Inversion du dysfonctionnement du système dopaminergique en réponse à un régime riche en graisses (2013)

. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2014 Jun 1.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

PMCID: PMC3700634

NIHMSID: NIHMS435903

Abstract

Objectif

Vérifier si le régime alimentaire riche en graisses (HFD) diminue le tonus dopaminergique dans les régions de récompense du cerveau et évaluer si ces changements s'inversent après le retrait de la HFD.

Conception et méthodes

Des souris mâles et femelles ont été nourries avec 60% HFD pendant les semaines 12. Un groupe supplémentaire a été évalué 4 quelques semaines après le retrait de la HFD. Ces groupes ont été comparés à des témoins témoins, appariés selon l'âge. La préférence de saccharose et de saccharine a été mesurée ainsi que l'expression d'ARNm de gènes liés à la dopamine par RT-qPCR. La dopamine et la DOPAC ont été mesurées par chromatographie en phase liquide à haute performance. La méthylation de l'ADN du promoteur DAT a été mesurée par immunoprécipitation de l'ADN méthylé et RT-qPCR.

Résultats

Après la HFD chronique, la préférence pour le saccharose a été réduite, puis normalisée après le retrait de la HFD. Une diminution de l'expression des gènes de la dopamine, une diminution de la teneur en dopamine et des altérations de la méthylation du promoteur DAT ont été observés. Il est important de noter que la réponse à l'insuffisance cardiaque et la persistance des changements dépendaient du sexe et de la région du cerveau.

Conclusions

Ces données identifient une diminution du tonus de la dopamine après une insuffisance cardiaque chronique au début de la vie, avec un schéma complexe d’inversion et de persistance qui varie selon le sexe et la région cérébrale. Les modifications du système nerveux central qui ne se sont pas inversées après le retrait de la MPH peuvent contribuer à la difficulté de maintenir une perte de poids après une intervention de régime.

Mots clés: Dopamine, régime alimentaire riche en graisses, DAT, différences entre les sexes, obésité, sevrage, méthylation de l'ADN

Introduction

La surconsommation d’aliments savoureux et savoureux, largement disponibles et denses en calories, est considérée comme un facteur majeur contribuant aux taux élevés d’obésité aux États-Unis (). Étant donné que les aliments savoureux sont souvent consommés une fois que les besoins énergétiques ont été satisfaits, les propriétés enrichissantes des aliments agréables au goût peuvent l'emporter sur les signaux de satiété homéostatiques. De nombreux neurotransmetteurs jouent un rôle dans le comportement alimentaire (par exemple, les opioïdes, la dopamine, le GABA, la sérotonine) ainsi que dans l'intégration des signaux périphériques des nutriments (par exemple, la leptine, l'insuline, la ghréline). La signalisation de la dopamine est un médiateur clé dans les comportements de récompense alimentaire et de recherche de récompense, car la dopamine dans la région mésolimbique / mésocorticale est associée aux propriétés enrichissantes de la nourriture, du sexe et des drogues de la dépendance (). Une nourriture savoureuse provoque une explosion de dopamine dans le système de récompense central (,). Avec la consommation chronique d'aliments enrichissants, l'augmentation de la libération de dopamine au fil du temps peut conduire à des adaptations associées à une hypo-fonction de récompense.

Plusieurs sources de preuves soutiennent l'hypothèse d'une altération de la fonction dopaminergique dans l'obésité. Des études d'imagerie humaine ont révélé une activation émoussée dans les régions de récompense des patients obèses en buvant une solution très agréable au goût (milkshake) (). La réponse de récompense émoussée était associée à une disponibilité moindre du récepteur de la dopamine dans le cerveau, D2. En fait, des mutations dans le récepteur D2 de la dopamine humaine ont été liées à la fois à l'obésité et à la dépendance (). La teneur en dopamine dans la synapse est largement contrôlée par l'absorption du transporteur de la dopamine (DAT). Les taux de transporteurs de dopamine sont négativement corrélés avec l’indice de masse corporelle et les variants génétiques du DAT sont également associés à l’obésité (,). Des modèles animaux d'obésité ont montré une diminution de la dopamine extracellulaire basale et une réduction de la neurotransmission de la dopamine dans le noyau accumbens et la région tegmentale ventrale (,,). La diminution des gènes liés à la dopamine après un régime alimentaire chronique riche en graisses suggère une diminution de la signalisation dans les régions de récompense (, ,,). Cette diminution de l'activité de la dopamine après un régime alimentaire chronique riche en graisses peut réduire la sensibilité aux avantages naturels et faciliter la poursuite de la surconsommation et la prise de poids supplémentaire.

