit la sensibilité à l'insuline. Ces résultats pourraient avoir des implications importantes pour les populations neuropsychiatriques présentant des anomalies métaboliques.

© L'auteur 2015. Publié par Oxford University Press pour le compte du CINP.

MOTS-CLÉS:

D2; Diabète; la dopamine; glucose; insuline

Introduction

L’augmentation continue de la prévalence de l’obésité et du diabète en Amérique du Nord, qui serait liée à la surconsommation d’aliments riches en graisses et en sucres, pose un grave problème de santé publiqueMokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). Le concept de dépendance alimentaire, où les aliments très appétissants sont considérés comme valorisants en tant que drogues d'abus (Lenoir et al., 2007), reste un sujet chaudement débattu (Ziauddeen et al., 2012; Volkow et al., 2013a). Des études d'imagerie cérébrale in vivo chez l'homme ont confirmé ce concept en démontrant des modifications cérébrales similaires entre les personnes obèses et les toxicomanes (Volkow et al., 2013a, 2013b). Plus spécifiquement, il a été démontré en utilisant la tomographie à émission de positrons (TEP) que les personnes obèses et les toxicomanes ont moins de dopamine D2/3 récepteur (D2/3R) disponibilité dans le striatum (Wang et al., 2001), un marqueur neural semblable à la dépendance, également observé chez les rongeurs qui surconsomment des aliments savoureux (Johnson et Kenny, 2010).

La dopamine striatale, en particulier dans le striatum ventral (VS), est un important modulateur de la récompense et de la consommation d'aliments et de médicaments (Palmiter, 2007). Plusieurs sources de données suggèrent que le diabète et une sensibilité réduite à l'insuline (IS) pourraient être liés à une diminution de la dopamine endogène dans le SV. Une activité dopaminergique cérébrale réduite a été observée chez les rongeurs diabétiques et le cerveau humain post mortem, comme l'indique la réduction du taux de synthèse de la dopamine (Crandall et Fernstrom, 1983; Trulson et Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono et Takada, 1994) et métabolisme (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok et Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen et Yang, 1991; Lim et al., 1994). Les rongeurs hypoinsulinémiques via la streptozotocine présentent des taux basaux de dopamine basiques dans le noyau accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014) ainsi que la libération de dopamine émoussée en réponse à l'amphétamine (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Notamment, l'insuline module l'expression de la surface cellulaire (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) et fonction (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) du transporteur de la dopamine (DAT). De plus, les récepteurs de l’insuline sont exprimés dans le noyau accumbens et dans les neurones dopaminergiques du cerveau moyen (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), où ils peuvent moduler le déclenchement neuronal, l’homéostasie énergétique et les réponses comportementales à des stimuli valorisants tels que la nourriture, la cocaïne et l’amphétamine (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Ensemble, ces données suggèrent qu'une diminution de la IS pourrait être liée à des niveaux plus bas de dopamine endogène dans le SV.

À ce jour, des études PET 2 ont étudié la relation entre la dopamine D striatale et2/3R disponibilité et niveaux d'hormones neuroendocriniennes à jeun (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). Utilisation du radiotraceur antagoniste [18F] -fallypride, Dunn et ses collègues (2012) démontré que la dopamine D2/3La disponibilité de R dans les SV était corrélée négativement avec IS dans un échantillon de femmes obèses et non obèses. Comme la liaison du traceur radioactif est sensible à la dopamine endogène au départ (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001), une des explications possibles de cette constatation est que les personnes atteintes d'un IS réduit ont une dopamine moins endogène occupant plus de D2/3R dans le VS et donc plus de liaison du radiotraceur à la base. Il a également été démontré avec la TEP que les personnes ayant une dépendance à la cocaïne ont moins de dopamine endogène à D2/3R dans le VS (Martinez et al., 2009). La preuve que les individus avec une résistance à l'insuline plus élevée ont également moins de dopamine endogène à J2/3R dans le SV soutiendrait le rôle modulateur de la signalisation de l’insuline sur les circuits de récompense dopaminergique du cerveau (Daws et al., 2011) et comportements de recherche de nourriture (Pal et al., 2002). Cependant, aucune étude in vivo n’a examiné la manière dont les estimations directes des taux de dopamine endogènes à D2/3R dans le VS se rapportent à des estimations de IS chez l'homme.

Utilisation de PET avec des radioligands particuliers pour D2/3R, il est possible d'obtenir des estimations directes de la dopamine endogène occupant D2/3R chez l'homme in vivo. Ceci peut être accompli en comparant le pourcentage de variation du potentiel de liaison (BPND) entre un TEP-scan de base et un scanner en phase d'appauvrissement aigu en dopamine (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Basé sur le modèle d’occupation, étant donné que la liaison du radiotraceur à D2/3R est sensible aux taux de dopamine au départ, aux modifications de la pression artérielleND l’épuisement de la dopamine indique combien de dopamine occupait les récepteurs au départ (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Une déplétion aiguë en dopamine peut être obtenue chez l'homme en inhibant la synthèse de la dopamine via l'inhibiteur de la tyrosine hydroxylase, l'alpha-méthyl-para-tyrosine (AMPT). Ce paradigme a été utilisé pour élucider les différences entre les niveaux de dopamine endogène occupant D2/3R dans le striatum des personnes atteintes de maladies neuropsychiatriques (Martinez et al., 2009).

