Traitements diabétiques. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, Feurer ID, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Abstract
OBJECTIF:
Les neurones dopaminergiques du cerveau intermédiaire, impliqués dans la récompense et la motivation, sont modulés par des hormones régulant la prise alimentaire (insuline, leptine et acyl ghréline [AG]). Nous avons émis l'hypothèse que ces hormones sont associées à des déficits de signalisation de l'AD dans l'obésité.
CONCEPTION ET MÉTHODES DE RECHERCHE:
Nous avons évalué les relations entre les niveaux d'insuline et de leptine à jeun, ainsi que l'AG, l'IMC et l'indice de sensibilité à l'insuline (S (I)) avec la disponibilité du récepteur 2 central de type DA (D2R). Nous avons mesuré la disponibilité de D2R en utilisant la tomographie à émission de positrons et le [(18) F] prallypride (radioligand en concurrence avec le DA endogène) chez des femmes maigres (n = 8) et obèses (n = 14). Les hormones de jeûne ont été recueillies avant le balayage et S (I) a été déterminé par un test de tolérance au glucose oral modifié.
RÉSULTATS:
Les analyses d'images paramétriques ont révélé des associations entre chaque mesure métabolique et D2R. Les résultats les plus étendus étaient des associations négatives de AG avec des grappes impliquant le striatum et les cortex temporaux inférieurs. Les analyses de régression régionale ont également révélé des relations négatives étendues entre AG et D2R dans les lobes caudé, putamen, striatum ventral (VS), amygdala et temporal. S (I) était associé négativement à D2R dans le SV, contrairement à l'insuline. Chez le caudé, l'IMC et la leptine étaient positivement associés à la disponibilité de D2R. La direction des associations de la leptine et de l'AG avec la disponibilité de D2R est cohérente avec leurs effets opposés sur les niveaux de DA (diminuant et augmentant, respectivement). Après ajustement sur l'IMC, AG a maintenu une relation significative dans le SV. Nous émettons l'hypothèse que l'augmentation de la disponibilité de D2R chez les sujets obèses reflète des niveaux de DA relativement réduits concurrençant le radioligand.
CONCLUSIONS:
Nos résultats fournissent la preuve d'une association entre les hormones neuroendocrines et la signalisation cérébrale DA chez les femmes obèses.
Le contrôle de l'apport alimentaire par le cerveau nécessite l'intégration complexe d'informations homéostatiques et hédoniques, et sa perturbation peut entraîner l'obésité (1). Les demandes d'énergie véhiculées par les hormones neuroendocrines synthétisées à la périphérie, en particulier l'insuline, la leptine et l'acylghréline (AG), génèrent des signaux homéostatiques dans l'hypothalamus. Une sensibilité réduite à l'insuline et à la leptine contribue au maintien de l'obésité (2). La voie de la dopamine mésolimbique (DA), essentielle à la motivation et à la récompense, est également essentielle au contrôle hédonique de la prise alimentaire. On émet l'hypothèse qu'une diminution de la neurotransmission dopaminergique dans le cadre de l'obésité pourrait favoriser une consommation excessive de nourriture en tant que moyen de compenser une réduction de la sensibilité à la récompense (1). Des études d'imagerie révèlent que la libération de DA dans le striatum dorsal est associée au plaisir de consommer de la nourriture (3) et que les individus obèses ont une activation neuronale réduite dans le striatum dorsal quand ils consomment des aliments très appétissants par rapport aux sujets maigres (4). Chez les individus extrêmement obèses (IMC> 40 kg / m2), La disponibilité du récepteur 2 de type DA (D2R) dans le striatum dorsal et ventral a été réduite par rapport aux sujets témoins maigres et était similaire à celle retrouvée chez les toxicomanes humains (5).