Le début de la vie est une période critique du développement du cerveau et l'environnement nutritionnel précoce peut influer sur les voies cérébrales contrôlant l'apport alimentaire et le métabolisme énergétique. L'exposition précoce de souris à un régime riche en graisses pendant une semaine à peine a modifié l'apport calorique chez l'adulte et l'expression de molécules de signalisation liées à la dopamine (). En outre, une suralimentation postnatale précoce chez la souris, entraînée par un nombre réduit de portées tout au long de la lactation, prédispose la progéniture à l'obésité de l'âge adulte en modifiant le développement hypothalamique (). S'il est clair que la nutrition au début de la vie peut affecter le développement du cerveau et le risque d'obésité, on en sait peu sur la permanence relative de ces changements tout au long de la vie. De plus, des études antérieures ont été effectuées sur des animaux mâles, mais les femelles ont rarement été étudiées dans ce contexte. À ces fins, les souris mâles et femelles ont été étudiées pour déterminer les modifications de l’expression des gènes et du métabolisme de la dopamine après qu’elles aient été rendues obèses en début de vie par la consommation chronique d’un régime HF de la naissance à l’âge de quelques semaines 8. Le système dopaminergique a également été évalué 4 quelques semaines après le retrait du régime HF, afin de déterminer si les modifications persistaient ou si elles avaient été annulées.

Méthodes et Procédures

Animaux et modèle expérimental

Les femelles C57BL / 6J ont été élevées avec des mâles DBA / 2J (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME). Tous les mères ont été nourries avec un régime de contrôle standard (#5755; 18.5% de protéines, 12% de matières grasses, 69.5% de glucides) jusqu'à la mise bas, lorsque la moitié des mères / jeunes ont été placées sous un régime riche en graisses (Test Diet, Richmond, IN #58G9; 18% protéines, 60% lipides et 20.5% glucides). Les enfants ont été sevrés à la semaine 3 et ont continué à suivre le régime témoin ou le régime riche en graisses jusqu’à la semaine 12. Les poids corporels ont été enregistrés chaque semaine et des souris mâles (n = 5 – 10) et femelles (n = 5 – 10) ont été utilisées. Le comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux (IACUC) de l'Université de Pennsylvanie a approuvé toutes les procédures.

Saccharose et Saccharine Préférence

Dans des expériences séparées, les souris ont été logées individuellement (n = 8 – 10 / groupe) dans des cages standard pendant 3 jours avec un flacon de 200 ml de la solution à examiner (4% saccharose ou 1% saccharine en solution (w / v)) et un autre. bouteille avec 200 ml d'eau du robinet. House Chow était disponible ad libitum. Le saccharose (ml), l'eau (ml) et la consommation d'aliments (g) ont été mesurés et l'emplacement des bouteilles a été inversé quotidiennement. La préférence a été calculée en utilisant la moyenne des mesures des derniers jours 2 comme suit: préférence% = [(consommation de saccharose / consommation de saccharose + consommation d’eau) × 100].

Isolement de l'ADN génomique et de l'ARN total du cerveau

Les animaux (n = 5 / groupe) ont été euthanasiés avec une surdose de dioxyde de carbone, suivie d'une luxation cervicale; une méthode recommandée par le comité sur l'euthanasie de l'American Veterinary Medical Association. Les cerveaux ont ensuite été rapidement retirés et placés dans RNAlater (Ambion, Austin, TX) pendant 4 – 6 heures avant la dissection. Les dissections cérébrales visant à isoler le cortex préfrontal, le noyau accumbens et la région tegmentale ventrale ont été préformées comme décrit précédemment (,, ). L'ADN génomique et l'ARN total ont été isolés simultanément à l'aide du mini kit AllPrep DNA / RNA (Qiagen).

Analyse de l'expression génique par PCR quantitative en temps réel

Pour chaque échantillon individuel, 500ng de l'ARN total a été utilisé dans la transcription inverse à l'aide du kit de transcription inverse haute capacité (ABI, Foster City, CA). L'expression des gènes cibles a été déterminée par RT-PCR quantitative en utilisant des sondes Taqman spécifiques d'un gène avec le mélange générique d'expression du gène Taqman (ABI) sur le cycleur ABI7900HT Real-Time PCR. Les sondes génétiques sont répertoriées dans matériel supplémentaire. La quantité relative de chaque transcription a été déterminée en utilisant les valeurs delta CT comme décrit précédemment dans (). Les changements dans l'expression des gènes ont été calculés par rapport à un standard GAPDH inchangé.