Notre groupe a développé [11C] - (+) - PHNO, le premier radiotraceur PET agoniste pour D2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). L'utilisation d'un radiotraceur agoniste, qui devrait imiter plus étroitement la liaison du ligand endogène, peut offrir une estimation plus sensible et fonctionnellement significative de la dopamine endogène chez l'homme. De plus, nous avons récemment validé l'utilisation de [11C] - (+) - PHNO pour estimer les niveaux de dopamine endogène à D2/3R en utilisant un challenge AMPT (Caravaggio et al., 2014). Collectivement, des données humaines in vivo suggèrent que ce traceur est plus sensible aux différences de taux de dopamine endogène que les radiotraceurs antagonistes tels que [11C] -raclopride (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) et peut donc mieux expliquer les différences de taux de dopamine endogène à D2/3R chez l'homme. En utilisant [11C] - (+) - L'indice de masse corporelle (IMC) PHNO dans une plage non obèse s'est révélé positivement corrélé à la PAND dans le VS mais pas dans le striatum dorsal (Caravaggio et al., 2015). L’une des explications possibles de cette constatation est que les personnes ayant un IMC supérieur ont une dopamine moins endogène occupant le D2/3R dans le VS. Cette découverte précédente appuie en outre l’étude de la relation entre l’IS et la dopamine endogène spécifiquement dans le SV, mesurée avec [11C] - (+) - PHNO.

En utilisant [11C] - (+) - PHNO et un paradigme d'appauvrissement aigu en dopamine, nous avons cherché à examiner pour la première fois si les estimations de la dopamine endogène à D2/3R dans le VS des humains en bonne santé, non obèses sont liés à IS. Nous avons émis l’hypothèse que les personnes atteintes d’un IS réduit auraient une dopamine moins endogène occupant D2/3R dans le VS au début. Les participants en bonne santé ont été évalués pour fournir: 1) une preuve de concept de la relation entre l'IS et la dopamine cérébrale sans la présence de changements déconcertants susceptibles de se produire dans les états pathologiques; et 2) un point de référence pour les comparaisons futures dans les populations cliniques. Nous avons également cherché à déterminer si la réduction de la dopamine endogène par l'AMPT pouvait entraîner des modifications de l'IS chez des individus en bonne santé. Clarifier la relation entre les niveaux de dopamine et d'IS dans le cerveau humain in vivo constituerait une première étape importante dans la compréhension de l'interaction entre la santé métabolique, l'homéostasie énergétique et les circuits de récompense cérébrale dans la santé et la maladie (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Matériels et méthodes

Participants

Les données relatives à 9 des participants, qui contribuent à la partie de l’étude estimant la dopamine endogène avec du PET, ont déjà été rapportées (Caravaggio et al., 2014). Tous les participants étaient droitiers et exempts de tout trouble médical ou psychiatrique majeur tel que déterminé par l'entretien clinique, la mini-entrevue neuropsychiatrique internationale, les tests de laboratoire de base et l'électrocardiographie. Les participants n'étaient pas fumeurs et devaient subir un test de dépistage négatif des drogues abusant de l'abus d'urine et / ou de la grossesse lors de l'inclusion et avant chaque TEP. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de la recherche du Centre de toxicomanie et de santé mentale, à Toronto, et tous les participants ont fourni un consentement écrit éclairé.

Administration de metyrosine / AMPT

La procédure d'appauvrissement en dopamine induite par l'AMPT a été publiée ailleurs (Verhoeff et al., 2001; Caravaggio et al., 2014). En bref, l'épuisement de la dopamine a été induit par l'administration orale de 64 mg de métyrosine par kilogramme de poids corporel pendant 25 heures. Indépendamment du poids, aucun participant n'a reçu une dose> 4500 mg. La méthylosine a été administrée en 6 doses égales aux heures suivantes: 9h00, 12h30 (après 3.5 heures), 5h00 (après 8 heures) et 9h00 (après 12 heures) le jour 1 , et 6h00 (après 21 heures) et 10h00 (après 25 heures) le jour 2. Le scanner TEP après AMPT a été programmé à 12h28, 4 heures après la dose initiale de métyrosine. Les sujets étaient sous observation directe pendant l'administration d'AMPT et ont dormi pendant la nuit dans des lits de recherche désignés par l'hôpital pour faciliter le schéma posologique d'AMPT et surveiller les effets secondaires potentiels. De plus, les sujets ont reçu pour instruction de boire au moins 2 L de liquides pendant l'admission de 1.25 jours pour éviter la formation de cristaux d'AMPT dans l'urine, et l'apport hydrique a été surveillé pour assurer l'observance. De plus, pour alcaliniser l'urine, ce qui augmente la solubilité de l'AMPT, du bicarbonate de sodium (10 g) a été administré par voie orale à 00 h 1 la veille du jour 7 et à 00 h 1 le jour XNUMX d'administration.