Les voies homéostatiques et non homéostatiques impliquées dans la prise de nourriture interagissent les unes avec les autres. Les noyaux hypothalamiques et dopaminergiques sont interconnectés neuroanatomiquement (6), et les neurones DA de la région du tegmental ventral (VTA) [projet sur le striatum ventral (l’équivalent du rongeur est le noyau accumbens]) et la substantia nigra (projet sur le striatum dorsal) expriment les récepteurs de l’insuline, la leptine (2) et AG (7). L'insuline et la leptine, qui sont faibles avant les repas et augmentent ensuite avec l'apport alimentaire, constituent les signaux anorexiques dominants de l'hypothalamus. Ils diminuent également la sensibilité des voies des DA à la récompense alimentaire (2), qui peut refléter la capacité de l'insuline (8) et la leptine (9) pour faciliter l'élimination du DA de la fente synaptique par le transporteur du DA. Ces actions entraînent une réduction de la signalisation DA. En revanche, AG stimule les neurones VTA DA et provoque la libération de DA dans le noyau accumbens (6). AG est le signal orexigénique primaire et augmente avant les repas (10). Il est essentiel pour la récompense non seulement du régime riche en graisses (11) mais aussi des drogues d'abus (12). Ici, nous avons émis l’hypothèse que les changements dans la sensibilité à l’insuline et dans les niveaux d’insuline, de leptine et de GA qui surviennent dans l’obésité contribuent au dysfonctionnement des voies de DA du cerveau humain.
À cette fin, nous avons étudié la relation entre les hormones neuroendocrines (insuline à jeun, niveaux de leptine et d'AG), la sensibilité à l'insuline périphérique et l'IMC avec tonus dopaminergique chez les participantes 8 lean et 14 obèses. Le tonus dopaminergique a été mesuré par tomographie par émission de positrons (TEP) avec [18F] fallypride, qui est un radioligand D2R de haute affinité, doté d'une bonne sensibilité pour quantifier les régions striatales et extrastriatales (c'est-à-dire l'hypothalamus) (13) qui est également sensible à la concurrence avec le DA endogène pour la liaison D2R (14) donc, le terme disponibilité du récepteur est utilisé pour déduire que la mesure du potentiel de liaison de radioligand (BPND) reflète cette concurrence.
CONCEPTION DE RECHERCHE ET MÉTHODES
L'approbation du protocole a été obtenue du comité d'examen institutionnel de l'Université Vanderbilt, et tous les participants ont donné leur consentement éclairé écrit. L'étude a inclus 14 femmes (12 droitières, 2 gauches) atteintes d'obésité (IMC> 30 kg / m2) et 8 femmes saines, droitières et maigres (IMC <25 kg / m2). L'évaluation de dépistage comprenait un électrocardiogramme, des tests de laboratoire, un dépistage des drogues dans l'urine et un entretien et un examen complets, y compris les antécédents de poids pour exclure les personnes présentant des signes ou des symptômes d'obésité secondaires (p. Ex., Apparition rapide ou récente de l'obésité et des vergetures). Lors du dépistage et avant la TEP, les femmes capables de procréer ont subi un test de grossesse sérique. Les critères d'exclusion comprenaient l'utilisation d'agents diabétiques (p. Ex., Metformine et thiazolidinones); des maladies importantes, telles que neurologiques, rénales, hépatiques, cardiaques ou pulmonaires; grossesse ou allaitement; antécédents d'abus de tabac antérieur ou actuel; abus de substance; consommation excessive d'alcool; apport actuel élevé en caféine (> 16 oz de café par jour ou équivalent); utilisation de médicaments à action centrale (p. ex., antidépresseurs, antipsychotiques et agents anorexiques) au cours des 6 derniers mois; les sujets essayant activement de perdre ou de prendre du poids ou qui ont eu ≥ 10% de changement de poids au cours des 12 derniers mois ou qui faisaient actuellement de l'exercice à des niveaux supérieurs à modérés (p. ex.,> 30 min, cinq fois par semaine de marche ou équivalent); troubles psychiatriques; et des symptômes dépressifs significatifs soit lors de l'entretien, soit avec des scores ≥20 sur le Beck Depression Inventory-II (BDI-II) (15).
Protocole d'étude générale
Les participants ont été soumis à une imagerie par résonance magnétique structurelle (IRM) de base afin d’enregistrer les images TEP. Deux jours avant et le jour de l’étude PET, les participants ont été priés de s’abstenir de faire de l’exercice et de boire de l’alcool et de limiter la consommation de café à une dose quotidienne minimale de ≤8 oz. Le jour de la TEP-scan, les sujets prenaient leur petit-déjeuner puis un petit repas juste avant 1000 h, puis de l'eau uniquement. Environ 30 à 60, quelques minutes avant le début de la TEP, un échantillon de sang a été prélevé pour déterminer les taux d'hormones à jeun. La TEP a débuté à environ 1830 h et a terminé 3.5 h plus tard. Après la numérisation, les participants ont été nourris avant le 2300 h avec un dîner de maintien du poids, puis invités à s'endormir.