Dopamine ex vivo et métabolites de la dopamine

La chromatographie liquide à haute performance (CLHP) a été utilisée pour mesurer la teneur en dopamine et ses métabolites dans les zones de récompense mésolimbiques du cerveau (n = 8 – 12), comme décrit précédemment (,). Les cerveaux ont été prélevés sur des animaux et divisés en deux dans les hémisphères droit et gauche. Le NAc et le PFC ont été disséqués et rapidement congelés sur de la neige carbonique et stockés à -80 ° C. Le tissu a été préparé pour analyse par homogénéisation dans de l'acide perchlorique 0.1 N, centrifugé à la vitesse de rotation 15,000 pendant 15 min à 2 – 8 ° C et le surnageant filtré. Les échantillons ont été analysés par HPLC de systèmes bioanalytiques (West Lafayette, IN, USA) en utilisant un détecteur électrochimique LC-4C. Des échantillons (12 ul) ont été injectés dans une colonne à microbores à phase inversée à un débit de 0.6 ml / min et l'électrodétection réglée sur + 0.6 V. La séparation de la dopamine et de ses métabolites a été réalisée par une phase mobile constituée d'acétate de sodium 90-mM, Acide citrique 35-mM, acide éthylènediamine-tétraacétique 0.34-mM, octylsulfate de sodium 1.2-mM et% de méthanol 15 v / v à un pH de 4.2. Les hauteurs maximales des échantillons ont été mesurées et comparées aux normes pour la dopamine et son métabolite, l'acide dihydroxyphénylacétique 3,4 (DOPAC).

Dosage d'immunoprécipitation d'ADN méthylé (MeDIP)

Le dosage MeDIP a été réalisé avec le kit MagMeDIP (Diagenode, Denville, NJ). L'ADN méthylé a été immunoprécipité en utilisant 0.15ul de billes magnétiques revêtues d'anticorps anti-5 méthylcytidine (Diagenode) ou de sérum pré-immun de souris. L'enrichissement en fraction MeDIP a été déterminé par RT-PCR quantitative en utilisant le mélange maître de dosage ChIP-qPCR (SuperArray) sur le cycleur en temps réel ABI7900HT. Pour tous les gènes examinés, les amorces ont été obtenues à partir de SuperArray (tests ChIP-qPCR (−01) kb, SuperArray) pour l'amplification de régions génomiques couvrant les sites CpG situés approximativement à 300-500 en amont des sites d'initiation de la transcription. Les résultats de MeDIP ont été exprimés sous forme d'enrichissement par pli de l'ADN immunoprécipité pour chaque site. Pour calculer le changement de pli d'occupation différentiel (% d'enrichissement), les valeurs CT de la fraction d'ADN MeDIP ont été normalisées aux valeurs CT de la fraction d'ADN d'entrée.

Statistique

L'analyse de l'expression génique a été réalisée à l'aide du test T de Student comparant les témoins appariés âgés aux groupes de récupération HF et HF +. Le niveau alpha a été ajusté pour les multiples régions du cerveau étudiées. La signification d'un gène utilisé dans une région du cerveau était p = .05; pour deux régions, p = 0.025, pour les régions du cerveau 3, p = .016. Préférence pour le saccharose, préférence pour la saccharine, HPLC et MEDIP, poids corporel et dosage de la corticostérone analysés à l'aide d'une ANOVA unidirectionnelle afin de comparer les groupes de contrôle, de récupération HF et de récupération HF +. Des tests de comparaison multiples post-hoc Bonferonni ont été utilisés pour comparer les différences par paires entre les groupes. La signification de ces tests a été fixée à un niveau alpha de p = .05.

Résultats

Les souris avaient un accès continu à un régime témoin (témoin) ou à un régime riche en graisses à 60% (HFD) jusqu'à l'âge de 12 semaines. A 12 semaines d'âge, la moitié des animaux nourris avec HF ont été placés sur la nourriture domestique pendant 4 semaines (HF + récupération). Chez les mâles et les femelles, les animaux HFD (cercles) étaient plus lourds que les témoins à partir de 9 semaines (p <05) et sont restés plus lourds que les témoins pendant toute la période de récupération (Figure supplémentaire 1).