Données plasmatiques à jeun

Les participants ont été priés de s'abstenir de manger et de boire des liquides autres que de l'eau pendant des heures entre 10 et 12 avant la collecte de sang, recueillis à 9: 00 am. Pour les participants qui ont fourni des TEP (n = 11), des analyses de sang à jeun ont été recueillies le jour de la TEP de base. Vingt-cinq participants en bonne santé (femmes 9, âge moyen = 31 ± 11, IMC: 22 – 28) ont fourni une prise de sang à jeun (9: 00 am) au début et après avoir reçu des doses 5 d'AMPT. Pour 13 de ces sujets, il était possible de prélever les analyses de sang à 24 à des heures d'intervalle. Pour les autres sujets, 4 a fourni des analyses de sang 6 à 7 à X jours, 4 à 10 à 14, et 2 à 36 à 43. Le sang pour la mesure du glucose a été recueilli dans un tube à bouchon gris 4-mL contenant du fluorure de sodium en tant que conservateur et de l'oxalate de potassium en tant qu'anticoagulant. Le plasma a été testé pour le glucose sur l'analyseur EXL 200 (Siemens) en utilisant une adaptation du procédé à l'hexokinase-glucose-6-phosphate déshydrogénase. Le sang pour la mesure de l'insuline a été recueilli dans un tube à bouchon rouge 6-mL sans additif. Le sérum a été analysé sur un analyseur Access 2 (Beckman Coulter) en utilisant un dosage immunologique par chimiluminescence à particules paramagnétiques pour la détermination quantitative des taux d'insuline dans le sérum humain. L’indice IS pour l’élimination du glucose a été estimé pour chaque sujet à partir du glucose plasmatique à jeun et de l’insuline à l’aide du modèle d’évaluation de l’homéostasie II (HOMA2), calculé à l’aide du calculateur HOMA2 de l’Université d’Oxford (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). Les estimations de la IS obtenues avec HOMA2 sont fortement corrélées à celles obtenues avec la méthode de clamp hyperinsulinémique-euglycémique (Matthews et al., 1985; Levy et al., 1998).

Imagerie PET

Les participants ont reçu 2 [11C] - (+) - PHNO PET scans, un dans les conditions de base et un autre à des heures 25 suivant la déplétion en dopamine induite par l'AMPT. La radiosynthèse de [11C] - (+) - PHNO et l'acquisition d'images PET ont été décrits en détail ailleurs (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero et al., 2010). En résumé, les images ont été acquises à l’aide d’un système de caméra PET haute résolution dédié (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging) mesurant la radioactivité dans des coupes de cerveau 207 de 1.2mm. La résolution dans le plan était de ~ 2.8mm sur toute la largeur à mi-hauteur. Les balayages de transmission ont été acquis à l'aide d'un 137Cs (T1/2 = 30.2 yr, E = 662 KeV) source ponctuelle à photon unique pour fournir une correction d’atténuation, et les données d’émission ont été acquises en mode liste. Les données brutes ont été reconstruites par projection filtrée. Pour la ligne de base [11C] - (+) - PHNO (n = 11), la dose moyenne de radioactivité était de 9 (± 1.5) mCi, avec une activité spécifique de 1087 (± 341) mCi / µmol et une masse injectée de 2.2 (± 0.4) µg. Pour les balayages sans dopamine (n = 9), la dose moyenne de radioactivité était de 9 (± 1.6) mCi, avec une activité spécifique de 1044 (± 310) mCi / µmol et une masse injectée de 2.1 (± 0.4) µg. Il n'y avait pas de différence dans la dose moyenne de radioactivité (t(8) = 0.98, P= .36), activité spécifique (t(8) = 1.09, P= .31), ou masse injectée (t(8) = - 0.61, P= .56) entre les analyses de base et d’appauvrissement en dopamine (n = 9). [11C] - (+) - Les données de balayage de PHNO ont été acquises pour 90 minutes après l'injection. Une fois la numérisation terminée, les données ont été redéfinies dans des trames 30 (1 – 15 d'une durée minute 1 et 16 – 30 d'une durée 5).