Test oral de tolérance au glucose
À partir d’environ 0730 h (heure 0), les sujets ont ingéré une charge de glucose 75-g, avec un prélèvement sanguin obtenu par une veine artérialisée de la main aux moments 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, et 240 min. L’indice de sensibilité à l’insuline pour l’élimination du glucose (SI) a été estimée à partir de la glycémie plasmatique et de l'insuline obtenues lors du test de tolérance au glucose oral modifié (OGTT) à l'aide du modèle minimal de glucose oral (16).
Neuroimagerie
Des analyses structurelles du cerveau par IRM ont été obtenues à des fins d'homologation. Les images pondérées T1 en coupe mince ont été réalisées sur une épaisseur de coupe 1.5T (General Electric; 1.2 à 1.4-mm), en voxel plat de taille 1 × 1 mm) ou sur un scanner 3T IRM (Philips Intera Achieva; 1-mm slice) épaisseur dans le plan voxel taille de 1 × 1 mm). TEP avec le D2/D3 radioligand de récepteur [18F] fallypride ont été réalisés sur un scanner STE General Electric avec une acquisition d’émission tridimensionnelle et une correction d’atténuation de transmission, qui présente une résolution reconstituée de 2.34 mm en plan, 5 mm en axial et fournit des plans 47 sur un 30-cm champ de vision axial. Des examens TEP en série ont été obtenus au cours d’une période 3.5-h. La première séquence de balayage (70 min) a été lancée avec une injection de bolus pendant une période de 15 pour administrer 5.0 mCi [18F] fallypride (activité spécifique> 2,000 85 Ci / mmol). Les deuxième et troisième séquences de balayage ont commencé à 150 et 50 minutes, d'une durée de 60 et 15 minutes, respectivement, avec des pauses de XNUMX minutes entre les séquences de balayage.
Analyse d'imagerie
Les analyses par imagerie TEP ont été effectuées comme décrit précédemment par notre groupe (17). Deux approches ont été adoptées pour identifier les zones du cerveau présentant des associations significatives avec DA D2R BPND et les mesures métaboliques sélectionnées: 1) analyse de la région d’intérêt (ROI) et 2) analyse d'image paramétrique. De nombreux RSI dans le cerveau ont été sélectionnés a priori pour leur densité élevée de DA D2R et leur pertinence pour récompenser et / ou les comportements alimentaires. Pour les analyses du retour sur investissement, nous avons effectué des analyses univariées pour chaque mesure métabolique et utilisé des analyses de régression multivariées pour déterminer les relations indépendantes de l'IMC. L'analyse d'image paramétrique a été utilisée pour déterminer les associations significatives sur une base de voxel dans tout le cerveau avec chaque mesure métabolique individuelle. Cela permet de déterminer les relations dans les zones non sélectionnées a priori.
Les examens TEP en série ont été co-enregistrés les uns avec les autres et dans les balayages IRM pondérés T1 à section mince et ont été co-enregistrés à l'aide d'un algorithme de corps rigide d'informations mutuelles. Les images ont été réorientées vers la ligne commissure antérieure-commissure postérieure. La méthode de la région de référence a été utilisée pour calculer la PA régionale DA D2RND (18) avec le cervelet comme région de référence. Le RCI incluait les caudés droit et gauche, le putamen, le striatum ventral, l’amygdale, la substance noire, les lobes temporaux et le thalami interne, qui ont été délimités sur les examens cérébraux par IRM et transférés aux examens PET enregistrés sur le noyau. Nous avons également défini l'hypothalamus comme expliqué précédemment (13). Pour les régions délimitées bilatéralement, le BPND des régions des côtés droit et gauche ont été moyennés pour analyse car notre groupe a montré à la fois des obèses (13) et les sujets non obèses ont des effets de latéralité limités (17).