Des tests de préférence de saccharose et de saccharine ont été effectués pour évaluer la réponse des animaux aux stimuli valorisants naturels et non nutritifs. La préférence pour le saccharose, mais non pour la saccharine, a été modifiée après une exposition au régime HF et est revenue à des niveaux normaux après le rétablissement de la HFD chez les hommes et les femmes. Une ANOVA à une voie a révélé que la préférence pour le saccharose était significativement réduite chez les hommes (Fig. 1A) et tendaient à diminuer chez les femelles (Fig. 1B) après une exposition HFD (F (2,16) = 4.82, p <05; F (2,16) = 5.41, p <06, respectivement). Après élimination du HFD, ce comportement s'est normalisé et la préférence de saccharose ne différait plus des témoins. La préférence pour la saccharine n'a pas été modifiée chez les hommes (Fig. 1C) ou des femmes (Fig. 1D) à la suite d'une exposition à la HFD.

Figure 1 

La préférence pour le saccharose, mais pas pour la saccharine, est modifiée après une exposition à un régime alimentaire riche en graisses et revient aux niveaux de contrôle après la récupération de la nutrition corporelle chez les hommes et les femmes.

La dopamine étant un régulateur clé du comportement de récompense, l'expression des gènes liés à la dopamine a été examinée dans le circuit de récompense d'une cohorte distincte d'hommes et de femmes après des semaines 12 sur HFD et dans un groupe supplémentaire après des semaines de récupération de 4 à partir de HFD. Tableau 1 résume les modèles d'expression génique et l'analyse statistique dans la VTA, PFC et NAc. Dans la VTA, trois gènes importants dans la régulation des niveaux de dopamine aux extrémités synaptiques ont été mesurés: la catécholamine méthyl transférase (COMT) impliquée dans l'inactivation des neurotransmetteurs de catécholamine; le transporteur de la dopamine (DAT), une pompe à membrane filtrante qui élimine la synapse de la dopamine et de la tyrosine hydroxylase (TH), enzyme limitant la vitesse de synthèse de la dopamine. Les valeurs de changement de pli pour chaque groupe ont été déterminées à l'aide de contrôles appariés âgés (par exemple, les deux points de temps de contrôle sont réglés sur 1 et, pour des raisons de clarté, seul le contrôle de HFD est représenté sur le graphique). Le test t de Student (n = 5 / groupe) a révélé dans la VTA masculine que l'exposition aux HARN de COMT, DAT et TH était significativement réduite par l'exposition à HFD (Fig 2A) et retrouvé ou dépassé les niveaux de contrôle après une période de récupération hors du régime (récupération HF +).

Figure 2 

Un régime chronique riche en graisses et la récupération après une altération de l'expression des gènes liée à la dopamine chez les hommes et les femmes
Tableau 1 

Résumé de l'expression génétique et statistiques chez les hommes

Dans le PFC et le NAC, les gènes importants pour la signalisation de la dopamine et le turnover de la dopamine ont été examinés (n = 5 / groupe): COMT; la sous-unité régulatrice 1B de la protéine phosphatase 1B (DARPP-32), une protéine de signalisation en aval régulée par une stimulation des récepteurs; le récepteur de la dopamine D1 (DRD1), un récepteur postsynaptique couplé à la protéine G qui stimule l'adénylyl cyclase; et le récepteur de la dopamine D2 (DRD2), un récepteur postsynaptique couplé à la protéine G qui inhibe l'adénylyl cyclase. Chez le mâle PFC (Fig. 2B), DARPP-32 a augmenté, tandis que DRD1 et DRD2 ont diminué après l’exposition à HFD, et ces modifications ont persisté après le retrait de HFD (bien que l’augmentation de l’ARNm de DARPP-32 n’était pas statistiquement fiable). Dans le CNA masculin (Fig. 2C), COMT, DRD1 et DRD2 ont été réduits par l'exposition au HFD et sont restés en dessous des niveaux de contrôle après l'élimination du HFD. Les niveaux de DARPP-32 ont été augmentés par le HFD, mais ont diminué de manière significative par rapport aux témoins après plusieurs semaines de traitement par 4.