L'analyse d'image

L'analyse basée sur la région d'intérêt (ROI) pour [11C] - (+) - PHNO a été décrit en détail ailleurs (Graff-Guerrero et al., 2008; Tziortzi et al., 2011). En bref, les courbes d'activité temporelle (TAC) des ROI ont été obtenues à partir des images PET dynamiques dans l'espace natif en référence à l'image IRM co-enregistrée de chaque sujet. Le co-enregistrement de l'espace IRM / TEP de chaque sujet a été obtenu à l'aide de l'algorithme d'information mutuelle normalisé (Studholme et al., 1997), tel qu’implémenté dans SPM2 (SPM2, Département de neurologie cognitive de Wellcome, Londres; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Les TAC ont été analysés à l’aide de la méthode simplifiée du tissu de référence (Lammertsma et Hume, 1996) en utilisant le cervelet comme région de référence, pour obtenir une estimation quantitative de la liaison: potentiel de liaison par rapport au compartiment non-remplaçable (BPND), telle que définie par la nomenclature consensuelle pour l'imagerie in vivo de radioligands à liaison réversible (Innis et al., 2007). L’implémentation de la fonction de base de la méthode simplifiée du tissu de référence (Gunn et al., 1997) a été appliqué aux images TEP dynamiques pour générer une PA paramétrique en voxelND cartes utilisant PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zurich, Suisse). La plage dans laquelle les fonctions de base ont été générées (K2une min - K2a max) était de 0.006 à 0.6. Ces images ont été normalisées spatialement dans l'espace cérébral de l'INM par interpolation du plus proche voisin avec une taille de voxel fixée dans 2 × 2 × 2mm.3 en utilisant SPM2. BP régionalND les estimations ont ensuite été calculées à partir des ROI définis dans l'espace MNI. Le VS et le striatum dorsal (caudé dorsal, ci-après putamen caudé et dorsal, ci-après putamen) ont été définis selon Mawlawi et al. (2001).

Estimation des niveaux de dopamine endogène

Estimation des niveaux de dopamine endogène à D2/3R étaient basés sur un modèle d’occupation dans lequel la liaison de radiotraceurs comme [11C] - (+) - PHNO pour D2/3R est sensible aux niveaux de dopamine (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001; Cumming et al., 2002). On suppose avec ce modèle que: 1) baseline D2/3R BPND est confondue avec la dopamine endogène, c’est-à-dire que plus la concentration de dopamine est élevée, plus la valeur de D est faible2/3R BPND; 2) D2/3R BPND sous épuisement reflète plus précisément le statut de nombre réel de D2/3R; et 3) l'augmentation fractionnelle de D2/3R BPND après épuisement de la dopamine [c.-à-d. 100 * (diminution de la pression artérielleND - BP de baseND) / BP de baseND = % ΔBPND] est linéairement proportionnelle à la concentration initiale de dopamine à D2/3R, à condition que le processus d'appauvrissement en dopamine ne modifie pas le nombre et l'affinité de D2/3R. Ainsi, le% ΔBPND, selon des hypothèses appropriées, est considéré comme un indice semi-quantitatif des taux de dopamine endogène à D2/3R (Verhoeff et al., 2001). D'après nos analyses précédentes, nous n'avons pas été en mesure d'estimer la dopamine endogène dans la substance noire, ni d'estimer de manière fiable la dopamine endogène dans l'hypothalamus et le pallidum ventral pour tous les sujets (Caravaggio et al., 2014). Par conséquent, ces ROI n’ont pas fait l’objet d’une analyse dans la présente analyse.

Analyses statistiques

Notre hypothèse a priori était d’examiner la relation entre l’IS et la dopamine endogène dans le SV. Nous avons mené des analyses exploratoires entre le SI et la dopamine endogène dans le reste du striatum: caudé, putamen et globus pallidus.

Relations entre tiers de baseND et IS ont été explorés dans un retour sur investissement uniquement pour clarifier les résultats avec des niveaux de dopamine endogènes (le cas échéant). Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) et de GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). La normalité des variables a été déterminée à l'aide du test D'Agostino-Pearson. Le niveau de signification pour tous les testicules a été fixé à P<05 (bilatéral).

Resultats

Onze personnes en bonne santé, non obèses et non diabétiques (femme 3) ont participé à la partie TEP de l'étude; un sous-ensemble de ces données a déjà été rapporté (Tableau 1) (Caravaggio et al., 2014). Dans l’ensemble de l’échantillon de sujets (n = 11), l’examen des corrélations entre les variables métaboliques des participants a révélé qu’il existait une corrélation positive entre l’âge et le tour de taille (r(9) =. 76, P= .007), et le tour de taille était positivement corrélé aux niveaux d’insuline à jeun (r(9) =. 80, P= .003) (Tableau 2).

Tableau 1. 

Données démographiques des participants

 Participants de base à la PET 

(N = 11)

AMPT-PET 

Participants

(N = 9)

Années d'âge)29 (8)29 (9)
gamme:20-4320-43
Glycémie à jeun (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
gamme:4.3-5.34.3-5.3
Insuline à jeun (pmol / L)31 (25)34 (26)
gamme:15-10115-101
Sensibilité à l'insuline (% S)211 (70)197 (70)
gamme:53-27653-276
Indice de masse corporelle (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
gamme:22-2822-28
Tour de taille (cm)35 (6)36 (7)
gamme:27-5227-52
  • Les valeurs indiquent les moyennes avec un écart type entre parenthèses.

    Abréviations: AMPT, alpha-méthyl-para-tyrosine; TEP, tomographie par émission de positrons.

Tableau 2. 