Des images paramétriques de DA D2R ont été enregistrées sur tous les sujets avec un algorithme de déformation élastique (19). Les corrélations de covariables (IMC, sensibilité à l'insuline et taux d'insuline, de leptine et d'AG) avec des images DA paramétriques DA D2R chez tous les sujets ont été calculées sur une base de voxel par voxel (4 × 4 × 4 mm voxels) avec une corrélation de moment du produit de Pearson , et l’importance a été évaluée avec un test bilatéral. t tests. Corrections pour les comparaisons multiples proposées par Forman et al. (20) ont été utilisés pour évaluer l’importance des grappes de corrélations significatives. Les grappes ont été délimitées avec une coupure de P <0.01 pour chaque voxel et P <0.01 pour chaque cluster avec une taille de cluster minimale de 21. Les clusters avec <21 voxels avaient un seuil de signification de P <0.05 sauf si une petite correction de volume a été effectuée, ce qui permet un niveau de signification de P <0.01 (17). Dans les grandes grappes, le coefficient de corrélation moyen a été rapporté.
Essais
Des échantillons de glucose plasmatique, d’insuline, de leptine et d’AG ont été prélevés. Un échantillon de 10-mL a été recueilli dans des tubes contenant 10 µL / mL d'inhibiteur de protéase Ser, Pefabloc SC (fluorure de 4-amidinophénylméthanesulfonyle; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Le plasma pour AG a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1 N (plasma 50, µL / mL). La concentration en insuline plasmatique a été déterminée par dosage radio-immunologique avec un coefficient de variation intra-dosage de 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Les concentrations de leptine et d'AG ont également été déterminées par dosage radio-immunologique (Linco Research, Inc.). L'insuline, la leptine et l'AG ont été traitées en double. Le glucose plasmatique a été mesuré en triple par la méthode de la glucose oxydase en utilisant un analyseur de glucose Beckman.
Méthodes statistiques
Étudiant t des tests ont été utilisés pour comparer les mesures descriptives et métaboliques entre les groupes maigres et obèses. Les données récapitulatives sont représentées sous forme de moyenne et écart type et de fréquences. Explorer les relations entre les mesures métaboliques individuelles avec DA D2R BPND, Des coefficients de corrélation de moment de produit Pearson ont été utilisés pour calculer des images paramétriques DA D2R sur une base de voxel par voxel et également avec des ROI sélectionnés a priori. La régression multivariable a été utilisée pour définir la relation entre D2R BPND avec OGTT SI et les niveaux d'hormones à jeun après contrôle de l'IMC. Comme la littérature antérieure fait état de relations significatives entre l’IMC et DA D2R BPND (5,21), nous avons cherché à déterminer s’il existait une relation significative entre les hormones neuroendocriniennes à jeun et la sensibilité à l’insuline, indépendamment de l’IMC. Pour les statistiques descriptives et les comparaisons entre groupes, la signification statistique a été évaluée à l'aide de tests non directionnels au niveau 0.05. Pour les analyses de retour sur investissement de huit régions, nous avons défini un seuil de signification statistique ≤0.006 afin de prendre en compte l'erreur familiale et de réduire le risque d'erreur de type I (faux positifs). Les analyses ont été effectuées à l'aide de la version SPSS 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
RÉSULTATS
Mesures démographiques et métaboliques
L’étude comprenait des femmes 22 (6 noir, 16 blanc), 8 dans le groupe maigre (IMC = 23 ± 2 kg / m2) et 14 dans le groupe des obèses (IMC = 40 ± 5 kg / m2), d’âge comparable (P = 0.904) et scores au BDI-II (P = 0.430) (Tableau 1). Les valeurs hormonales à jeun étaient disponibles pour tous les sujets, tandis que la sensibilité à l'insuline de OGTT était disponible pour tous les sujets maigres et 12 des sujets obèses. Un sujet obèse était atteint de diabète de type 2 contrôlé par le régime alimentaire. Les sujets obèses étaient moins sensibles à l'insuline que les sujets maigres, telle que mesurée par OGTT SI (P <0.001) et, de manière concordante, les sujets obèses avaient des concentrations plasmatiques d'insuline plus élevées (P = 0.004). Bien que les taux moyens de glycémie à jeun aient été plus élevés dans le groupe obèse, ils ne différaient pas significativement de ceux du groupe maigre (P = 0.064). Les participants obèses avaient également des taux de leptine plus élevés (P <0.001) et des concentrations AG inférieures (P = 0.001) par rapport aux participants maigres.