Les mêmes régions et gènes du cerveau ont été examinés chez des souris femelles (n = 5 / groupe). Comme représenté sur la Tableau 2, des différences significatives ont été observées dans le profil d’expression des gènes en réponse à la HFD, ainsi qu’à la récupération du régime. Comme chez les hommes, dans la VTA, les niveaux d’ARNm de la COMT et de la TH étaient significativement diminués après une exposition au HFD (Fig 2D). Cependant, contrairement aux hommes, ces changements ont persisté après le retrait du HFD. De plus, en opposition directe avec le schéma observé chez les hommes, l'exposition à la HFD augmentait l'expression de l'ARNm de la DAT dans la VTA chez les femmes et, après élimination des taux de HFD, elle était même inférieure à celle des témoins du même âge. Dans le PFC, seule la maladie DARPP-32 était affectée par une HFD chronique, avec une augmentation significative des niveaux d'ARNm après la semaine HND de 12 et un retour aux niveaux de contrôle après élimination de la HFD. Les ARNm de COMT et de D1R étaient significativement diminués après plusieurs semaines de 4 au large de HFD. Chez les femmes NAC, COMT, DRD1 et DRD2 ont toutes diminué après exposition à HFD (Fig. 2F). DRD1 et DRD2 ont retrouvé des niveaux de contrôle après la suppression du régime, tandis que les taux de COMT sont restés significativement réduits après le rétablissement de 4wk.

Tableau 2 

Résumé de l'expression génétique et statistiques chez les femmes

Compte tenu de la diminution constante de l'expression des gènes régulateurs de la dopamine dans la VTA, les métabolites de la dopamine et de la dopamine ont été quantifiés dans des régions qui reçoivent des projections de la VTA, du PFC et du NAC. Figure 3 montre la dopamine (DA) et le métabolite de la dopamine (DOPAC) du PFC et du NAC chez les hommes (Fig. 3A, 3C) et les femmes (Fig. 3B, 3D). Chez les hommes, l'exposition au HFD a entraîné une diminution des niveaux de dopamine dans les PFC (Fig. 3A) et NAC (Fig 3C) (F (2,13) ​​= 3.95; F (2,18) = 3.536, p <05), qui s'est rétabli après l'élimination du HFD uniquement dans le NAC. Le renouvellement de la dopamine (rapport DOPAC: DA) a augmenté chez les hommes PFC (F (2,12) = 3.85, p <05) et NAC (F (2,17) = 4.69, p <05). En revanche, l'effet de l'HFD sur la DA et le DOPAC chez les femmes était qualitativement différent de celui des hommes. Dans le PFC, HFD n'a pas affecté les niveaux de DA ou de DOPAC. Dans le NAc, les niveaux de DA ont diminué chez les animaux nourris avec HFD et sont restés diminués même après le retrait du HFD (Fig. 3D, F (2,23) = 4.79, p <05). Les niveaux de DOPAC sont restés inchangés dans la NAc des femelles, ce qui a entraîné une augmentation du renouvellement de l'AD (rapport DOPAC: DA) (F (2,23) = 7.00, p <01).

Figure 3 

Diminution des niveaux de dopamine dans les PFC et le NAC après la mise en place d'une DFD de la naissance et récupération mixte après l'élimination de la DFM

Etant donné que la transcription du DAT peut être régulée par la méthylation différentielle de l'ADN et l'observation d'une différence de sexe notable dans l'expression du DAT dans la VTA, la méthylation de l'ADN dans la région promotrice du DAT a été examinée. Dans Figure 4A, 4C L’expression du gène DAT dans la VTA est présentée à nouveau pour plus de clarté (tirée de Fig 2A et 2D). La méthylation du promoteur DAT était significativement accrue chez les hommes (Fig. 4B) après HFD et retourné aux niveaux de contrôle chez les mâles HFD + récupération (F (2,11) = 23.64, p <01). Chez les femelles, la méthylation du promoteur DAT avait tendance à diminuer chez les animaux HFD (D) et était significativement diminuée chez les femelles HFD + récupération (Fig 5D, F (2,12) = 5.70, p <05).

Figure 4 

Modifications de l'état de méthylation de l'ADN du promoteur DAT, modifications parallèles de l'expression des gènes dans la VTA

Pour déterminer si l'élimination de la HFD au cours de la période de récupération était un facteur de stress, les taux plasmatiques de corticostérone de départ (ug / dl) ont été mesurés chez les groupes témoins, les patients exposés à la HFD (semaines 12), les taux de récupération HFD + 1wk et HFD + 4wk (n = 5). /groupe, Fig. Supplémentaire 2). L'ANOVA à une voie n'a révélé aucune différence significative entre les groupes chez les animaux mâles (F (3,16) = 3.21, ns).

a lieu

La consommation chronique d'un régime riche en graisses (DFH) débutant au début de la vie a été utilisée pour établir l'obésité d'origine alimentaire chez la souris. Les souris présentaient une préférence réduite pour le saccharose et des signes de diminution du tonus dopaminergique dans les régions de récompense du cerveau. Après 4 semaines sans HFD, la préférence en saccharose s'est normalisée chez les hommes et les femmes, toutefois, certains changements dans l'expression du gène de la dopamine ont persisté. Ces expériences fournissent d'importantes nouvelles données décrivant l'effet de la HFD chronique sur le système de récompense du cerveau, mettant en évidence la capacité de récupération et les principales différences entre les sexes entre les souris mâles et femelles.