Corrélations de Pearson entre les variables métaboliques

 ÂgeTest IMC - Calcul de votre index de masse corporelleTour de tailleGlucose à jeunInsuline à jeun
Sensibilité à l'insuline-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)- 0.602 (P = .050)-0.517 (P = .103)- 0.926*** (P = .0001)
Insuline à jeun0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598 (P = .052) 
Glycémie à jeun0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Tour de taille0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Indice de masse corporelle0.050 (P = .883)    
  • La corrélation est au niveau de tendance d'importance: 0.05 (2-tailed).

  • **La corrélation est significative au niveau 0.01 (2-tailed).

  • ***La corrélation est significative au niveau 0.001 (2-tailed).

Neuf des sujets 11 ont réalisé à la fois une TEP-scan initiale et une scanographie dans le cadre d'une déplétion aiguë en dopamine induite par l'AMPT; cela a fourni des estimations de la dopamine endogène occupant D2/3R dans le SV au départ (c.-à-d. Le changement de pourcentage dans [11C] - (+) - PHNO BPND avant et après l'épuisement de la dopamine). Occupation de base estimée de la dopamine en D2/3R dans le VS était positivement corrélé avec IS (r(7) =. 84, P= .005) (Figure 1), a corrélation qui subsistait après contrôle statistique indépendant de l’âge (r(6) =. 86, P= .007), IMC (r(6) =. 72, P= .04), tour de taille (r (6) =. 75, P= .03), et les taux plasmatiques d’AMPT (r(6) =. 84, P= .009). En même temps, l'occupation de base estimée de la dopamine de D2/3R dans le VS était corrélé négativement avec les niveaux d'insuline à jeun (r(7) = -. 85, P= .004) mais n’a pas été corrélé aux taux de glucose à jeun (r(7) = -. 49, P= .18). L’occupation de la dopamine dans le SV n’était pas corrélée à l’IMC (r(7) =. 09, P= .80) ou le tour de taille (r(7) = -. 30, P= .41).

Figure 1. 

Relation entre la sensibilité estimée à l'insuline (IS) et la dopamine endogène à J2/3 récepteurs (D2/3R) dans le striatum ventral (VS) de personnes en bonne santé 9.

Notamment, les corrélations ci-dessus avec l’occupation estimée de D de la dopamine au départ2/3Les R étaient principalement motivés par l’occupation de la dopamine dans le SV droit mais pas par le VS gauche. En particulier, l’occupation de la dopamine dans la SV gauche n’était pas corrélée à la IS (r(7) =. 41, P= .28), taux d'insuline à jeun (r(7) = -. 46, P= .22), ou glucose (r(7) = -. 33, P= .39), alors que l'occupation de la dopamine dans la SV droite était positivement corrélée à l'IS (r(7) =. 75, P= .01), en corrélation négative avec les niveaux d’insuline à jeun (r(7) = -. 73, P= .02), et non corrélé avec les taux de glucose (r(7) = - 39., P= .31).

Dans l’ensemble de l’échantillon de sujets (n = 11), la valeur de base [11C] - (+) - PHNO BPND dans le SV droit était corrélé négativement avec IS estimée (r(9) = -. 65, P= .02) (Figure 2). Ainsi, les participants présentant les niveaux les plus bas de dopamine endogène occupant le D2/3R avait le plus haut BPND à la base, compatible avec une compétition réduite pour la liaison du traceur par la dopamine endogène avec une diminution de IS. Parallèlement, les niveaux d'insuline à jeun étaient positivement corrélés à [11C] - (+) - PHNO BPND dans le bon VS (r(9) =. 77, P= .006), alors qu’il n’existait pas de corrélation avec la glycémie à jeun (r(9) =. 27, P= .43). Notamment, [11C] - (+) - PHNO BPND dans la VS gauche n’était pas corrélée à IS (r(9) = -. 35, P= .29) ou niveaux d'insuline à jeun (r(9) =. 53, P= .09) et glucose (r(9) =. 08, P= .81).

Figure 2. 

Relation entre la dopamine D de base2/3 récepteur (D2/3R) disponibilité - [11C] - (+) - PHNO BPND - et une sensibilité à l'insuline estimée chez des personnes en bonne santé avec 11.

Des analyses exploratoires ont révélé que la DSI estimée n’était pas corrélée aux estimations de la dopamine endogène à D2/3R dans le caudé (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15), ou globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Il n’existait pas non plus de corrélation entre les estimations de l’occupation de la dopamine dans ces régions et les taux d’insuline ou de glucose à jeun, ainsi que l’IMC et le tour de taille P> 05; données non présentées).

Pour examiner l'effet de la réduction de la dopamine endogène sur la IS, les contrôles sains de 25 (âge moyen = 31 ± 11; femme 9) ont également fourni les taux plasmatiques d'insuline et de glucose à jeun avant et après l'épuisement de la dopamine en AMPT. L’AMPT a significativement augmenté les taux plasmatiques d’insuline à jeun (t(24) = - 2.62, P= .01) sans modifier significativement les taux plasmatiques de glucose à jeun (t(24) = - 0.93, P= .36). Il est à noter que l’AMPT a considérablement diminué la valeur estimée de l’ISt(24) = 2.82, P= .01) (Figure 3). Le retrait des sujets dont l'intervalle entre les prélèvements sanguins était supérieur à 2 par semaine n'a pas modifié de manière significative les résultats susmentionnés (données non présentées).