Analyses d'imagerie paramétrique
Corrélations entre D2R BPND et les mesures métaboliques individuelles (IMC, sensibilité à l'insuline et niveaux d'insuline, de leptine et d'AG à jeun) ont été déterminées à l'aide d'analyses d'images paramétriques (Tableau 2). Les plus grandes grappes de corrélations significatives avec DA D2R BPND étaient avec les niveaux AG. AG entretenait des relations négatives avec des clusters bilatéraux (Fig. 1A-C) qui comprenait le striatum ventral et s'étendait dans le caudé ventral et le putamen. De plus, les niveaux d'AG étaient associés négativement à de grands groupes bilatéraux, chacun> 400 voxels, dans les lobes temporaux inférieurs s'étendant dans les pôles temporaux et dans des parties du cortex insulaire bilatéralement et dans l'amygdale droite.
Les corrélations avec l'IMC et DA D2R BPND étaient beaucoup plus restreintes que celles observées avec AG. Il y avait une association positive avec un petit groupe impliquant le caudé ventral bilatéral (voxels 20 et 26, gauche et droite, respectivement) (Fig. Supplémentaire 1A) et une petite zone dans le lobe temporal gauche (33 voxels) le long du sulcus collatéral (Fig. Supplémentaire 1B). Sensibilité à l'insuline (Fig. Supplémentaire 2A et B) avait une corrélation négative avec un groupe dans la tête gauche du caudé. Les taux d’insuline à jeun n’avaient aucune relation dans le striatum mais étaient associés positivement à un groupe centré à l’endroit où se trouvait le thalamus médial dorsal (Fig. Supplémentaire 3A) et un plus petit groupe dans le cortex insulaire droit (Fig. Supplémentaire 3B). Les niveaux de leptine étaient positivement corrélés à DA D2R BPND dans l'hypothalamus (Fig. Supplémentaire 4A et B), des zones bilatérales dans les sillons collatéraux (Fig. Supplémentaire 4C) et le striatum ventral gauche et caudé (Fig. Supplémentaire 4D).
Analyse du retour sur investissement pour les associations entre les mesures métaboliques et les DA D2R BP régionalesND
Associations de DA D2R régionalesND corroborant nombre des conclusions des analyses d’imagerie paramétrique détaillées dans le Tableau supplémentaire 1. Les résultats les plus étendus concernaient à nouveau les niveaux d'AG. Les niveaux de AG avaient des associations négatives significatives avec D2R BPND dans le caudé (r = −0.665, P = 0.001), le putamen (r = −0.624, P = 0.002), striatum ventral (r = −0.842, P <0.001), amygdale (r = −0.569, P = 0.006) et les lobes temporaux (r = −0.578, P = 0.005). Les analyses régionales ont également montré des associations positives avec les deux IMC (r = 0.603, P = 0.003) et les taux de leptine (r = 0.629, P = 0.002) dans le caudé. L'association positive avec l'IMC révèle que l'obésité a été associée à une augmentation de DA D2R BPND dans le caudé (représenté sous forme de dot plot en Fig. Supplémentaire 5). La sensibilité à l'insuline avait une relation négative avec D2R BPND dans le striatum ventral (r = −0.613, P = 0.004). Les taux d’insuline n’avaient aucun lien significatif avec aucun D2R BP régionalND.
Régressions multivariées avec DA D2R BP régionalND
Après ajustement en fonction de l’IMC, seuls les niveaux de glycémie ont conservé des associations significatives avec la disponibilité des récepteurs régionaux (Tableau 3), alors que les régressions avec la sensibilité à l'insuline et les taux d'insuline et de leptine étaient toutes non significatives (Tableau supplémentaire 2). Après ajustement sur l'IMC, les niveaux de glycémie ont maintenu une corrélation négative significative avec DA D2R BPND dans le striatum ventral uniquement (P <0.001).