Chez les animaux nourris avec HFD, une préférence réduite pour le saccharose a été observée, qui s'est inversée après une période de récupération. Ces résultats étendent notre précédent rapport sur l’ingestion de HFD entraînant une préférence réduite pour le saccharose () en démontrant que cela peut se produire avec une exposition plus courte à la HFD (semaines 12 par rapport à la semaine 22) et, surtout, que la réponse se rétablit en l'absence de la HFD. Les souris femelles ont présenté les mêmes schémas de réponse que les mâles. Ces résultats concordent avec ceux de la littérature qui ont montré, par l’inclusion d’un groupe alimenté par paire, que la FHD chronique, et non pas l’obésité en soi, atténue la réponse du saccharose à une tâche opérant (). De même, dans la présente étude, la préférence pour le saccharose s'est rétablie après plusieurs semaines d'absence du HFD par 4, tandis que le poids corporel restait significativement élevée, ce qui corrobore la conclusion selon laquelle la diminution de la préférence pour le saccharose était due à l'exposition au HFD et non au gain de poids associé. Il était particulièrement intéressant de constater qu’il n’y avait aucun changement de préférence pour la saccharine. Cela peut indiquer que la HFD chronique affecte différemment la réponse aux récompenses sucrées caloriques et non caloriques. Il a été démontré que les effets post-ingestion influençaient les préférences indépendamment de la palatabilité, car il a été démontré que la consommation de saccharose induisait la libération de dopamine chez les souris neutralisantes du récepteur gustatif «à l'aveugle»), une valeur nutritionnelle est requise pour la récompense et le renforcement () et des voies de détection métaboliques indépendantes du goût ont été définies chez la drosophile (). La saccharine étant nettement plus sucrée que le saccharose, un effort a été fait pour établir une équivalence en douceur (typiquement 4 – 10x, une concentration plus élevée en saccharose ()) cependant, la préférence générale pour la saccharine était inférieure à celle du saccharose chez ces animaux. Par conséquent, une autre explication pourrait être que le HFD affecte différemment la préférence au saccharose car il est relativement plus enrichissant que la saccharine (récompense de valeur élevée ou faible), bien que les animaux manifestent toujours une forte préférence pour la saccharine (~ 75 - 80% préfence pour la saccharine comparée). ~ 85 – 90% de préférence pour le saccharose).

Dans l'ensemble, l'expression des gènes dopaminergiques au sein de la VTA, de la NAc et de la PFC a diminué chez les souris mâles à la suite d'une HFD chronique. Ces résultats concordent avec ceux d’autres études qui ont observé une diminution des gènes liés à la dopamine en réponse à la HFD (,,). Des diminutions de l’expression et de la fonction des récepteurs D2 de la dopamine ont été observées dans des études par imagerie humaine (, ) et les modèles d'obésité chez les rongeurs (, ). Une diminution de la signalisation de la dopamine réduit la sensibilité aux avantages naturels et peut donc faciliter la poursuite de la surconsommation d’aliments agréables au goût et un gain de poids supplémentaire (,). En outre, on sait que l'homéostasie de la dopamine perturbée entraînée par une diminution de l'expression de la surface de la DAT entraîne une augmentation de la consommation d'un régime alimentaire riche en graisses (). Une exception à cette tendance a été observée avec DARPP-32, une phosphoprotéine régulée par la dopamine et l’AMP cyclique, qui a augmenté après la HFD dans le NAc et le PFC. DARPP-32 joue un rôle clé dans l’intégration de diverses réponses biochimiques et comportementales contrôlées par la dopamine. Il se peut que la régulation à la hausse de DARPP-32 ait été compensatoire en réponse à la régulation à la baisse chronique de D1R. Dans un modèle similaire (12 wk HFD chez la souris), il a été démontré que la régulation à la baisse de D1R était accompagnée d'une augmentation de la phosphorylation de DARPP-32 dans NAc ().