Figure 3. 

Effet de l'épuisement aigu en dopamine via l'alpha-méthyl-para-tyrosine (AMPT) sur la sensibilité estimée à l'insuline (IS) et sur les concentrations plasmatiques d'insuline et de glucose à jeun chez le sujet sain 25 (les barres d'erreur représentent l'écart-type). Pour les sujets 8, leurs valeurs IS après épuisement vont à l’encontre de la tendance générale: 6 a augmenté et 2 est resté identique.

a lieu

Utilisation du radiotraceur agoniste [11C] - (+) - PHNO et un paradigme d'appauvrissement aigu en dopamine, nous démontrons pour la première fois qu'il existe une corrélation positive entre l'EI et le taux de dopamine endogène à D2/3R dans le VS. En l'absence d'obésité ou de dysrégulation manifeste du glucose, des niveaux plus bas de dopamine endogène dans le SV sont associés à une réduction de la IS. Cette nouvelle découverte est en ligne avec les précédentes études in vivo de PET portant sur le D de base2/3R disponibilité dans le VS de personnes obèses (Dunn et al., 2012) et soutient des découvertes humaines post mortem antérieures (Lackovic et al., 1990) ainsi que des résultats précliniques chez l'animal (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Conformément aux conclusions de la TEP, la réduction expérimentale de la dopamine endogène chez un échantillon de personnes en bonne santé a été associée à une réduction de la IS.

Les preuves suggèrent que la résistance à l'insuline cérébrale coïncide avec la résistance à l'insuline périphérique, les individus résistant à l'insuline manifestant un métabolisme réduit du glucose dans le SV et le cortex préfrontal en réponse à l'insuline périphérique (Anthony et al., 2006). Fait intéressant, le centre D2/3L'agonisme R chez les rongeurs peut augmenter les concentrations de glucose à la périphérie, pas seulement dans le cerveau (Arneric et al., 1984; Saller et Kreamer, 1991). Dans ce contexte, il convient de noter que la bromocriptine, un agoniste non spécifique des récepteurs de la dopamine, est indiqué pour le traitement du diabète (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Ainsi, une modification centrale des récepteurs dopamine / insuline fonctionnant dans la SV de l'homme peut avoir des implications cliniques dans le traitement des troubles métaboliques. Il convient de noter que, bien que la glycémie soit altérée par la glycémie en réponse à l'hyperinsulinémie, cette relation peut être complexe, les effets temporels (aigus ou chroniques) et posologiques (physiologiques et supraphysiologiques) semblant tous deux importants (Bello et Hajnal, 2006).

Les limites de notre étude actuelle incluent le fait de ne pas échantillonner les personnes présentant une dysrégulation du glucose; par conséquent, les implications cliniques spécifiques à la pathologie cardiométabolique manifeste sont difficiles à commenter. Il est suggéré que de futures études examinent comment différents degrés de dysmétabolisme du glucose (par exemple résistance à l'insuline, prédiabète, diabète) sont liés aux niveaux de dopamine endogène et à la libération de dopamine dans la SV de l'homme. De plus, les futures études devraient examiner si ces valeurs changent face au traitement du déficit métabolique. De plus, il est important d’examiner dans l’ensemble du spectre de la dérégulation du glucose chez l’homme, les relations entre les concentrations de dopamine et le fonctionnement dans les SV et l’humeur, la motivation et le traitement de la récompense. Enfin, notre échantillon dans la présente étude est petit. Bien que nous n’ayons pas explicitement contrôlé les comparaisons multiples, il est important de noter que la relation observée entre IS et la dopamine endogène estimée dans le SV survivrait à la correction de Bonferroni (corrigée). P seuil de valeur pour signification: P= .01 (ROI de 0.05 / 4). Les futures études AMPT examinant la relation entre la dopamine endogène dans le cerveau et l'IS devraient tenter d'utiliser des échantillons de plus grande taille. En raison de la petite taille de notre échantillon, nous nous sommes abstenus d’explorer les relations entre11C] - (+) - PHNO BPND et IS dans les ROI autres que le VS. En particulier, future [11C] - (+) - Les études PHNO utilisant des échantillons de plus grande taille devraient examiner la relation entre IS et BP de baseND dans la substantia nigra et l’hypothalamus: régions où 100% du [11C] - (+) - PHNO BPND le signal est dû à D3R vs D2R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). À notre connaissance, aucune étude n’a examiné s’il existait une relation différentielle entre le D3R vs D2Expression R avec résistance à l'insuline périphérique chez l'animal ou l'homme. Cela justifie une enquête, car D3R peut jouer un rôle dans la sécrétion d’insuline à la périphérie (Ustione et Piston, 2012) et D3Les souris knock-out R ont été caractérisées comme ayant un phénotype prédisposé à l'obésité (McQuade et al., 2004).