CONCLUSIONS
Nos résultats révèlent de fortes associations entre la disponibilité de DA D2R et des mesures métaboliques, y compris les hormones neuroendocrines, la sensibilité à l'insuline et l'IMC, qui ont été corroborées à la fois par les analyses d'imagerie paramétrique et par l'analyse de ROI (17). Les résultats significatifs obtenus avec l'analyse du retour sur investissement n'étaient pas aussi étendus que ceux observés avec les analyses d'imagerie paramétrique; cependant, cela n’était pas inattendu, car nous avions ajusté notre erreur d’interprétation familiale pour Pseuils de valeur pour les analyses ROI. Bien que des corrélations aient été obtenues avec l'IMC et tous les paramètres métaboliques, les corrélations les plus fortes et les plus étendues ont été observées avec les niveaux de AG.
Dans le striatum ventral, la sensibilité à l'insuline était associée négativement à la disponibilité de D2R, alors que les concentrations d'insuline à jeun ne l'étaient pas. Ces résultats sont cohérents avec un rapport antérieur selon lequel l'activité neuronale évoquée par l'insuline dans le striatum ventral riche en DA est réduite chez les patients présentant une résistance à l'insuline (22). L’effet négatif de l’insuline sur la récompense est connu depuis un certain temps (2), alors que des études plus récentes démontrent que la signalisation par le second messager de l'insuline module l'expression de la surface cellulaire du transporteur DA (23). À l'inverse, l'amélioration de la signalisation par le DA améliore la sensibilité à l'insuline chez les rongeurs obèses (24). De plus, lors d’essais cliniques, une formulation à libération rapide de bromocriptine, un agoniste de DA D2R, a amélioré la sensibilité à l’insuline et le contrôle glycémique du diabète de type 2 (25). Nos données confirment qu'une relation entre la sensibilité à l'insuline et la signalisation d'AD centrale est pertinente chez l'homme; des études complémentaires sont nécessaires pour définir cette relation.
Les concentrations de leptine et de AG à jeun prédisaient toutes deux la disponibilité de D2R dans le striatum dorsal, mais dans des directions opposées. Ceci est cohérent avec les effets opposés de la leptine et de l’AG sur la signalisation par le DA. Plus précisément, la leptine diminue l’activation de neurones par la VTA DA et la libération par le noyau accumbens DA (26), alors que AG augmente le déclenchement des neurones par la VTA DA et la libération de DAA par le noyau accumbens (27). En tant que mesure de la disponibilité de DA D2R utilisée dans cette étude, [18F] fallypride BPND est sensible aux niveaux de DA extracellulaires; une augmentation ou une diminution du taux de DA extracellulaire produira une diminution ou une augmentation apparente de la TAND, respectivement (14). Depuis la direction des associations entre la leptine et l’AG avec D2R BPND sont compatibles avec l’effet de ces hormones sur les taux de DA, nous émettons l’hypothèse que les associations résultent de différences dans les niveaux de DA extracellulaire plutôt que de différences dans l’expression des taux de D2R. Cela expliquerait l'augmentation de la disponibilité de D2R avec l'augmentation de l'IMC, comme le montre cette étude. Dans des études précliniques antérieures, nous avons montré que la disponibilité en D2R striatale était plus élevée chez les rats obèses adultes que chez leurs homologues maigres, comme cela a été évalué avec la TEP et [11C] le raclopride (radioligand sensible à la compétition avec le DA endogène) et aux taux réduits de D2R évalués par autoradiographie et [3H] spipérone (méthode insensible à la compétition avec le DA endogène) (28). Cela a été interprété comme indiquant que les rats obèses présentaient une libération réduite de DA et donc une compétition réduite pour [11C] raclopride pour se lier à D2R, entraînant une liaison striatale accrue du radioligand. Ceci est cohérent avec nos conclusions actuelles. Des études supplémentaires sur l'homme sont nécessaires pour corroborer les niveaux réduits de DA dans l'obésité.