Peu d'études ont examiné la capacité de récupération de ces modifications après l'élimination du HFD. Cependant, dans deux rapports récents, des modifications de l’expression des gènes et des anomalies du système de récompense ont persisté après une courte période d’attente (14 – 18d) (, ). En revanche, des études chez des patients obèses avant et après pontage gastrique ont montré une inversion des modifications dopaminergiques après une période plus longue de perte de poids (). Chez les hommes, le schéma de récupération variait selon les régions du cerveau. Dans la VTA, les diminutions observées de la COMT, de la DAT et de la TH ont toutes été normalisées avec l'élimination de la HFD. En revanche, tous les changements d'expression génique observés dans le NAc et le PFC ne se sont pas normalisés. Dans la présente étude, la HFD chronique entraînait un gain de poids significatif et, après plusieurs semaines de régime, les animaux étaient toujours significativement plus lourds que les témoins. Par conséquent, les changements métaboliques et hormonaux ultérieurs qui accompagnaient l'obésité (par exemple, augmentation de la leptine, élévation des adipokines) étaient probablement toujours présents à la semaine 4 en dehors du régime alimentaire. Par conséquent, les changements d'expression génique normalisés (par exemple dans la VTA) peuvent avoir été principalement dictés par le HFD, alors que ceux qui ont été maintenus (dans le NAc et le PFC) peuvent être plus étroitement couplés à l'obésité. Le maintien de la perte de poids par un régime est typiquement faible (avec 4% () à 80% () des patients retrouvant le poids perdu). Cette persistance des modifications de l'expression des gènes dans les régions de récompense pourrait être importante pour expliquer en partie cet événement fréquent. Il est également important de noter que les changements de comportement et d'expression génique observés ne sont probablement pas dus au stress lié aux changements de régime, car il n'y a pas eu de changements significatifs dans les taux plasmatiques de corticostérone basale dans le HFD ou après la récupération de 1wk ou 4wk.

Des différences intéressantes entre les sexes ont été révélées, à la fois dans la réponse à l'insuffisance cardiaque chronique et dans l'élimination du régime alimentaire. Les femmes étaient semblables aux hommes en ce qu’elles présentaient une diminution globale des gènes liés à la dopamine qui permettraient de prédire une diminution de l’activité de la DA, en particulier de la VTA et de la NAc. Une différence notable entre les sexes était l'augmentation de l'expression de l'ARNm de DAT chez les femmes VTA après HFD. Cette différence d'expression génique, associée à des diminutions similaires de l'expression du gène TH chez les deux sexes, suggérerait des différences significatives dans la neurotransmission de la dopamine dans le NAc, à la fin de l'exposition au HFD ainsi qu'après la période de récupération. Une plus grande compréhension de la signification fonctionnelle de ces différences constitue un axe important des recherches futures.

En outre, bien que les diminutions de COMT et de TH aient été rétablies chez les hommes et femmes, ces réductions ont persisté chez les femelles après la semaine 4 au large de la HFD. Il reste à déterminer si ces différences se résorberaient avec un arrêt prolongé du régime. Toutefois, cela corrobore la conclusion selon laquelle les femmes ont au moins un temps de récupération plus lent, voire pas du tout. En outre, les modifications de l’expression des gènes de D1R et D2R dans NAc et PFC étaient assez différentes entre les hommes et les femmes. Chez les hommes, il y avait une diminution générale de l'expression des gènes dans les deux régions qui persistait en grande partie après l'élimination du régime alimentaire. Chez les femmes, D1R et D2R ont diminué dans le NAc puis ont été récupérés, mais le HFD n'a eu aucun effet sur les récepteurs de la dopamine dans les PFC. Dans les études actuelles, les femelles ont été sacrifiées sans tenir compte du stade oestrus. Bien que l'on sache que certains des paramètres observés varient au cours du cycle de l'oestrus, les femelles de cette étude n'ont pas démontré de variance accrue, notamment en comparaison avec l'effet des manipulations de régime.

Pour compléter les résultats de l'expression des gènes, la dopamine a été mesurée dans les principales régions de projection de la VTA, à savoir le PFC et le NAc. Les niveaux de dopamine avaient tendance à ressembler aux changements observés dans l'ARNm de TH dans la VTA. Dans le NAc des hommes et des femmes, les niveaux de DA ont diminué en réponse au régime HFD; une réponse qui a récupéré chez les hommes, mais pas les femmes. Le HFD a également permis de réduire les niveaux de dopamine dans le PFC. Toutefois, le PFC ne s'est pas rétabli du régime alimentaire. En outre, les femmes présentaient des taux de dopamine plus faibles dans le cortex préfrontal que les hommes. Les différences entre les sexes dans l’expression et la fonction du DAT sont bien connues dans la littérature, les femmes manifestant une expression accrue du DAT () et fonction (), et ces différences peuvent contribuer aux différences de niveaux de base de dopamine entre hommes et femmes. L’examen du rapport DOPAC: DA est également informatif. Une augmentation de ce ratio pourrait avoir reflété une réponse compensatoire entraînée par une diminution de l'AD. La signification fonctionnelle à long terme de ces modifications du métabolisme de la dopamine serait mise en lumière par la mesure des modifications de la libération de dopamine à l'aide de: in vivo microdialyse.