Quelle est la relation entre l'insuline, les changements dans les concentrations de dopamine et la récompense alimentaire? Des modifications de l'insuline semblent modifier le fonctionnement du système dopaminergique mésolimbique, affectant ainsi l'alimentation et la récompense alimentaire (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Il a été suggéré que l'insuline peut inhiber les neurones dopaminergiques dans la région tegmentale ventrale (VTA) et ainsi réduire la libération de dopamine dans l'accumbens (Palmiter, 2007). Il a notamment été démontré que les injections aiguës d’insuline dans la VTA inhibent la suralimentation d’aliments sucrés riches en matières grasses chez les rongeurs rassasiés sans modifier l’alimentation affamée (Mebel et al., 2012). De plus, les rongeurs hypoinsulinémiques présentent une alimentation accrue liée à une altération du fonctionnement du noyau accumbens (Pal et al., 2002). Les données chez les rongeurs sains suggèrent que les injections d’insuline périphérique peuvent augmenter la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Potter et al., 1999), et l’insuline en soi peut être enrichissante (Jouhaneau et Le Magnen, 1980; Castonguay et Dubuc, 1989). Ainsi, les mécanismes exacts par lesquels l’activation aiguë ou chronique des récepteurs de l’insuline affecte le système dopaminergique mésolimbique et les niveaux de dopamine dans celui-ci ne sont pas tout à fait clairs. De plus, il est difficile de savoir comment ces systèmes peuvent changer dans des états métaboliques sains par rapport à ceux qui sont malades.

Plusieurs études ont examiné l'effet de l'insuline sur les TDA et les comportements liés à la récompense des drogues d'abus agissant sur les TDA, telles que la cocaïne et l'amphétamine (Daws et al., 2011). Par exemple, les rongeurs hypoinsulinémiques auto-administrent moins d’amphétamine (Galici et al., 2003), tandis que l'augmentation de l'insuline dans l'accumbens augmente l'impulsivité induite par la cocaïne (Schoffelmeer et al., 2011). Cependant, alors que les voies moléculaires par lesquelles l’insuline peut modifier la fonction et l’expression de la DAT sont connues, des résultats mitigés ont été observés au cours d’études portant sur des manipulations aiguës ou chroniques de l’insuline pour le striatum (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) et VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Nombre de ces études n’ont pas examiné de manière différenciée l’effet de l’insuline sur le DAT dans le striatum dorsal par rapport au VS, ni dans le noyau d’accumbens par rapport à la coquille. Cela peut constituer une source potentielle de divergence, car l’expression, la régulation et la fonction du DAT peuvent être différentes dans différentes sous-régions striatales (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). À notre connaissance, aucune étude in vivo d'imagerie cérébrale chez l'homme n'a été réalisée sur la relation entre la résistance à l'insuline et la disponibilité de la DAT striatale. Les résultats concernant la relation entre l'IMC et la disponibilité de la DAT striatale chez l'homme ont été mitigés (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen et al., 2013), bien que ces études n’aient pas examiné les VS. Fait intéressant, les utilisateurs d’amphétamine signalent une incidence élevée d’obésité chez les enfants et de psychopathologie de l’alimentation (Ricca et al., 2009), soulignant en outre les importants chevauchements comportementaux et neurochimiques entre récompense alimentaire et récompense médicamenteuse (Volkow et al., 2013b).

La découverte actuelle selon laquelle une IS inférieure est associée à une réduction de dopamine dans les SV pourrait avoir des implications pour les théories de la toxicomanie. Il a été suggéré que l’augmentation de l’IMC et la suralimentation sont liées à la réduction de la capacité de synthèse présynaptique de la dopamine dans le striatum d’êtres humains en bonne santé (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Données de Wang et ses collègues (2014) suggèrent que les personnes obèses présentent une libération atténuée de dopamine dans le SV en réponse à la consommation de calories par rapport aux personnes non obèses. De plus, en utilisant SPECT, il a été suggéré que les femmes obèses démontraient une libération de dopamine striatale réduite en réponse à l'amphétamine (van de Giessen et al., 2014). Cela pourrait bien refléter la libération de VS dopamine émoussée observée chez les rongeurs diabétiques et les toxicomanes en réponse à des psychostimulants (Volkow et al., 2009). Il sera important de déterminer si les personnes atteintes de diabète émettent également un effet émoussant de la libération de dopamine dans le striatum en réponse à des aliments, à des signaux alimentaires et / ou à des psychostimulants. Collectivement, des études d'imagerie cérébrale in vivo chez l'homme suggèrent que l'obésité et peut-être une résistance à l'insuline sont associées à une réduction de la synthèse, de la libération de dopamine et du tonus endogène dans la SV.