L'association positive que nous avons observée entre la disponibilité de l'IMC et de D2R impliquant le striatum est opposée aux résultats antérieurs rapportés (5,21). Nous pensons que cela est lié aux conditions de l’imagerie, en particulier à l’heure de la journée. Nos participants ont été imagés la nuit après un jeûne 8 h, tandis que d’autres ont terminé l’imagerie principalement le matin, soit avec un jeûne relativement court (minimum 2 h) (5) ou après une nuit de jeûne (21). L’heure de la journée est considérée comme pertinente car la neurotransmission et l’approbation de la DA par le DA D2R varient quotidiennement, de même que les comportements liés aux récompenses (29). Les régulateurs neuroendocriniens de la neurotransmission DA, y compris l'insuline, la leptine et l'AG, suivent également des schémas circadiens et leur sécrétion circadienne est altérée dans l'obésité (30). En outre, pour soutenir la pertinence du rythme circadien de la signalisation DA, l'efficacité de la bromocriptine à libération rapide dans le traitement du diabète de type 2 est considérée conditionnée à son administration matinale provoquant une «réinitialisation» des rythmes centraux. Une fois pris le matin, la glycémie diminue toute la journée malgré l'élimination rapide du médicament. Cependant, les développeurs de cet agent concluent que «des études supplémentaires sont nécessaires» pour comprendre le mécanisme chez l'homme (25). En fin de compte, nous émettons l'hypothèse que l'imagerie de fin de journée a contribué à nos résultats, reflétant les différences relatives des niveaux de DA entre les sujets obèses et maigres. Ces résultats peuvent être spécifiques à l'état de jeûne. L'interprétation selon laquelle nos données reflètent les différences entre les niveaux de DA extracellulaire est corroborée par l'orientation des associations de niveaux de leptine et d'AG avec la disponibilité de D2R. De faibles niveaux de DA sont rapportés dans des modèles animaux d'obésité (28,31) et dans la toxicomanie humaine (32), un autre état de processus hédoniques avec facultés affaiblies. Par conséquent, notre interprétation des niveaux réduits de DA associés à l'obésité est cohérente avec les hypothèses actuelles selon lesquelles l'obésité est un état de réduction de la signalisation de l'AD dans les circuits de récompense et de motivation (1).
Seules les concentrations de GA avaient une relation significative avec la disponibilité de DA D2R indépendamment de l'IMC, ce qui s'est produit dans le striatum ventral. Les niveaux de GA augmentent avant les repas et constituent un facteur important dans l’initiation des repas en renforçant la motivation à chercher de la nourriture (10). La neuro-imagerie humaine antérieure montre que le striatum ventral est particulièrement important pour anticiper les aliments et moins pour l'apport alimentaire réel (33). Nos participants ont jeûné pendant 8 h avant la numérisation et étaient conscients qu'ils mangeraient à la fin de la procédure de numérisation. Les niveaux d’AG sont réduits dans l’obésité et certains ont émis l’hypothèse que la faible signalisation d’AG dans l’obésité serait une régulation à la baisse appropriée pour réduire l’appétit (34). Cependant, il est évident que AG a d'autres rôles que de stimuler l'appétit, car il est essentiel à la valorisation des aliments riches en graisse (11) ainsi que pour les drogues d'abus (12). Notre interprétation selon laquelle les niveaux inférieurs d’AG se produisent avec les niveaux inférieurs de DA endogène est cohérente avec un rôle d’AG en récompense. Nous émettons l'hypothèse qu'au moins dans l'état de jeûne, l'AG joue un rôle important dans le tonus dopaminergique et, par conséquent, dans la récompense, ce qui peut prédisposer à une modification de la sensibilité aux récompenses alimentaires.
Les analyses d'images paramétriques ont révélé que l'association de AG avec les lobes temporaux était plus spécifique des lobes temporaux inférieurs et des pôles temporaux. Ce sont des régions évolutives du néocortex qui participent à diverses fonctions cognitives, notamment l’intégration sensorielle de la mémoire, précédemment impliquées dans l’obésité (35) et l’abus de drogues (36). Le cortex temporal inférieur est impliqué dans la perception visuelle (37) mais participe également à la satiété (38). Les pôles temporaux sont impliqués dans la transmission de la saillance émotionnelle de divers stimuli (39). Compte tenu de ces fonctions, cette région est susceptible de jouer un rôle important dans un environnement caractérisé par des signaux alimentaires excessifs et des aliments très appétissants. Cependant, après ajustement pour l'IMC, l'association dans les lobes temporaux entre les niveaux d'AG et la disponibilité de D2R n'était plus significative. Des études complémentaires sont nécessaires pour corroborer cette perspective.