De plus, ces données identifient la régulation dynamique de la méthylation de l'ADN au sein du promoteur du gène DAT, en particulier chez les hommes. Récemment, nous avons démontré que l’expression de la DAT peut être régulée dynamiquement par la méthylation différentielle de l’ADN en réponse à HFD (), et que l'augmentation de la méthylation du promoteur DAT est corrélée à une diminution de l'expression des gènes. Nous identifions ici la plasticité de cette réponse, étant donné que l'augmentation de la méthylation de l'ADN (et la diminution de l'expression de l'ARNm) observée chez les hommes s'inverse lors de l'élimination du HFD. La régulation des gènes épigénétiques, par exemple par le biais de changements dans la méthylation de l'ADN, présente une voie par laquelle les organismes peuvent facilement s'adapter aux défis environnementaux. Les marques épigénétiques peuvent être maintenues tout au long de la vie (), et dans les cellules souches embryonnaires en culture, des profils réversibles et persistants de méthylation différentielle de l'ADN ont été observés en réponse à l'évolution des conditions environnementales (). Ces données sont les premières à démontrer in vivo un modèle de méthylation dynamique qui change avec la présence ou l'absence d'un défi environnemental. Il est à noter que ce même schéma n'a pas été observé chez les femmes. Alors que la réponse initiale à l'HFD était telle que prévue (diminution de la méthylation de l'ADN entraînant une expression génique accrue), cette tendance n'a pas été maintenue pendant toute la période de récupération. Cela suggère que la méthylation de l'ADN et l'expression des gènes pourraient être découplées au cours des quatre semaines de repos du HFD ou suggérer que l'ARNm de DAT est régulé par d'autres moyens chez les femmes.

Chez les hommes, la préférence en saccharose, l'expression des gènes liés au DA dans la VTA et la dopamine dans le NAc suivent un schéma de suppression cohérent en réponse au HFD chronique qui se rétablit après le retrait du régime. Fait intéressant, bien que les réponses comportementales au saccharose soient similaires chez les femmes, le schéma d’expression génique et les taux de dopamine NAc montrent un manque de récupération lors de l’élimination du HFD. Les comportements liés aux récompenses sont clairement influencés par d'autres systèmes de neurotransmetteurs tels que les opioïdes, et peut-être chez les femmes, la réponse comportementale au saccharose est plus fortement associée aux changements d'opioïdes. Dans l’ensemble, les données actuelles suggèrent que les différences entre les sexes dans la réponse initiale au HFD, ainsi qu’au rétablissement après le retrait du HFD, en ce qui concerne l’expression génique liée à la dopamine représentent un axe important pour les recherches futures sur la façon dont la consommation chronique de un HFD a un impact sur le système de récompense du cerveau. Plus particulièrement, ces données identifient une plasticité significative dans la réponse dopaminergique au HFD, suggérant que, si les effets néfastes de la consommation chronique de HFD et / ou de l'obésité sont importants, le potentiel de récupération existe.

Que sait-on déjà de ce sujet

  • L'expression et la fonction des récepteurs de la dopamine sont diminuées chez les patients obèses
  • L'exposition chronique à un régime alimentaire riche en graisses entraîne des modifications des gènes liés à la dopamine et un comportement récompensant
  • La neurotransmission de la dopamine est modifiée chez les rongeurs obèses.

Ce que ce manuscrit ajoute à l'objet

  • Identification des différences entre les sexes dans la réponse du système nerveux central au régime riche en graisses.
  • Evaluation de la plasticité des modifications dopaminergiques lors de l'élimination du régime riche en graisses.
  • Identification des modifications dynamiques de la méthylation de l'ADN en réponse à un régime riche en graisses

Matériel complémentaire

Remerciements

Ce travail a été soutenu par les subventions suivantes: MH087978 (TMR), MH86599 (IL) et T32 GM008076 (JLC).

Notes

 

Déclaration de conflits d'intérêts

Les auteurs n'ont aucun conflit à divulguer.

 

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