Bien que nous n’ayons trouvé aucune relation entre l’IS et les niveaux de dopamine endogène dans le striatum dorsal, il est important de souligner que plusieurs études sur des animaux ont rapporté des altérations de la dopamine striatale dorsale et du fonctionnement des neurones de la substantia nigra en relation avec la résistance à l’insuline (Morris et al., 2011). Il a notamment été observé que la libération de dopamine en réponse à la présence de nourriture dans le striatum dorsal chez l’être humain était corrélée à l’évaluation de l’agréabilité des repas (Small et al., 2003). Peut-être, une IS réduite affecte-t-elle en premier le fonctionnement de la dopamine VS, les modifications du fonctionnement de la dopamine striatale dorsale ne se manifestant que lorsque l'insulino-résistance est plus grande Il est possible que la présente étude ait été sous-alimentée et / ou n'ait pas échantillonné une gamme suffisamment large de SI pour détecter un effet sur le striatum dorsal.

Ces données ont des implications importantes pour les troubles neuropsychiatriques dans lesquels la résistance à l'insuline peut être concomitante ou concomitante. Par exemple, plusieurs sources de données suggèrent des liens entre la résistance à l’insuline et le développement de la maladie de Parkinson (Santiago et Potashkin), de la maladie d’Alzheimer (Willette et al., 2014) et la dépression (Pan et al., 2010). En accord avec l’hypothèse que la résistance à l’insuline pourrait être associée à une diminution de la dopamine striatale, il est tentant de penser que des EI inférieurs pourraient conférer des effets protecteurs sur la psychose chez les personnes atteintes de schizophrénie. Par exemple, dans le premier épisode chinois, chez des schizophrènes jamais traités avec du médicament, une plus grande résistance à l'insuline était corrélée à une réduction de la gravité des symptômes positifs (Chen et al., 2013). Il est bien établi que les personnes atteintes de schizophrénie, ainsi que leurs parents non affectés (Fernandez-Egea et al., 2008), sont plus susceptibles d'avoir des anomalies métaboliques; cela a été constaté avant l’utilisation des antipsychotiques et après contrôle des habitudes de vie (Kirkpatrick et al., 2012). De plus, des différences de tolérance au glucose peuvent différencier des sous-groupes de personnes atteintes de schizophrénie caractérisées par différents cycles de gravité des symptômes (Kirkpatrick et al., 2009). Dans le contexte de ces découvertes, associé à l’observation historique selon laquelle le coma induit par l’insuline peut atténuer les symptômes psychotiques (West et al., 1955), il est intéressant de penser que la signalisation de l'insuline centrale sur les neurones dopaminergiques pourrait jouer un rôle dans la pathologie et le traitement de la schizophrénie (Lovestone et al., 2007). Les futures études PET explorant l'interaction entre la psychopathologie et la résistance à l'insuline sur les taux de dopamine centraux semblent certainement justifiées.

En conclusion, en utilisant la TEP et un défi aigu d'appauvrissement en dopamine, nous avons démontré pour la première fois que les estimations de l'IS sont liées aux niveaux de dopamine endogène à D2/3R dans le VS d'humains en bonne santé. De plus, la réduction drastique de la dopamine endogène chez les personnes en bonne santé peut altérer la valeur estimée de l'Is. Pris dans leur ensemble, ces résultats représentent une étape préliminaire importante pour expliquer comment le statut métabolique peut être lié aux maladies mentales majeures telles que la schizophrénie.

Déclaration d'intérêt

Le Dr Nakajima a déclaré avoir reçu des subventions de la Société japonaise pour la promotion de la science et du fonds de recherche de l'hôpital d'Inokashira et des honoraires de conférencier de GlaxoSmith Kline, de Janssen Pharmaceutical, de Pfizer et de Yoshitomiyakuhin au cours des dernières années 3. Le Dr Graff-Guerrerro reçoit actuellement une aide à la recherche de la part des agences de financement externes suivantes: Instituts de recherche en santé du Canada, Institut national de la santé des États-Unis et Institut de la médecine et des technologies du Mexique pour la capitale du gouvernement fédéral (ICyTDF). Il a également reçu une rémunération pour services professionnels des laboratoires Abbott, de Gedeon-Richter Plc et de Lundbeck; subvention de Janssen; et compensation des haut-parleurs de Eli Lilly. Le Dr Remington a reçu des fonds de soutien à la recherche, des honoraires de consultants ou des honoraires de conférencier de l'Association canadienne du diabète, des Instituts de recherche en santé du Canada, Hoffman-La Roche, de Laboratorios Farmacéuticos Rovi, de Medicure, de Neuroscines Biosciences, de Novartis Canada, du Fonds pour les hôpitaux de recherche - Fondation du Canada. pour l'innovation et la Société ontarienne de la schizophrénie. Les autres auteurs n'ont aucun intérêt concurrent à divulguer.

Remerciements

Cette étude a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada (MOP-114989) et l'Institut national de la santé des États-Unis (RO1MH084886-01A2). Les auteurs remercient le personnel du centre PET du Centre de toxicomanie et de santé mentale pour son assistance technique dans la collecte de données. Ils remercient également sincèrement Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar et Danielle Uy pour leur aide.

Ceci est un article en libre accès distribué selon les termes de la licence Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), qui permet la réutilisation, la distribution et la reproduction sans restriction sur n’importe quel support, à condition que l’œuvre originale soit correctement citée.

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