Les limites de notre étude incluent la taille relativement petite de l'échantillon. Nous avons étudié uniquement les femmes, alors que d'autres rapports incluaient des hommes et des femmes (5,21). En outre, nous n’avons procédé à aucune différenciation en fonction des comportements alimentaires, qui ont été rapportés comme étant pertinents pour la signalisation par le DA (40). Comme discuté ci-dessus, nous émettons l'hypothèse que nos résultats d'augmentation de la disponibilité de D2R reflètent une diminution relative des niveaux de DA extracellulaire chez les femmes obèses en état de jeûne tardif. Des études mesurant les niveaux de DA synaptiques sont nécessaires pour corroborer nos conclusions, de même que des études impliquant des mesures à la fois tôt et tard de la signalisation de DA.
Nous rapportons ici les relations entre la signalisation induite par DA D2R dans le striatum et l'IMC, la sensibilité à l'insuline et les niveaux de leptine et d'AG à jeun. Nous interprétons la corrélation positive avec l'IMC comme indiquant qu'à l'état de jeûne, le tonus dopaminergique peut être réduit chez les femmes obèses, ce qui peut être spécifique à la fin de la journée. La relation la plus forte s'est produite entre les niveaux de GA et la disponibilité de DA D2R dans le striatum ventral, ce qui suggère que, dans l'état de jeûne, les niveaux de GA sont particulièrement importants pour la signalisation des DA. Ces résultats confirment la reconnaissance croissante du rôle de AG en termes de récompense et de motivation. L'obésité est résistante à la plupart des traitements actuellement disponibles, malgré le désir ardent de changer de maladie. Une meilleure compréhension des interactions entre les hormones neuroendocrines régulant la prise alimentaire et la neurotransmission de la DA dans le cerveau facilitera la mise au point de meilleures approches thérapeutiques de l'obésité.
Remerciements
Cette étude a été financée par les subventions des Instituts nationaux de la santé UL1-RR-024975 du Centre national des ressources de recherche (prix Vanderbilt Clinical and Translational Science), DK-20593 de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK; Vanderbilt Diabetes Bourse de recherche et de formation), DK-058404 du NIDDK (Centre de recherche sur les maladies digestives de Vanderbilt), P30-DK-56341 du Centre de recherche sur la nutrition et l’obésité de l’Université de Washington (Vanderbilt) Environmental Health Science Scholars Program) à JPD et DK-12 du NIDDK au NNA
Aucun conflit d'intérêt potentiel lié à cet article n'a été signalé.
JPD a obtenu un financement; conçu, dirigé et supervisé l'étude; données acquises, analysées et interprétées; et a écrit, révisé et approuvé le manuscrit. RMK a acquis, analysé et interprété des données et a révisé et approuvé le manuscrit de manière critique. La FIL a procédé à une analyse statistique et a révisé et approuvé le manuscrit de manière critique. NDV a interprété les données et a révisé et approuvé le manuscrit de manière critique. BWP a analysé et interprété les données et a révisé et approuvé le manuscrit de manière critique. MSA et RL ont fourni un soutien technique et ont révisé et approuvé le manuscrit de manière critique. PM-S. les données acquises, fourni un soutien administratif, et révisé et approuvé le manuscrit. NNA a obtenu un financement; conçu, dirigé et supervisé l'étude; données analysées et interprétées; et a révisé et approuvé le manuscrit de manière critique. JPD et NNA sont les garants de ce travail et, en tant que tels, ont pleinement accès à toutes les données de l’étude et assument la responsabilité de l’intégrité des données et de la précision de leur analyse.
Les auteurs souhaitent remercier le personnel du centre de recherche clinique Vanderbilt et les infirmières Marcia Buckley et Joan Kaiser, infirmière, département de chirurgie de la faculté de médecine de l'Université Vanderbilt, pour leur soutien clinique à cette étude.
Notes
Essai clinique rég. non. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Cet article contient des données supplémentaires en ligne sur http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Un ensemble de diapositives résumant cet article est disponible en ligne.
Bibliographie
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